调经助孕方联合来曲唑对多囊卵巢综合征不孕患者卵泡发育及抗苗勒氏管激素的影响

调经助孕方联合来曲唑对多囊卵巢综合征不孕患者卵泡发育及抗苗勒氏管激素的影响目的研究中药调经助孕方联合来曲唑对多囊卵巢综合征（PCOS）不孕患者卵泡发育及抗苗勒氏管激素（AMH）的影响，探讨其作用机制。

方法将60例PCOS不孕患者随机分为3组，每组20例。

中药组服用调经助孕方，西药组服用来曲唑，中西药组采用调经助孕方联合来曲唑治疗。

比较3组患者治疗2个疗程后月经改善情况、基础体温（BBT）变化、排卵恢复情况、血清性激素及AMH 水平。

结果治疗后中药组排卵率为45%（9例），西药组为60%（12例），中西药组为85%（17例），中西药组高于中药组及西药组（P＜0.05）；中药组受孕率为40%（8例），西药组为45%（9例），中西药组为80%（16例），中西药组高于中药组及西药组（P＜0.05）。

治疗后较治疗前各组血清性激素雌二醇、孕酮水平均升高，黄体生成素、睾酮、AMH水平均降低（P＜0.05）。

结论调经助孕方联合来曲唑对PCOS不孕患者有较好的促排卵作用，并可提高受孕率，其作用机制可能与调节AMH水平有关。

标签：多囊卵巢综合征；调经助孕方；卵泡发育；抗苗勒氏管激素多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是一种常见的妇科内分泌紊乱性疾病，以无排卵和卵泡发育阻滞为特征。

研究发现，PCOS患者的卵泡发育停滞在窦前和小窦卵泡阶段，其窦状卵泡数是正常人的2～3倍[1]。

抗苗勒氏管激素（anti-Mullerian hormone，AMH）是一种卵泡发育调节因子，具有抑制卵泡初始募集和卵泡生长的作用[2]。

研究表明，PCOS患者的血清AMH水平较正常人明显增高[1，3]。

然而，PCOS的具体发病机制尚不明确，目前仍无理想的治疗方法，中西医结合治疗是其研究的方向之一。

我们采用调经助孕方联合来曲唑对PCOS患者卵泡发育及血清抗苗勒氏管激素水平的影响进行了观察，现报道如下。

1 资料与方法1.1 一般资料选取2009年1月-2010年7月就诊于本院中西医结合科不孕不育治疗中心的PCOS不孕患者60例，年龄20～40岁，平均（25.6±4.0）岁；病程2～12年，平均（4.3±1.9）年。

采用随机数字表法将患者分为3组，每组20例。

中药组：年龄20～38岁，平均（25.3±3.7）岁；病程2～7年，平均（3.9±1.4）年。

西药组：年龄20～37岁，平均（26.7±4.5）岁；病程2～12年，平均（4.7±2.5）年。

中西药组：年龄20～37岁，平均（25.7±3.7）岁；病程2～8年，平均（4.7±2.5）年。

3组间年龄、病程比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准PCOS诊断标准按照鹿特丹协商研讨组修正的“2003年多囊卵巢综合征诊断标准”[4]拟定。

①稀发排卵或无排卵；②临床和/或实验室检查有高雄激素血症的征象（多毛、痤疮、肥胖、雄激素升高）；③多囊卵巢（超声提示卵巢体积≥10 cm3，或同一个切面上直径2～9 mm的卵泡数≥10个）。

3项中符合2项，并排除其他病因所致，如先天性肾上腺皮质增生、雄激素分泌性肿瘤、库欣综合征等。

不孕症诊断标准为夫妇同居1年及以上不孕。

1.3 纳入标准①符合上述诊断标准；②生殖道无器质性病变；③经检查至少一侧输卵管通畅；④男方精液检查正常；⑤知情同意合作。

1.4 排除标准①不合作；②年龄40岁；③生殖道畸形、先天性性腺发育不全及子宫性闭经等器质病变；④合并有心血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病；⑤卵巢功能早衰、卵巢不敏感综合征等高促性腺激素者；⑥肾上腺、甲状腺、糖尿病等其他内分泌腺功能异常所致者；⑦3个月内用过激素治疗者；⑧男性不育因素，如生精障碍和输精障碍；⑨输卵管因素。

1.5 分组治疗中药组：于月经周期或撤退出血第5日开始口服调经助孕方（紫河车10 g，鹿角胶10 g，淫羊藿15 g，熟地黄12 g，女贞子15 g，墨旱莲15 g，当归12 g，桃仁10 g，红花10 g，清半夏10 g，胆南星10 g，香附10 g等，本院中医科提供，每剂400 mL），200 mL/次，早晚各1次，连服20 d。

西药组：于月经来潮或撤退出血第5日开始口服来曲唑（江苏恒瑞医药股份有限公司生产，批号09060656，2.5 mg/粒），每日2.5 mg，连服5 d。

中西药组：采用中药组联合西药组治疗方法。

各组均以3个月经周期为1个疗程，共观察2个疗程或6个月。

1.6 监测指标与方法1.6.1 经孕情况记录各组患者治疗前后月经情况（包括月经周期、经期、量、色、质），及治疗3个月及6个月内妊娠情况（以尿妊娠试验阳性判定为生化妊娠，B超发现胎芽及心管搏动为临床妊娠）。

1.6.2 基础体温测量患者清晨醒来未作任何活动时的口温，若值夜班，则在睡眠6～8 h后测量。

连续监测3个月或3个以上月经周期。

1.6.3 血清性激素、抗苗勒氏管激素含量3组患者分别于治疗前后同一月经周期时间（周期第19～23 d）清晨空腹采肘静脉血5 mL，分离血清。

采用电化学发光法测定血清性激素含量，包括促卵泡激素（FSH）、黄体生成素（LH）、睾酮（T）、雌二醇（E2）、孕酮（P），采用酶联免疫吸附法（ELISA）测定血清AMH含量。

性激素试剂盒购自德国罗氏诊断有限公司，AMH试剂盒购自美国Diagnostic Systems Laboratories公司。

1.6.4 卵泡发育指标由超声室专科医师使用美国GE V oluson 730 Expert三维超声诊断仪的腔内阴道探头（频率5～9 MHz）检测。

月经周期>28 d者于月经第11～12日开始，月经周期1个卵泡排卵时按有排卵计，不计算该周期发生卵泡未破裂黄素化综合征者。

1.6.6 安全性指标①常规检查：血、尿常规，肝肾功能及心电图；②不良反应：治疗中出现的不良反应。

1.7 疗效标准参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[5]制定。

痊愈：临床症状消失，B超监测有成熟卵泡及卵子排出或治疗后妊娠；有效：临床症状部分消失或减轻，B超监测偶有优势卵泡，但未见破裂排卵；无效：临床症状未见消失或减轻，B 超监测无优势卵泡。

1.8 统计学方法应用SPSS13.0统计软件进行分析，计数资料以频数及频率描述，测定数据以±s表示。

组内治疗前后比较计量资料采用配对t检验，3组间比较用方差分析。

3组有效率比较用χ2检验，显著性水平α=0.05。

2 结果2.1 3组患者治疗后临床综合疗效比较中药组痊愈9例，有效2例，无效9例，总有效率55%；西药组痊愈12例，有效1例，无效7例，总有效率65%。

中西药组痊愈17例，有效1例，无效2例，总有效率90%；中西药组优于中药组及西药组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.2 3组患者治疗后月经变化及受孕情况治疗后3组患者月经均有改善，中西药组在月经规律、BBT双相、总妊娠数方面优于中药组及西药组（P＜0.05），中药组与西药组比较差异无统计学意义（P>0.05）。

见表1。

2.3 3组患者卵泡发育及排卵参数比较治疗后3组患者间窦卵泡数、成熟卵泡数无统计学意义（P>0.05）。

中药组治疗后排卵9例，排卵率45%；西药组治疗后排卵12例，排卵率为60%，2组排卵率之间的差异无统计学意义（P>0.05）；而中西药组治疗后排卵17例，排卵率为85%，与中药组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.4 3组患者治疗前后血清性激素及抗苗勒氏管激素变化3组患者治疗后较治疗前E2、P水平均升高，LH、T、AMH水平降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。

在升高E2、P水平和降低T、AMH水平方面，中西药组与中药组及西药组比较差异有统计学意义（P＜0.01）。

见表2。

2.5 不良反应3组患者治疗前后血、尿常规检查未见明显异常，心电图及肝、肾功能检查未见明显异常。

治疗过程中及疗程结束后3组患者均未见明显不良反应。

3 讨论PCOS以月经稀发或闭经、不孕、多毛及肥胖等为主要临床表现[6]，其病理核心是卵泡发育障碍，因此，促进卵泡正常生长发育，改善卵泡质量，恢复其排卵，才能建立正常月经周期，为不孕治疗的根本目标。

如何恢复排卵或成功促排卵，一直是PCOS研究的焦点之一。

目前认为，PCOS排卵障碍的可能机制为卵泡初始募集异常造成小窦卵泡增多及优势卵泡成熟障碍，进而致不排卵。

卵泡的生长发育与FSH紧密相关，同时还受卵巢旁分泌和自分泌的一些因子影响，其中，作为转化生长因子β超家族成员之一的AMH，即是由窦前及小窦卵泡的颗粒细胞分泌的一种活性因子。

动物实验表明，AMH可阻止始基卵泡进入生长卵泡池，从而调控起始募集，还可降低卵泡对FSH的敏感性，抑制FSH诱导的卵泡生长发育[7-8]。

研究发现，AMH能抑制FSH所诱导的颗粒细胞中P450芳香化酶的合成，从而阻碍雄激素转化成雌激素，使卵巢内雄激素水平增高，进而抑制卵泡成熟[9]。

另有研究表明，PCO妇女的血清AMH浓度比正常妇女明显增高，在PCOS中升高的AMH水平通过旁分泌负反馈调节作用控制卵泡的充分发育从而阻断优势卵泡的出现[10-11]，说明AMH在PCOS不排卵的发病机制中起一定作用，导致PCOS患者无排卵或稀发排卵。

国内学者研究显示，PCOS组AMH明显高于对照组[12]，AMH可能参与PCOS卵泡发育异常的发生、发展并与性激素合成失调有关，测定血清AMH水平为诊断和研究PCOS提供了一个重要的突破点[13]。

PCOS性不孕症属于中医“月经后期”、“闭经”、“不孕”、“癥瘕”范畴。

我们前期临床研究发现，本病病因多样、病机错综复杂，主要责之于肝、脾、肾三脏，其中肾虚是根本病机，肝、脾功能失调是内在因素，气滞、痰湿和血瘀为标，属于本虚标实之证，治疗应标本兼治，攻补兼施，肝脾肾同调，气痰瘀兼消[14-15]。

以补肾益精、调肝健脾、活血化痰为治法，创立了调经助孕方，本方以紫河车、鹿角胶、淫羊藿、菟丝子补肾助阳；女贞子、墨旱莲滋补肝肾；清半夏、胆南星燥湿化痰、消痞散结；当归、白芍、熟地黄养血柔肝；桃仁、红花活血祛瘀通经；香附疏肝解郁，行气散结。

全方配伍具有补肾疏肝、活血化瘀祛痰之功效。

动物实验初步表明，调经助孕方对PCOS大鼠内分泌、代谢紊乱，卵巢局部细胞因子，抑制素-激活素-卵泡抑素（INH-ACT-FS）系统有调节作用；对颗粒细胞的凋亡有调控作用，对卵巢的细胞外基质有降解作用[16-21]。

来曲唑为第3代口服选择性非甾体类芳香化酶抑制剂，可与内源性底物竞争芳香化酶的活性位点，选择性抑制雌激素的生物合成，有效地阻断雄烯二酮及睾酮向雌激素的转化。