专题七前药原理与新药设计
举例说明前药原理在药物设计中的应用
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第三章前药原理与新药设计
同样，乙酰水杨酸带有羧基，具有一定的酸性，对胃粘膜有刺激作用， 即使注射给药也会造成胃出血或胃损伤，将其变为原酸酯便可避免对胃粘 膜的刺激性。
二、降低药物的毒副作用
（一）利用酶系差异的前药设计
这种设计的前提是某些特定活性的酶必须只能局限于 某一特定组织中，而不是广泛存在于机体中。例如，曾经 为了减少雌激素在治疗前列腺癌时的女性化副作用，将其 设计成磷酸己烯雌酚，由于酸性磷酸酯酶的分布很广，其 副作用与母体没有多大差异。
秋水仙碱磷酸酯是前列腺酸性磷酸酯酶的作用底物，
后来，根据正常组织和肿瘤中的酰胺酶水平上的差异，设计成了N， N-二烯丙基-3-(1-氮丙哑叮基)丙酰胺，使其在肿瘤组织中被酰胺酶降解为 母体药物，对某些类型的白血病有活性，但不会引起白细胞降低的毒副作 用。
采用手性羧酸或手性醇与原药中的醇或酸形成酯，由于酶对底物的解 裂具有立体的选择性。因此，可以这一思想进行前药的设计。例如，下列 前药的R异构体对肝癌细胞Anr4酯酶的立体选择性与体外肿瘤组织培养杀 伤试验相吻合。
方法：成酯、酰胺、代谢前体等方法进行修饰。
第二节 前药原理在新药设计中的应用
一、改善药物的体内动力学特性 前药具有如下的特点：
（1）对于水溶性大的药物，通过引入亲脂性基团，提高药物 的脂溶性，使药物易于透过脂质膜，促进药物的吸收，而 后在酶的作用下使药物缓释和长效化；
（2）通过引入保护性载体，掩蔽结构中的易变功能基，以增 强药物的稳定性，尤其是体内代谢稳定性，提高药物的有 效血浓度，如阿糖胞苷；
章基于前药原理的药物设计
第一节 前药设计的基本原理
载体前药：将原药分子与载体暂时连接（载 体部分常具有亲酯性），在体内经酶或非酶 作用而释放出原药（母药）并发挥药效的化 合物。
第一节 前药设计的基本原理
5-氨基水杨酸 治疗溃疡性结肠炎
载体前药举例（芍药苷）
载体前药举例（芍药苷前药）
载体前药举例（芍药苷前药）
双前药
双前药（前药的前药、前-前药, double prodrug, pro-prodrug）：体外活性较小或无 活性，在体内需要经过两步酶或非酶作用而 释放出原药并发挥药效的化合物。
第一节 前药设计的基本原理
H
呋喃氟尿嘧啶（替加氟） 毒性下降3~6倍，半衰期5h
载体前药举例
OH
Cinnoxicam 辛诺昔康
胃肠道副反应小
Piroxicam 吡罗昔康
载体前药举例
OH
Chloramphenicol palmitate 无味氯霉素
Chloramphenicol 氯霉素
载体前药举例
OH
5-氨基水杨酸甘氨酸酯 在小肠难吸收，到结肠水解
一、软类似物
西吡氯铵，抗菌活性高，毒 性大
毒性下降40倍
二、活化软药
活化软药：在已知的无毒或无活性的化合物中引 入活性基团所得到的软药，该活性基团能够在体 内发挥药理作用后离去而回复到原来的化合物或 进一步分解成其它无毒产物。
设计方法：在已知的无毒或无活性的化合物 中引入活性基团。
二、活化软药
泼尼松龙酸，无活性
有活性
四、无活性代谢物软药
无活性代谢物软药：以已知无活性的代谢物为先 导化合物，经结构修饰得到有活性的化合物。该 化合物在体内发挥药理作用后代谢为结构修饰前 的无活性代谢物。这样的化合物称为无活性代谢 物软药。
前药设计原理及应用
前药设计原理及应用前药是药物分子的生物可逆的衍生物，在体内经酶或化学作用释放具有活性的原药，从而发挥预期的药理作用。
在药物的发现和发展过程中，前药已经成为一种确切的改善原药理化性质、生物药剂学性质及药物代谢动力学性质的手段。
目前在世界范围内批准上市的药品中有5%~7可以归类为前药，并且在新药研究的早期前药这一理念也越来越受到重视。
前药是一类通过结构修饰将原来药物分子中的活性基团封闭起来而导致本身没有活性，但在体内可代谢成为具有生物活性的药物］1］。
前药原理在药物设计中应用广泛，不仅可对经典的含羧基、羟基、氨基药物进行结构修饰制成酯、羧酸酯、氨基酸酯、酰胺、磷酸酯等类型的前药，还可制成偶氮型前药、曼尼希碱型前药、一氧化氮型前药及开环、闭环等新型结构的前药，既保持或增强了原药的药效,又克服了原药的某些缺点。
1. 前药设计的结构修饰类型1.1酯类前药含有羧基、羟基和巯基的药物成酯在前药的应用中是最广泛的，将近49%勺上市药物在体内是通过酶的水解来激活的。
酯类前药主要是用来提高药物的脂溶性和被动的膜渗透能力，通常通过掩蔽水溶性药物的极性基团来达到的。
在体内，酯键可以很容易的被血液、肝脏以及其他器官和组织中普遍存在的酯酶水解掉。
目前临床上有许多烷基或芳基酯类前药在应用，其中B-内酰胺类抗生素匹氨西林(Pivampicillin )就是一个成功的例子［2 ］。
氨苄青霉素是耐酸、广谱、半合成青霉素，可以口服，但是口服吸收差，血药浓度只有注射给药的20%-40%。
分析结构表明，氨卡青霉素分子中的C2羧基与C6侧链氨基在胃内pH 情况下解离为两性离子，将羧基形成简单的脂肪。
芳香酯类不够活泼，在体内酶促分解成原药的速度很慢，将其设计成双酯型前药，末端酯键位阻较小，易于发生酶促断裂，生成的羟甲酯不稳定，自动分解，释放出甲醛和氨苄青霉素，产生药效,生物利用度提高3〜5倍,口服几乎定量吸收(98%〜99% )。
1.2磷酸酯/磷酸盐类前药含有羟基和氨基的药物磷酸酯类前药主要是针对含有羟基和氨基的水溶性差的药物而设计的，目的是提高它们的水溶性来得到更好的口服给药效果。
经典的药物设计原理—前药、软药、挛药归纳.ppt
最新.
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前药设计的方法
利用原药分子中存在的官能团
羧基、羟基、氨基、醛基、酮基等
选择适当的载体
最新.
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制备前药的一般方法
羧酸类：酯、酰胺、酸酐等
醇类：酯、缩醛或缩酮、磷酸酯
胺类：酰胺、亚胺、偶氮
羰基类：缩醛或缩酮、噁唑啉、噻 唑啉、亚胺、肟
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羧酸类的前药
双酯前药
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15
最新.
21
匹氨西林体内代谢
不稳定的中间体
最新.
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（三）延长作用时间
例：海他西林
与β-内酰胺环作用， 导致环开裂
最新.
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（四）提高作用部位特异性
1、直接转运到作用靶部位
能增加或选择性转运原药到达作用部 位的前药
2、部位特异性释放
虽然全身分布，但只在靶器官才产生 作用的前药
最新.
24
糖苷酶 偶氮还原酶
最新.
27
结肠选择性释放药物
例：地塞米松在小肠吸收，1％到达结肠
21-β-Ｄ-葡萄糖苷-地塞米松
把地塞米松选择性地转运到结肠
抗结肠炎
最新.
28
结肠选择性释放药物
例：5-氨基水杨酸：治疗溃疡性结 肠炎，经胃肠道吸收，在靶部位达 不到有效浓度
巴柳氮：利用偶氮还原酶系
最新.
最新.
4
一、前药的基本概念
前药（prodrug）：体外活性较小 或无活性，在体内经酶或非酶作用， 释放出活性物质而发挥药理作用的 化合物
最新.
5
前药分类
前药
载体前药 (Carrier-linked prodrugs)
生物前体药物 (Bioprecursors prodrugs)
新药设计原理与方法-药物作用的分子药理学基础
03
受体作用机制
配体与受体结合后，通过影响细胞信号转导、离子通道的开启或关闭、
酶的活性等机制，最终产生药理作用或生理效应。
药物作用的分子机制研究方法
01
02
03
基因敲除技术
通过基因敲除技术，研究 特定基因对药物作用的影 响。
蛋白质组学技术
利用蛋白质组学技术，研 究药物对蛋白质表达和功 能的影响。
生物信息学方法
详细描述
这种方法依赖于对已知活性物质的结构和功能深入了解，通过对其结构进行修 饰和优化，以提高其生物活性、稳定性和选择性。先导化合物可能来源于天然 产物、微生物或合成化学。
计算机辅助药物设计
总结词
计算机辅助药物设计利用计算机技术对药物与生物大分子之 间的相互作用进行模拟和预测，以发现和优化潜在的药物分 子。
02 药物作用的分子机制
药物与靶点的相互作用
药物与靶点结合
药物通过与细胞内的靶点分子结合，发挥治疗作用。
共价结合与非共价结合
药物与靶点的相互作用可以是共价结合或非共价结合，其中非共价 结合更为常见。
亲和力与选择性
药物与靶点结合的亲和力及选择性决定了药物的疗效和副作用。
药物在体内的转运与代谢
吸收
新药设计的发展趋势
1 2 3
多学科交叉融合
新药设计涉及多个学科领域，包括生物学、化学、 药理学、毒理学等，多学科交叉融合将有助于加 速新药研发进程。
创新药物类型
随着科学技术的发展，将涌现出更多创新的药物 类型，如细胞治疗、基因治疗等，为治疗一些难 治性疾病提供更多选择。
绿色可持续发展
未来的新药设计将更加注重环保和可持续发展， 减少药物生产过程中的环境污染，降低药物对人 体的副作用和不良反应。
新药研究中的前药原理
无法想象的。
医院在目前“内忧外患”的情况下,维持现状,固步自封,不思进取显然是行不通的。
要想在竞争中不被对手击倒,就应该具有“忧患意识”。
首先,在管理上要科学化。
即科学地制定一套长远的、可持续发展的战略方案。
其次,要树立竞争意识。
人员管理是核心,积极培养员工竞争意识非常重要。
第三,要强化服务意识。
医院药房作为具有一定特殊性的服务行业,应加强服务营销的理论培训,提高员工的服务意识和专业素质。
21采取联合或合作策略。
合作(或联合)的目的就是融集资金和资源互补。
上海、苏州等地在2002年率先提出了“托管药房”的创新模式,奏响了我国医药分业的前奏曲。
所谓“托管”,即是医院与第三方合作,在药房所有权不变的情况下,原职工编制不变,只是返还一定比例利润并承担职工工资、奖金、社会福利等一切费用的前提下委托第三方来进行经营管理。
以上海公惠医院为例,托管前药房药品的月销售额为150～160多万元,托管后为300多万元,足足翻了一番,药房的利润也在原来的基础上至少提高了近3%。
经过近两年的实践证明,经过合作双方的优势互补,以经济作为杠杆整合了用人机制,充分调动了员工的工作积极性,最大限度的避免了人浮于事的现象,提高了药房的服务质量,大大节约了医院的管理成本,使医院的收益得到明显提高。
由此可见,医院在市场化经营理念下的效益竞争也能形成良性循环。
・综 述・新药研究中的前药原理刘剑峰,徐文方(山东大学药学院 济南 250012)摘要:前药具有改变药物的理化性质,提高生物利用度,增加水溶性,减少不良反应,定位到达靶器官等特性。
前药保持或增强原药的药效,同时又克服了原药的缺点。
本文主要综合前药原理在新药设计中的典型实例,介绍前药原理的应用规律。
关键词:前药 前药原理 新药研究 靶向药物 生物利用度中图分类号:R91412 文献标识码:B 文章编号:1672-7738(2005)02-0099-06The principle of prodrugs in new drugs designLiu Jian 2feng ,Xu Wen 2fang(Pharmacy School of Shandong University ,Ji ’nan ,250012)Abstract :The prodrugs can change the physico 2chemical property of drugs ,increase bioavailability ,enhance water 2solubility ,re 2duce side effects or attach to the target 1The prodrugs can retain or improve effects of the parent drug ,meanwhile ,overcome the draw 2back of the parent drug 1The paper introduced and exemplified the principle of the prodrugs used as a method in new drug design 1K ey words :prodrugs ;principle of prodrugs ;new drug design ;targeting drugs ;bioavailability 保持药物的基本结构不变,仅在某些功能基上做一定的结构修饰得到的化合物,在体内又转化为原来的药物而发挥疗效时,称原来的药物(原药)为母体药物(parent drugs ),结构修饰后的化合物为前体药物(prodrugs ),简称前药。
-前药设计与新药研发
前药设计与新药研发胡园园生药学211107069摘要利用前药原理进行先导化合物的优化，可以改变药物的理化性质，或提高药物对靶部位作用的选择性，或提高药物在体内的吸收、分布、转运、与代谢等药代动力学过程，或延长作用时间，或提高生物利用度，或降低毒副作用，或提高化学稳定性，或增加水溶性，改善药物的不良气味，或消除特殊未到及不适宜的制剂性质等多种作用。
是药物研发的很具有前景的方法。
本文通过阅读相关文献和查阅资料，综述了前药设计的原理，前药的性质，前药设计及其目的，列举相关的药物说明前药设计的应用。
加深前药在药物研发中的的认识。
关键词:药物研发，前药设计，匹氨西林，舒他西林，舒林酸目录1.前言 (2)2.前药原理 (2)3.前药的一般特征 (2)4.前要修饰的目的和作用 (3)4.1提高药物的选择性 (3)4.2增加药物的稳定性 (3)4.3延长药物作用时间 (3)4.4改善药物的吸收，提高药物的生物利用度 (3)4.5改善药物的溶解性 (4)4.6降低药物的毒副作用 (5)5.前药设计 (5)5.1前药的载体材料 (5)5.1.1 基本化合物 (5)5.1.2 高分子材料 (5)5.1.3 高分子载体材料的改性 (6)5.2高分子前药的化学合成 (6)6. 前药设计在药物研发中的应用 (6)6.1匹氨西林(P IVAMPICILLIN) (6)6.2舒他西林（S ULTAMICILLIN或S ULTAMICILLIN TOSILATE） (7)6.3舒林酸（S ULINDAC） (8)参考文献 (9)1.前言药物开发过程，设计活性高、选择性强、药理作用确切、毒副作用小、应用广泛的新药不但是新药开发人员追求的目标，也是临床用药的发展需要。
药物设计方法学的发展经历了两个阶段：20世纪60年代前，处于经典的药物设计方法阶段；随着计算机和分子生物学等各种新技术和新方法在药物研发中的广泛运用，目前已经可以从细胞和分子水平去认识疾病和药物的作用机制，给药物设计提供了更新，选择性更强的靶点，是药物设计发展到分子水平阶段。
前药原理
O O OH N H COOH
glutamic aciｄ CO2 NH
dopa decarboxylase
选择性肾血管扩张
gamma-glutamyl transpeptidase O HN HN O SO2 NH N-acylamino acid deacylase O O SO2
O OH HN
O
1.2增加溶解度改善吸收
成盐 引入酸, 醇,胺 成酸根
1.2
O R1 Cl O R2 O CHCl
+
O
R2 CHO
R1
R2 O CH N DRUG
R1
1.2
+ N C O H2 O N O C 15 H31
C 2 H5 O
1.2
OR CH2-N Cl N Cl Cl Cl C4 H9 C4 H9 R=H COCH2 N(CH3)2 COCH2 N(CH3)2CH2OCOC6 H5
前药原理与新药设计
前药原理
前药：
D
+
T
D
D + T
前药原理
D
+
TT T T
DT
D + T-T-T
D
+
T
共 结合 价
合成 药 物
+
暂 时 结 合 载 体 部分 的
药 物 体内 再 生
暂 时 结 合 载 体 部分 的
前体药 物
药物和载体以共价键结合 前体药物和母体药物相比活性非常弱，或者没 有活性 母体药物与载体见的共价键一定能被打开 前体药物和在体内释放的载体一定是无毒的 为保证作用部位达到有效的药物浓度，母体药 物的释放一定要快
《前药原理》课件
前药的作用和意义
总结词
前药的作用在于提高药物的生物利用度、降低药物的毒副作 用、实现药物的定位释放等，具有重要的临床意义。
详细描述
前药的作用包括提高药物的生物利用度、降低药物的毒副作 用、实现药物的定位释放等。通过前药的设计，可以改善药 物的溶解度、稳定性、组织分布等性质，从而提高药物的疗 效和安全性，具有重要的临床意义。
01
药物作用机制是指药物如何与靶点相互作用并发挥治疗作用的 过程。
02
前药原理有助于揭示药物作用机制，通过研究前药在体内的代
谢和转化过程，可以深入了解药物的作用方式和机制。
这有助于优化药物设计和改进现有药物，提高治疗效果和降低
03
ห้องสมุดไป่ตู้
副作用。
新药临床前评价与筛选
在新药研发过程中，临床前评价与筛 选是关键的环节，前药原理在这一过 程中具有重要应用价值。
前药的设计原则
总结词
前药设计应遵循有效性、安全性和可行性原则，同时需考虑药物的性质、靶点以及治疗 需求等因素。
详细描述
前药设计时应充分考虑药物的性质、靶点以及治疗需求等因素，以确保设计的前药具有 有效性、安全性和可行性。在设计中，应关注前药的代谢过程、转化机制、药代动力学 特性等方面，以确保前药在体内能够有效地转化为活性代谢物并发挥治疗作用。同时，
感谢观看
总结词
前药能够提高药物的生物利用度，使药物更有效地被吸收和利用。
详细描述
前药通过改变药物的形式，使其更易于通过生物膜，从而提高药物的生物利用度 。例如，一些前药设计成能在肠道内释放药物，以增加药物的吸收。
提高药物的稳定性
总结词
前药可以提高药物的稳定性，使其在 储存和运输过程中不易分解或变质。
前药设计策略在新药设计中的应用
前药设计策略在新药设计中的应用前药设计策略在新药设计中的应用导语：近年来，随着科技的不断进步和对药物研发的追求，前药设计策略作为一种新颖的方法在新药设计领域呈现出了巨大的潜力。
在本文中，将深入探讨前药设计策略的定义、原理、应用以及未来发展，旨在为读者提供全面、深入的理解和认识。
一、前药设计策略的定义与原理1.1 前药的概念前药，即指药物的不活性衍生物或先导化合物，在体内经过代谢反应后才能形成活性物质，从而发挥药效。
前药的设计与合成是一种重要的药物设计策略，可通过调整化学结构、改变药代动力学和药代动力学参数来提升药物治疗效果和安全性。
1.2 前药设计策略的原理前药设计策略基于两个主要原理：代谢酶介导的活化以及控制性释放。
代谢酶介导的活化是指通过酶在体内催化前药代谢反应，将其转化为活性物质；而控制性释放则是通过调控前药内部的化学特性，使其在特定条件下释放活性物质。
这些原理的应用使得前药设计策略成为一种有前景的药物设计方法。
二、前药设计策略的应用2.1 改善药物活性和选择性前药设计策略可通过调整化学结构，使药物在体内经过代谢反应后形成更活性且选择性更好的物质。
通过加入酯基或酰腙基可以改善药物的脑血管选择性，从而提高药效和减少副作用。
2.2 增强药物稳定性前药设计策略还可以通过保护活性物质、避免药物的酶降解和酸碱水解等方式，增强药物的稳定性。
采用丙酸酯等化学修饰团可以提高药物的稳定性和生物利用度。
2.3 提高药物的生物利用度通过前药的设计，可以改善药物的溶解度、脂溶性等药代动力学参数，从而提高药物的生物利用度。
这对于需要口服给药的药物尤为重要，因为口服给药是最常见和最便捷的给药途径。
三、个人观点与总结作为一种新颖的药物设计方法，前药设计策略在新药研发中呈现出了巨大的潜力。
它可以帮助研究人员改善药物的活性、选择性、稳定性以及生物利用度，从而提高药物的疗效和安全性。
然而，前药设计策略目前仍面临一些挑战，例如药代动力学和药动学参数的优化，以及药物的代谢途径和代谢产物的研究等。
前药设计策略在新药设计中的应用
前药设计策略在新药设计中的应用近年来，前药设计策略在新药设计领域的应用越来越受到关注。
前药设计是指将药物的药动学和代谢动力学性质考虑在内，通过对药物分子结构进行合理的修饰和设计，提高药物的生物利用度和代谢稳定性，从而提高药效学和安全性。
本文将深度探讨前药设计策略在新药设计中的应用，以便读者更深入地理解这一重要的科研领域。
1. 前药设计策略的基本原理让我们来了解一下前药设计策略的基本原理。
前药设计旨在通过改变药物分子的结构和性质，提高药物在体内的稳定性和生物利用度。
通常包括改变药物的亲脂性、亲水性，以及降低药物与蛋白质的结合等方面。
通过这些改变，可以减小药物在体内的代谢速率，延长药物的半衰期，从而提高药物的疗效和安全性。
2. 前药设计策略在药物化学中的应用在药物化学领域，前药设计策略被广泛应用于药物分子的合成和改进中。
通过引入特定的官能团或结构基团，可以改变药物的性质和代谢途径，从而提高药物的生物利用度和药效。
有机药物化学中的前药设计策略，常常通过调整分子结构中的酮、羰基等官能团，来提高药物的脂溶性和细胞膜通透性，从而增强药物的生物利用度。
3. 前药设计策略在药代动力学中的应用除了药物化学领域，前药设计策略在药代动力学领域也有着重要的应用。
药物的代谢途径和动力学性质对于药物的有效性和安全性至关重要。
通过前药设计策略，可以调整药物的代谢途径和速率，减小药物在体内的排泄速率，从而提高药物的血浆半衰期和药效持续时间。
这对于一些需要长期维持治疗的慢性疾病来说，具有重要的临床意义。
4. 我对前药设计策略的个人观点和理解在我看来，前药设计策略的应用是药物研发领域的一个重要方向。
通过合理地设计和改进药物分子结构，可以提高药物的生物利用度和安全性，从而为药物研发提供新的思路和方法。
尤其是在个体化药物治疗和精准医学方面，前药设计策略有着巨大的潜力和前景。
我对于未来前药设计在药物研发中的应用充满了期待。
总结前药设计策略在新药设计中的应用是一个值得关注的研究领域。
新药研发-前药的设计
前药设计原理与应用实例张世平制药工程2111107010摘要本文主要总结了前药设计的基本原理和在新药发现中的应用，并列举了几个相关的前药设计的应用实例。
关键词：前药设计，应用实例，药理学和药动学The principle of pro-drug design and Applied CasesABSTRACT : the basic principles for pro-drug design and their applications in new drug discovery are summarized in the paper, and some relative cases about pro-drug design were listed.Key words : pro-drug design ; applied cases；pharmacology and Pharmacokinetics1 前药概述前药是指在口服后经体内化学或酶代谢，能释放出有药效活性的代谢物或原药的化合物。
它是将原药与一种载体经化学键连接，形成暂时的化学结合物或覆盖物，从而改变或修饰了原药的理化性质，随后在体内降解成原药而发挥其药效作用[1]。
前药设计在克服药物用药障碍、增强化学及代谢稳定性、提高水溶性或脂溶性、增加口服或者局部给药的吸收度、增强血脑屏障渗透性、延长作用时间、提高生物利用度，以及减轻不良反应等应用中，已经成为一种有效策略而广为接受。
前药是一类由于结构修饰后分子中的活性基团被封闭了起来而本身没有活性,但在体内可代谢成为具有生物活性的药物。
在体内,尤其是作用部位经酶或非酶作用,如水解或氧化还原反应,前药的修饰性基团被除去,恢复成原药而发挥药效。
这种利用在体内逐渐转变为有效药物而把有生物活性的原药潜伏化的道理,称之为前药原理[2]。
前体药物的研究不仅可以在新药研发中作为一种解决药物缺陷的手段，同时也是一种“me-too”或“me-better”新药开发模式。
前药设计原理及应用
前药是药物份子的生物可逆的衍生物，在体内经酶或者化学作用释放具有活性的原药，从而发挥预期的药理作用。
在药物的发现和开展过程中，前药已经成为一种切当的改善原药理化性质、生物药剂学性质及药物代谢动力学性质的手段。
目前在世界范围内批准上市的药品中有 5%~7%可以归类为前药，并且在新药研究的早期前药这一理念也越来越受到重视。
前药是一类通过构造修饰将原来药物份子中的活性基团封闭起来而导致本身没有活性，但在体内可代谢成为具有生物活性的药物[1]。
前药原理在药物设计中应用广泛,不仅可对经典的含羧基、羟基、氨基药物发展构造修饰制成酯、羧酸酯、氨基酸酯、酰胺、磷酸酯等类型的前药 ,还可制成偶氮型前药、曼尼希碱型前药、一氧化氮型前药及开环、闭环等新型构造的前药 ,既保持或者增强了原药的药效,又节制了原药的*些缺点。
含有羧基、羟基和巯基的药物成酯在前药的应用中是最广泛的，将近 49%的上市药物在体内是通过酶的水解来激活的。
酯类前药主要是用来提高药物的脂溶性和被动的膜渗透能力，通常通过掩蔽水溶性药物的极性基团来到达的。
在体内，酯键可以很容易的被血液、肝脏以及其他器官和组织中普遍存在的酯酶水解掉。
目前临床上有许多烷基或者芳基酯类前药在应用，其中β- 内酰胺类抗生素匹氨西林〔Pivampicillin〕就是一个成功的例子[2]。
氨苄青霉素是耐酸、广谱、半合成青霉素,可以口服, 但是口服吸收差, 血药浓度惟独注射给药的 20%~40% 。
分析构造说明, 氨卡青霉素份子中的 C2 羧基与 C6 侧链氨基在胃内 pH 情况下解离为两性离子，将羧基形成简单的脂肪。
芳香酯类不够活泼, 在体内酶促分解成原药的速度很慢, 将其设计成双酯型前药, 末端酯键位阻较小, 易于发生酶促断裂, 生成的羟甲酯不稳定, 自动分解, 释放出甲醛和氨苄青霉素, 产生药效, 生物利用度提高 3~5 倍, 口服几乎定量吸收(98%~ 99% )。
含有羟基和氨基的药物磷酸酯类前药主要是针对含有羟基和氨基的水溶性差的药物而设计的，目的是提高它们的水溶性来得到更好的口服给药效果。
(完整版)基于前药原理的药物设计
载体前药
体外活性较 小或无活性
原药 化学结构修饰 前药
体内酶解
原药
载体前药
2、生物前体药物
Bioprecursors prodrugs
不含载体的前药
药物是代谢酶的底物，在体内通过 不同类型的酶系统进行生物转化， 形成预期的活性形式
无味氯霉素
氯霉素
四、生物前体药物
利用代谢活化，使药物在体内经一步 或多步I相代谢反应转变成预期活性 的药物
氧化活化 还原活化 消除活化
例
氯沙坦：血管紧张素受体Ⅱ拮抗剂
活性不强 体内经肝脏代谢氧化为羧酸
例
舒林酸：非甾体抗炎药，具有广谱 活性
体外无活性 体内亚砜基被还原硫醚
唑啉、亚胺、肟
羧酸类的前药
双酯前药
羟基类的前药
前药设计的原则
共价键连接，在体内经化学或酶解断裂
前药无活性或低于原药活性、制备简单
载体分子无毒性或无生理活性，价廉易 得
前药在体内定量转化，应有足够快的反 应动力学
三、前药设计原理的应用
增加水溶性，改善药物吸收或给药途径 增加脂溶性，促进药物吸收 提高稳定性、延长作用时间 提高作用部位特异性 掩盖药物的不适气味，提高患者的依从
载体前药与生物前体药物的区别
特点
载体前药
生物前体药物
组成
原药+载体（基团、 原药结构改变， 片断或其他载体） 无载体
亲脂性 变化较大
变化较小
活化反应 水解
氧化、还原或 其他反应
催化作用 化学作用或酶解 只有酶催化
二、前药设计的目的与方法
专题七 前药原理与新药设计
现代前药的概念
前药（prodrug）泛指一类体外活性较小或 无活性，在体内经酶或非酶作用，释出活 性物质而发挥药理作用的化合物。
前药特指将活性药物（原药）与某种化学 基团、片段或分子（或称暂时转运基团） 经共价键连接，生成的新化学实体。
前药的特征
原药与载体一般以共价键连接 前药可在体内断裂形成原药，为可逆性或生物
前药设计的目的和作用 提高药物的选择性
改变药物的物理化学性质，原药经修饰后， 可以达到提高药物对靶部位作用的选择性 改善药物在体内的吸收、分布、转运与代谢等 药代动力学过程 可延长药物作用时间 改善药物的吸收，提高生物利用度 降低毒副作用
提高药物的化学稳定性 可增加水溶性 改善药物的不良气味 消除特殊味道及不适应的制剂性质等多
前药设计的目的在于克服药物在体内传 输性质的缺陷，也就是克服药物到达作 用部位的“障碍”。因此，在进行前药 设计之前首先要了解药物必须要克服哪 些障碍，这样才能有针对性地去设计前 药
前药设计的3个步骤：
1. 明确前药设计需克服的主要问题
2. 确定药物产生最佳疗效所需要具有的理 化性质
3. 选择合理的结构修饰方式使药物具有合 适的理化性质并能在作用部位释放出母 药
可逆性药物 前药应无活性或活性低于原药 前药与载体分子应无毒性 前药在体内产生原药的速率应是快速动力学过
程，以保障原药在作用部位快速释放，有足够 的药物浓度，并应尽量减低前药的直接代谢。
前药与药物制剂的区别：
药物制剂主要是改变药物的物理性质， 使之更容易发挥药效，它并不改变药物 分子的化学结构。
2. 甘油酯前药
羧酸基类药物经甘油二酯酯化得甘油酯 前药
口服抗淋巴瘤药物苯丁酸氮芥经甘油二 酯酯化成棕榈酸甘油酯前药（有利于靶 向传输），以播散的淋巴白血病小鼠为 模型，口服前药小鼠的存活时间延长
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2. 甘油酯前药
羧酸基类药物经甘油二酯酯化得甘油酯 前药
口服抗淋巴瘤药物苯丁酸氮芥经甘油二 酯酯化成棕榈酸甘油酯前药（有利于靶 向传输），以播散的淋巴白血病小鼠为 模型，口服前药小鼠的存活时间延长
3.氨基酸酯前药
氨基类药物经碳酸衍生物酰化制成氨基 酸酯前药
4.磷酸酯前药
醇、烯醇和酚羟基类药物经磷酰化得磷 酸酯前药
小分子载体前药
酯类前药
羧酸酯前药 甘油酯前药 氨基酸酯前药 磷酸酯前药 磺酸酯前药
羧基类药物酰胺化 酰胺类前药 胺类药物酰化
磺胺类药物酰化
酯类前药
含有羟基或羧基的药物常被转化为酯类 前药，然后在体内经酯酶水解释放母药 。由于酯酶在血液、肝脏和其他器官或 组织中有着广泛的分布，酯类前药的应 用最为广泛
现代前药的概念
前药（prodrug）泛指一类体外活性较小或 无活性，在体内经酶或非酶作用，释出活 性物质而发挥药理作用的化合物。
前药特指将活性药物（原药）与某种化学 基团、片段或分子（或称暂时转运基团） 经共价键连接，生成的新化学实体。
前药的特征
原药与载体一般以共价键连接 前药可在体内断裂形成原药，为可逆性或生物
引入极性或离子性基团，可限制药物分布
引入大基团往往造成生物活性很大变 化
引入大基团往往造成生物活性很大变 化
在易变结构附近引入ຫໍສະໝຸດ 碍基团， 可稳定易变部位将稳定基团换以易变基团，可使作用 限于局部或迅速代谢失活，减轻副作 用
•中枢积蓄致惊
将稳定基团换以易变基团，可使作用 限于局部或迅速代谢失活，减轻副作 用
引入极性或离子性基团，可限制药物 分布
限制药物分布可改变药物的作用范围
可逆性药物 前药应无活性或活性低于原药 前药与载体分子应无毒性 前药在体内产生原药的速率应是快速动力学过
程，以保障原药在作用部位快速释放，有足够 的药物浓度，并应尽量减低前药的直接代谢。
前药与药物制剂的区别：
药物制剂主要是改变药物的物理性质， 使之更容易发挥药效，它并不改变药物 分子的化学结构。
改变药动学性质，可用于设计前药
合环和开环
•作用增 强
合环和开环
合环和开环
合环和开环
•氯胍 •前药
•环氯胍
大基团的引入、去除或置换
引入大基团往往造成生物活性很大变化, 甚至 造成作用翻转
在易变结构附近引入障碍基团，可稳定易变部 位
将稳定基团换以易变基团，可使作用限于局部 或迅速代谢失活，减轻副作用
前药设计的目的在于克服药物在体内传 输性质的缺陷，也就是克服药物到达作 用部位的“障碍”。因此，在进行前药 设计之前首先要了解药物必须要克服哪 些障碍，这样才能有针对性地去设计前 药
前药设计的3个步骤：
1. 明确前药设计需克服的主要问题
2. 确定药物产生最佳疗效所需要具有的理 化性质
3. 选择合理的结构修饰方式使药物具有合 适的理化性质并能在作用部位释放出母 药
*为改善水溶性而设计的注射用前药，会因 其不稳定。在溶液中易分解而不能应用 等
为克服上述缺点，改善药物性质，采用 串联潜伏化设计双前药
*将在特异部位裂解的前药，进一步潜伏化 ，改善其转运性能，制成在体内具有良 好转运性质，能有效地到达作用靶位的 前药的前药
*同时具有体外的足够稳定性和体内再生母 体药物的高度敏感性
酰胺类前药
酰胺类前药
羧基类药物酰胺化 胺类药物酰化 磺胺类药物酰化
1.羧酸基类药物经酰胺化得到酰胺前药
维生素类药物乳清酸水溶性小，制成它 的前药N,N-二甲基乳清酰胺，大大提高 了水溶N,N-二甲基乳清酰胺前药在体内 转变为活性药物乳清酸
2.胺类药物经酰化得酰胺前药
多巴胺具有兴奋β-受体的作用，也具有一定 兴奋α-受体的作用，是一较好的抗休克药。 但只能静脉滴注给药。多巴胺的氨基经酰化得 到的N-丙氨酰多巴胺，可供口服，作用时间延 长
1. 羧酸酯前药 醇、烯醇和酚羟基类药物经酯化合成羧
酸酯前药
羧酸基类药物经醇酯化得羧酸酯前药
戊昔洛韦生物利用度比阿昔洛韦高3～5 倍，现已成功取代阿昔洛韦成为治疗带 状疱疹的一线药物
依那普利酸由于存在两个羧基，极性太大影响 口服。依那普利酸经单酯化反应生成单乙酯前 药依那普利，增加脂溶性。依那普利在体内代 谢水解，游离出羧酸基，可以选择性与活性中 心亲和，为一很强的血管紧张素转化酶（ACE ）抑制剂
种目的
前药设计的方法
在进行前药设计时应考虑的核心问题是 ：
1. 母药能否从前药分子中释放？
2. 在什么时候和什么部位以何种速度释放 ？
3. 释放的量
主要方法
前药的分类
载体前药 生物前体药物 协同前药（挛药）
第二节 载体前药的设计
载体前药： 是将活性分子与运转部分暂时连接
，转运部分常具有亲脂性，在适当的时 候通过简单的水解反应将运转部分与原 药分开。这样的前药没有活性或只有较 低的活性。运转部分应该无毒，并能够 保证有效的动力学释放活性分子
3.磺胺类药物经酰化得磺酰胺前药
磺胺二甲异噁唑是降糖和利尿的药物， 味道极苦，为了消除它的苦味；可在N1 上引入乙酰基，其能在肠道中转化为母 体药物而发挥作用，且作用持久
双前药
前药分子设计已成为药物分子设计领域 中重要的有效手段之一，但是，也同时 发现一些问题：
*根据特异性靶位裂解机制（如酶活性）设 计的前药，往往达不到靶位组织而失效
抗原虫药甲硝唑对螨虫有很好的杀灭作 用，是药用化妆品肤螨灵的主要成分， 但它在水中溶解度小，往往在药中析出 ，有沙粒感，制成磷酸酯钠盐，在水中 溶解度就大大提高了
5.磺酸酯前药
醇、烯醇和酚羟基类药物经磺酰化得磺 酸酯前药
N-特丁基去甲肾上腺素经对甲苯磺酰化得到磺 酸酯前药双甲苯喘定。双甲苯对狗产生比母体 药物持续长久的支气管活性，且该药优先分布 在肺部组织而不是血浆或心脏，产生支气管作 用后，其生物转化也不会伴有对心脏和血管的 作用
一般思路：使体外足够稳定的双前药在 体内先经酶解成前药，然后经酶或非酶 分解迅速释放出母体药物，从而发挥药 效
1.双酯双前药
含酚羟基的药物由于“首关效应”，口 服时一般疗效较差，曾制成相应的酯以 克服，但效果不理想，因为这类酯在粘 膜细胞中易被分解
特布他林制成双酯双前药D2438，降低首关效 应。由于D2438中特戊酰氧酯基对酶解非常敏 感，在人血浆中的半衰期小于5min，而双对羟 基苯甲酸酯的半衰期为1h
前药设计的目的和作用 提高药物的选择性
改变药物的物理化学性质，原药经修饰后， 可以达到提高药物对靶部位作用的选择性 改善药物在体内的吸收、分布、转运与代谢等 药代动力学过程 可延长药物作用时间 改善药物的吸收，提高生物利用度 降低毒副作用
提高药物的化学稳定性 可增加水溶性 改善药物的不良气味 消除特殊味道及不适应的制剂性质等多
专题七前药原理与新药 设计
2020年5月24日星期日
第一节 前药及其设计的概述
前药的概念最早由Albert于1958年提出 ：“前药是经生物转化后才显示药理作 用的化合物”。
但是这个定义过于广泛，既包括一些天 然存在的前药（如可待因在体内转化成 为吗啡发挥麻醉作用），又包括了本身 具有生物活性的分子经有意识结构修饰 而得到的前药。
而前药相对于母药来讲是一个具有新化 学结构的分子
前药设计原则
前药设计原理是指为改善药物分子（通 常称为母药）在体内传输性质方面的缺 陷，在母药分子上通过化学修饰的方法 连接一个或多个载体基团形成在体外无 活性的前药
前药进入体内后在作用部位可以经酶促 或非酶促反应脱去载体基团，释放出母 药而发挥治疗作用
双前药D2438中特戊酰氧酯基先被水解， 生成双对羟基苯甲酸酯，这样活性母体 在首关时被保护，双对羟基苯甲酸酯再 被水解成母药特布他林
第三节 基团变化在药物设计中 的作用
合环开环作用 大基团引入、去除和置换
合环和开环
合环使构象固定，影响药效学性质
药效不变 药效增强 药效降低 产生新药效