抗肠神经元抗体与胃肠道运动功能障碍性疾病研究进展(2020完整版)

抗肠神经元抗体与胃肠道运动功能障碍性疾病研究进展

（2020完整版）

摘要

肠道神经系统对维持胃肠道功能发挥着极其重要的作用。近年来的研究显示，针对肠神经元的自身抗体可导致胃肠道运动功能的异常，可能是一些肠道动力相关疾病发生的重要机制。本文主要针对抗Hu抗体、抗钾离子通道抗体、钙离子通道抗体和抗尼古丁乙酰胆碱受体抗体等与胃肠道运动功能障碍性疾病关系的研究进展进行综述。

正常的胃肠道运动功能是食物消化、吸收和传输的重要保障，运动功能紊乱可引起胃食管反流病、贲门失弛缓症、假性肠梗阻和部分功能性胃肠病。临床上多表现为反酸、嗳气、便秘或者腹泻，严重影响患者的生活质量。胃肠道的运动功能依赖于受到肠神经系统（enteric nervous system，ENS）支配的平滑肌系统。抗肠神经元抗体是循环系统中针对肠神经元的自身抗体，这些抗体一方面和全身性疾病如副肿瘤综合征相关[1]，另一方面和多种胃肠道运动功能障碍性疾病有关[2,3]。现拟重点针对抗肠神经元抗体与胃肠道运动功能障碍性疾病关系的研究进展进行阐述。

一、肠神经元的分布与功能

健康成年人肠道内约有4亿~6亿神经细胞，和脊髓中全部神经元数目相当[4]，肠神经元之间通过突触相互连接并最终和胶质细胞一起构成ENS。

ENS包含多种类型的神经元，根据神经元的位置分为肌间神经丛和黏膜下神经丛；根据其功能又可以分为兴奋性神经元、抑制性神经元、分泌运动神经元、血管舒张神经元和运动神经元[5]。数目众多且类型多样的肠神经元构成了复杂的ENS。ENS在肠道局部反射调节中具有一定的独立性，离体远端结肠依然可以在刺激下进行推进运动[6]。肌间神经丛和黏膜下神经丛相互连接构成神经胶质网络，参与控制肠管蠕动、调整胃酸和消化液的分泌、改变肠道局部血流状态以及机体的免疫和内分泌调控。

二、抗肠神经元抗体与胃肠道运动功能障碍性疾病

抗肠神经元抗体（anti-enteric neuronal antibodies，AENA）是一类针对自身神经元表面和内部结构或成分的自身抗体。目前已知的AENA主要有抗Hu抗体（anti-Hu）、抗钾离子通道抗体、钙离子通道抗体以及抗尼古丁乙酰胆碱受体抗体（anti-nicotinic acetylcholine receptor antibodies，anti-nACHR）等。

1．抗Hu抗体：

Hu蛋白识别并特异结合富含A-U碱基序列，调控RNA表达，其家族在人体中一共有4位成员，分别是Hel-N1、HuC、HuD和HuR。前三者特异性表达于神经细胞胞核或胞质中，HuR广泛存在于增殖期细胞内，相较于前三者目前认为临床意义不大。HuD是Hu蛋白家族检出率最高的一种，HuD可以调控编码脑源性神经营养因子的mRNA并且与富含特殊腺

嘧啶-胸腺嘧啶的DNA结合蛋白1[special adenine-thymine（AT）-rich DNA-binding protein 1，SATB1]形成正反馈环路，共同促进神经细胞早期分化和可塑性[7,8]。anti-Hu又被称为Ⅰ型抗神经元核抗体（type 1 anti-neuronal nuclear antibody，ANNA-1），最常见于小细胞肺癌，推测可能和小细胞肺癌也起源于神经外胚层有关，其次是乳腺癌和卵巢癌。Anti-Hu和副肿瘤性脑脊髓炎以及感觉神经病的发生密切相关[9]。文献报道，鼠海马和小脑神经元可以主动摄取培养液中的anti-Hu，这些摄取抗体后的细胞发生了明显的凋亡，而将培养液中的anti-Hu用特异性抗体吸附之后，神经元凋亡明显减少[10]，这说明anti-Hu可以特异性促进神经元凋亡，也是血清anti-Hu阳性患者更容易出现神经系统障碍的原因之一。Anti-Hu不仅和中枢系统神经元凋亡有关，也可导致ENS神经元凋亡并引起相关的胃肠道功能紊乱。免疫组化显示，anti-Hu几乎可以标记所有的肠肌间神经元[11]，因此，理论上全部肌间神经元都可以成为anti-Hu 的作用靶点。Fan等[2]的研究结果显示，与抗体阳性的肠易激综合征（irritable bowel syndrome，IBS）患者血清共培养的肌间神经元凋亡比例随着血清中抗体滴度的升高而增加。这些神经元的凋亡可能是通过细胞色素C依赖的促凋亡信号Apaf-1激活Caspase-3引起的[4]，也可能是机体免疫系统识别AENA后通过Fas途径激活细胞自噬引起[12]。此外，anti-Hu还通过抗体决定簇与突触后的尼古丁乙酰胆碱受体和P2X嘌呤受体相互作用直接触发神经元兴奋电位，其对机械感应内脏传入神经的激活则和anti-Hu阳性者的肠道功能紊乱有一定的关系[11]。

研究证实了腹泻型肠易激综合征（diarrhea predominant IBS，IBS-D）患者回肠和结肠神经元均发生了改变[13]。IBS-D患者肠道局部神经生长因子水平明显高于正常人群[14]，IBS-D小鼠肠道黏膜下神经丛分泌运动神经元数目增加，同时，分泌血管活性肠肽和乙酰胆碱神经递质的细胞数目也增加。这些神经递质一方面促进了胃肠蠕动，另一方面也促进了肠道分泌细胞的分泌，诱发或加重腹泻症状[15]。对AENA和IBS症状的关联性分析也证实，抗体阳性患者比阴性患者腹痛、腹部不适等IBS的典型症状发生频率更高[2]。

IBS患者血清anti-Hu阳性的比例约为85.8%，而健康人群中阳性率仅为7%[16]。IBS不同亚型之间anti-Hu的水平也存在差异，文平[3]发现便秘型肠易激综合征（constipation predominant IBS，IBS-C）和IBS-D 两个亚组之间血清anti-Hu阳性率存在明显差异，anti-Hu在IBS-C患者中的阳性率更高。但该研究纳入患者数较少，未来的研究尚需要纳入更多的IBS-C患者以得到确切的结果。目前并不十分清楚IBS患者群体出现高比例的anti-Hu抗体阳性的原因，可能的解释就是IBS的炎症状态损伤肠神经元后，细胞内Hu蛋白抗原成分暴露引起机体免疫系统被激活，从而产生特异性的自身抗体[17]。利用AENA诊断IBS的敏感度和特异度分别为76.8%和42.3%，目前尚不能作为特异的诊断指标[2]。

2．抗钾离子通道抗体：

钾离子通道在神经元兴奋和信号传递过程中起着重要作用。钾离子通道开