药物共晶研究进展_高缘
药物共晶技术在2_型糖尿病治疗药物研发中的作用研究进展
药物共晶技术在2型糖尿病治疗药物研发中的作用研究进展赵盼盼，谷君，许峥嵘，左丽娟，任卫东河北北方学院第一附属医院内分泌科，河北张家口 075000摘要：作为2型糖尿病不可或缺的治疗手段，2型糖尿病治疗药物的研发显得尤为重要。
在2型糖尿病治疗药物的开发和应用过程中，诸多药物都存在稳定性不佳、溶解度和生物利用度差以及不良反应多等成药性问题。
共晶技术作为一种绿色且极具潜力的技术手段，在改善药物成药性方面具有独特的优势。
药物共晶技术基于“超分子化学”的理念，通过巧妙的共晶设计，按照一定的化学计量比通过氢键等非共价键的作用，将活性药物成分（API）与相应的共形成物（CCF）形成共晶。
针对药物的各种成药性缺陷，共晶技术通过选择合适的CCF与API共结晶，进而改善药物稳定性、提升药物溶解度和生物利用度、减弱药物的不良反应、实现药物的优化组合和拓展药物开发及临床应用空间。
关键词：药物共晶技术；药物研发；药物稳定性；药物溶解度；药物生物利用度；药物不良反应；2型糖尿病doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2023.24.026中图分类号：R587.1 文献标志码：A 文章编号：1002-266X（2023）24-0107-042型糖尿病作为一种常见的内分泌代谢疾病，其机制错综复杂，主要是由胰岛B细胞功能受损和胰岛素分泌障碍所导致［1］。
人口老龄化和2型糖尿病患病群体的日益年轻化使得2型糖尿病的患病群体逐年壮大。
再加上2型糖尿病的并发症众多且危害性大，对患者的生命健康造成了极大的威胁。
面对如此严峻的社会现状，治疗2型糖尿病药物的研发刻不容缓、至关重要。
基于“超分子化学”的理念，共晶技术在不改变药物分子化学结构的基础上，巧妙地将活性药物成分（API）和共形成物（CCF）按照一定的化学计量比通过非共价键的作用结合在同一晶体中，形成更具药用价值的共晶体［2-3］；该技术通过科学、合理的药物共晶设计，可以显著地改善药物的稳定性［4-6］，增加药物的溶解性和渗透性［7-8］，提升药物的生物利用度［9-10］，减弱药物的不良反应［11］，实现药物的优化组合［12-13］，为药物的临床应用提供更加广阔的空间。
法莫替丁共晶提高溶出度的研究
法莫替丁共晶提高溶出度的研究
施雪娟;高静;刘自玲;张建军;高缘
【期刊名称】《中国药科大学学报》
【年(卷),期】2013(44)2
【摘要】采用溶液结晶法制备了法莫替丁-酒石酸共晶和法莫替丁-马来酸共晶,通过差示扫描量热法(DSC),红外光谱法(IR)和粉末X线衍射法(PXRD)对所制备的共晶进行了表征,利用PXRD数据建立了两种共晶的晶体结构。
考察了共晶的溶出度,并与市售法莫替丁晶型B进行比较,结果表明在水及pH 4.5磷酸盐缓冲液中,共晶的溶出度有明显提高。
【总页数】6页(P124-129)
【关键词】法莫替丁;共晶;溶出度;晶型;酒石酸;马来酸
【作者】施雪娟;高静;刘自玲;张建军;高缘
【作者单位】中国药科大学物理学教研室;中国药科大学中药制剂学研室;中国药科大学药剂学教研室
【正文语种】中文
【中图分类】R944
【相关文献】
1.改进溶出度评价方法,提高固体药物制剂水平--论如何提高我国口服固体制剂的内在品质(溶出度研究系列二) [J], 谢沐风
2.5-氟尿嘧啶和对羟基肉桂酸共晶的制备、表征与溶出度研究 [J], 梁中文;陈嘉媚
3.热熔挤出法制备吲哚美辛共晶及其溶出度研究 [J], 陈佳慧;平其能;孙敏捷
4.黄芩素-茶碱共晶的溶剂体系筛选及体外溶出度评价 [J], 张瀛;皮佳鑫;李雯;刘志东
5.共晶技术提高黄芩素溶出度及生物利用度的研究 [J], 周生研;张博文;魏元锋;钱帅;张建军;高缘
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药品研发中多晶型分析方法的研究进展综述
药品研发中多晶型分析方法的研究进展综述方法：以“药物多晶型” “晶型多态性” “测定” “pharmaceutical poly morphs”“polymorphic transition”等为关键词，检索2006 年1 月－2016 年12 月在PubMed、Scifinder、中国知网、维普等数据库中收录的相关文献，然后进行归纳、总结。
药品研发中多晶型分析方法的研究进展摘要：固体药物晶型直接影响药物的安全有效性和质量可控性, 对固体药物晶型的研究已经成为研发和生产过程中必须注意的问题之一, 在国内外越来越受到重视。
通过查阅国内外有关文献资料, 本文简要介绍了药物多晶型及其对药物质量的相关影响,以及对多晶型药物的各种定量分析测定方法。
只有对药物的多晶型进行质量控制, 才能确保药品使用的安全性和有效性。
关键字：多晶型新药开发质量控制化学结构相同的药物, 可因结晶条件不同而得到不同的晶型,这种现象称为多晶型。
药物的晶型不同, 其物理性质如密度、熔点、溶解度和溶出速度均有不同。
多晶型药物根据其稳定性可分为稳定型、亚稳定型和不稳定型。
稳定型熔点高、化学稳定性较好，但溶出速率慢，溶解度小；不稳定型则溶出速率快、溶解度大，但化学稳定性相对较差；亚稳定型介于稳定型和不稳定型之间，储存一段时间会向稳定型转变。
在一定温度与压力下, 多晶型中只有一种是稳定型, 溶解度最小, 化学稳定性好, 而其他晶型则为亚稳定型, 它们最终可转变为稳定型。
但由于从亚稳定型转变为稳定型的过程通常比较缓慢, 因此许多结晶药物都存在多晶现象。
亚稳定型的溶解度大, 故溶出速度也较快。
一般来讲, 亚稳定型的生物利用度高, 为有效晶型, 而稳定晶型药物往往低效甚至无效。
因此, 药物多晶型的研究已经成为新药开发和审批, 药物的生产和质量控制以及新药剂型确定前设计所不可缺少的重要组成部分。
1 药物的多晶型及效应1.1药物的同质异晶晶体是由原子(或离子、分子)在空间周期地排列构成的固体物质,晶体中最小的立体单元叫做晶胞,按照晶胞三边之长及夹角的不同,可将晶体分为7个晶系,即立方(等轴)、六方、三方、四方、三斜、单斜、正交晶系。
药物共晶的最新研究进展
1∶ 1
AMG517-丙酰胺
1∶ 1
AMG517-戊酰胺
1∶ 1
3. 5 12. 6 14. 5 6. 3 14. 3 15. 3
1. 3 咖啡因共晶 咖啡因（ CAF） 是一种中枢神经系统兴奋药和平
滑肌松弛剂，常用作镇痛药物的辅助剂。其对湿度 敏感，易和水形成非化学计量的水合物，通常以 2 种 无水晶型（ α 和 β 晶型） 和 1 种非化学计量的水合 晶型存在。为了提高 CAF 的稳定性，Trask 等［15］采 用 2 种方法制备了 CAF 和多种羧酸的共晶（ 7） ： 其 一为混合溶剂法，将一定物质的量比的 CAF 与共晶 试剂（ 1∶ 1或 2∶ 1） 在 55 ℃ 条件下溶解于氯仿和甲醇 的混合溶剂中，然后减压蒸除部分溶剂，直至开始有 固体析出，再缓慢降温析出共晶； 其二为研磨法，将 CAF 和共晶试剂按一定物质的量比混合，研磨，最 终得到共晶。其中，CAF-草酸（ 2 ∶ 1） 共晶 A 在任何 湿度条件 下 都 能 稳 定 存 在，而 不 转 变 为 水 合 晶 型。 Schultheiss 等［16］ 在 用 少 量 溶 剂 辅 助 条 件 下，研 磨
· 综述与专论 ·
2013年第37卷 第3期 第 120 页
120 2013，Vol． 37，No． 3 Progress in Pharmaceutical Sciences
药物共晶的最新研究进展
王义成， 冯成亮， 杨素勤， 吉 民*
（ 东南大学化学化工学院，江苏 南京 211189）
［摘要］ 药物共晶是药物活性成分与共晶试剂通过分子间作用力（ 如氢键） 而形成的一种新晶型，它可改善药物 活性成分的理化性质和生物利用度，所以近年来有关药物共晶的研究已成为药学领域一大热点。分类综述酰胺 类、羧酸类、醇酚类和杂环类药物共晶的制备研究以及对药物活性成分的理化性质和生物利用度等的影响，为药物 共晶在药学领域的应用提供参考和借鉴。 ［关键词］ 药物共晶； 共晶试剂； 制备工艺； 理化性质； 生物利用度 ［中图分类号］ O743. 5； R944. 9 ［文献标志码］ A ［文章编号］1001 － 5094（ 2013） 03 － 0120 － 11
药物-药物共晶的研究进展
第2期
·829 ·
第一作者：孙晶晶（1997—），女，硕士研究生，sun_jingjing@
基金项目：中央引导地方科技发展专项（19943816G）；河北省重大科技成果转化专项（19042822Z）
引用本文：孙晶晶, 贾丽娜, 林波, 王艳, 龚俊波 . 药物-药物共晶的研究进展[J]. 化工学报, 2021, 72(2): 828-840
关键词： 药物-药物共晶；形成机理；溶解；代谢；设计；预测
中图分类号：TQ 460.1
文献标志码：A
文章编号： 0438-1157 （2021） 02-0828-13
Research advances of drug-drug co-crystals
SUN Jingjing1,2, JIA Lina1,2, LIN Bo1,2, WANG Yan1,2, GONG Junbo1,2
introduced. Finally, the problems of drug-drug co-crystals that need to be solved are summarized, and the future
development direction of drug-drug co-crystals is prospected.
Tianjin 300072, China)
Abstract: Combination drugs show the potential advantages of reducing drug dosage, toxicity, drug resistance and
improving therapeutic effect in clinical treatment. As a new method of combined medicine, drug-drug co-crystals
药物共晶及其设计筛选的研究进展
２ ． Ｓ ｃ ｈ ｏ ｏ ｌ ｏ ｆ Ｅ ｎ ｖ ｎ ｇ Ｎ ｏ ｒ ｍａ ｌ Ｕ ｎ ｉ ｖ ｅ ｒ ｓ ｉ ｔ ｙ ， Ｎ ａ ｎ ｊ ｉ ｎ ｇ ２ １ ０ ０ ２ ３ ， Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ ）
Ａｂ ｓ ｔ ｒ ａ ｃ ｔ ：Ｐ ｈ ａ ｒ ｍａ ｃ ｅ ｕ ｔ ｉ ｃ ａ ｌ ｃ ｏ — ｃ ｒ ｙｓ ｔ ａ ｌ ｔ ｅ ｃ ｈ ｎ ｏ ｌ ｏ ｇ ｙ ｉ ｓ ａ ｎ ｅ ｍｅ ｒ ｇ ｉ ｎ ｇ ｔ ｅ ｃ ｈ ｎ ｏ ｌ ｏ ｇ ｙ ，ｗ ｈ ｉ ｃ ｈ ｉ ｓ ｕ ｓ ｅ ｄ ｔ ｏ ｉ ｍｐ ｒ ｏ ｖ ｅ ｔ ｈ ｅ ｐ ｂ ｙ ｓ ｉ ｃ ａ ｌ ａ ｎ ｄ ｃ ｈ ｅ ｍｉ ｃ ａ ｌ ｐ ｒ ｏ ｐ ｅ ￣ｉ ｅ ｓ ｏｆ ｔ ｈ ｅ ａ ｃ ｔ ｉ ｖ ｅ
２ ０ １ ６年 第 ２ ３期 第４ ３卷 总第 ３ ３ ７期
广 东 化 工
、 ］ ｌ ， 、 ｖ 、 ｖ ． ｇ ｄ ｃ ｈ ｅ ｍ． ｔ ｏ ｍ
药物共 晶及 其设计筛选 的研 究进展
．南京 师范 大学 环 境学 院 ，江 苏 南 京 ２ １ ０ ０ ２ ３ ） （ １ ．武汉 科技 大学 化 学 与 化］ ： 学院 ，湖 北 武 汉 ４ ３ ０ ０ ８ １ ； ２
，李 玮 ，王 志丰 俞丹青 ，盛重义 ，邹佳新 ， 陈雷
［ 摘 要］ 药 物共 晶 是用 来改 善药 物活 性成 份（ Ａ Ｐ Ｉ ） 的理 化性 质 的一 种新 兴技 术 。原 料 药形成 共 晶后 ，可 改善 其 生物 利用 度 、熔 点 、稳 定 性 、 溶 解 度和 溶 出度 ，同时 易于获 得知 识产 权 的保护 ，具有 巨大 的 商业潜 力和广 阔 的应 用前 景 。文 章介绍 了药物共 晶 相关 的研 究进 展 ，包括 其 制备 方 法 ， 表征手 段和 设计 思路 等 ， 旨在 进一 步指 导药 物 共晶 的设 计筛选 ，为设 计新 的药 物共 晶提 供 参考 思路 ［ 关键 词】 药 物共 晶 ：制 备；表 征 ；设计 ［ 中 图分 类￣ － ］ Ｔ Ｑ ［ 文献 标识 码】 Ａ 【 文 章编 ￣］ １ ０ ０ ７ — １ ８ ６ ５ （ ２ ０ １ ６ ） ２ ３ — ０ ０ ６ １ — ０ ２
共晶药物国内外研究进展
123药物在机体中的生物利用率是由其理化性质与活性成分可起的作用决定的，药物成份是否有效是它是否可以治疗疾病的前提条件，也是医药研究人员关注的重点内容。
药物共晶不但改变了药物形态，还改变了药物的稳定性、溶解度、生物利用率等，选用维生素、食品添加剂等共晶试剂，使药物的活性成份效用更强。
利用溶液结晶法、研磨法等，使共晶试剂与药物中的活性成分相结合从而形成共晶试剂。
共晶药物的开发，为医药学的发展提供动力，为医疗事业的发展奠定一定的基础。
一、药物共晶的优点1.改善稳定性。
药物在环境保存中或机体内只有具有一定的稳定性，才可以有效的发挥其作用，药物的稳定性是其成为治疗疾病的基础指标。
稳定性表现在日常药物的储存中，一般药物的储存环境需要干燥，高温高湿的条件下，大多数药物会发生水解或解离成为水合物的形式，从而丧失或部分丧失其功效，无法达到治疗疾病的效果。
药物共晶形态就很好的解决了这个问题。
药物共晶可以有效的提升药物的稳定性，使药物不会在高温高湿的条件下解离，丧失其药用价值，成为药物制备的新型态。
可以利用XRPD方法，观察其图谱峰值的位移情况，来评估药物的共晶形式是否发生变化，成为判断药物稳定的手法之一，其他的评估手法还包括DSC、TGA等。
2.提升药物溶解度。
药物共晶可以提升药物的溶解度，特别是对于水溶性较差的药物，可以通过共晶的手法，将药物制备成盐、络合物或胶囊的形式，有效的改善了药物在机体内的溶解度，提升了药物的对于机体的作用效果。
一般情况下，药物制成胶囊之后，不但可以掩盖其不良味道，便于服用外，还可以有效的提升药物的稳定性，对于在胃部容易被破坏的药物，还可以有效的延缓其在机体内的释放，使药物在小肠等部位定位释药而吸收。
3.提高生物利用度。
药物进入机体后，被特定部位吸收，从而进入机体的共晶药物国内外研究进展王 洋 天津药业研究院有限公司 【摘 要】共晶药物是一种新型的药物形态，是药物的活性成分与共晶试剂之间相互作用的结果，从而形成共晶体，它所呈现的药物形态更加稳定，增强了药物的稳定性，更加有利于药物在生物体中的利用，成为目前药物产品开发的一种新形势，成为国内外医药领域研究的热点内容。
药物共晶研究进展及应用
Ｐｈａ ｍ ａ ｅ ｔｃ ｌｃ ｃ ｙｓ ａ ｅ ｅ ｒ ｈ ｐｒ ｇｒ ｓ ｎｄ ａ ｒ ｃ ｕ ｉ ａ ｏ ｒ ｔ ｌｒ ｓ ａ ｃ ｏ ｅ ｓａ ｐｐｌｃ ｔｏ ｉａ ｉ ｎ
Ｙ ｎ —Ｕ Ｈｏ ｇＭｉｇｈ ａ ｇ， ｎ， ｈ ｏ ｎｊ ｎ ｅ ｏｂｎ ｉ Ｄｏ ｇＸ ， ｎ ｎ —ｕｎ ＸｕＪ Ｚ ａ －ｅ ａ ｄＲ ｎＧｕ —ｉ ｕ Ｗｅ ｉ
改善药物 的理化性 质 ，比如改善溶解度 、增加稳 定性 、提 高生物利用度 等，是 目前药物研发 的一个 新的热点 。本文主要介绍 了
药物 共 晶 在 药 物 研 发 中 的应 用 及 其 设 计 、 制 备 以及 分 析 方 法 。 关 键 词 ：药 物 共 晶 ；共 晶 制 备 ； 晶 型 分 析 中 图 分 类 号 ：Ｒ １ ９３ 文 献 标 识 码 ：Ａ
Ｐ ａ ａｅ ｔ ａ Ｉｇｅ ｉｎｓ ｈ ｒ ｃ ｕｉ ｌ ｎ ｒｄｅ ｔ，ＡＰｓ的物 理化 学 性质 有 ｍ ｃ Ｉ ） 关 ，不 同的 剂 型 、 型 态 都 具 有 不 同 的理 化 性 质 。药 物 合 成 开 发 阶 段 ，研 究 者 通 常 根据 药物 的性 质 及 目 标 药 物 的 要 求 条 件 来 选择 药 物 的 固 体 型态 。 药物 的 固体 型 态 ，对 药 物 的 各种 性 质 ，如溶 解 度 、溶 出速 率 、 稳 定性 、 引湿 性 等 都 有很 大 的影 响 。在 科 学 研
药物 共 晶组 分 中至 少有 一 个 是分 子或 离 子型 的ＡＰ， Ｉ
同时任 意组 分在 室温 下均 为 固体 【。制 备共 晶可 以改 变药 物 的理 化性 质【，而 且 对于 一个 正在 专 利保 护 的 １
究 和 临床 医 学 中 ，确 定和 选 择 药物 的最 佳 固体 型 态 具有 举足 轻 重 的作 用【。药物 固体 有 多种 型态 ，如盐 ”
10药物共晶研究进展
化
学
进
展
PROGRESS IN CHEMISTRY
Vol. 22 No. 5 May ，2010
药物共晶研究进展
高
（ 1. 中国药科大学中药学院 摘 要
*
缘
1
祖
卉
2
张建军
2
南京 210009 ； 2. 中国药科大学药学院
南京 210009 ）
相同药物的不同固体形态往往有不同的理化性质 、 药效以及 制 剂 制 备 工 艺 。 常 见 的 固 体 形 态
［ 12 ］
、 羧酸 -
、 醇 -吡啶
［ 13 ］
和醇 -胺
［ 14 ］
（ 图 1 ） 。 例如， 非甾体
抗炎药吲哚美辛和糖精构成的共晶就是利用了吲哚 美辛结构中的羧基和糖精分子中的亚酰胺基之间的 N H幆 O 氢键而形成的［15 ］。 现在也发现了某些较 弱的氢键的存在， 如 C H幆 O 及 C H幆 N 氢键 。 N′-二氧化 2， 2′-二吡啶与富马酸 、 如 N， 衣康酸 、 琥珀 N 邻位 C 上 的 H 与 羧 酸 酸及乙二酸形成的共晶中， 的羰基氧之间就存在氢键
。
卤键是含有孤对电子的杂原子与卤素原子间形 也是 目 前 晶 体 学 中 研 究 较 多 的 一 种 成的非共价键， 作用 力 。 在 卤 键 中， 杂 原 子 给 电 子， 是 卤 键 受 体， 卤
第5期
高
缘等
药物共晶研究进展
· 831 ·
氢键 。 （ 2 ） 所有质 子 的 良 受 体 与 良 给 体 参 与 氢 键 。 （ 3 ） 分子内可形成六元 环 的 氢 键 优 先 于 分 子 间 氢 键 剩下的最强的质 形成 。 （ 4 ） 在 分 子 内 氢 键 形 成 后， 子受体与给体优先形成分子间氢键 。 （ 5 ） 必须考虑 到竞争位点 、 分子 构 象 、 位 阻 效 应、 竞争性偶极作用 或离子键对氢键的影响
高分子材料对药物晶型的影响的研究进展
ZHEJIANG CHEMICAL INDUSTRY y〇1.48 N〇.8(2017)医药化工高分子材料对药物晶型的影响的研究进展邵莹华，施湘君*(浙江工业大学长三角绿色制药协同创新中心，浙江杭州310014)摘要：药物晶型的不同，会影响药物的溶解度、溶出度、稳定性以及生物利用度等。
改变 药物晶型的方法一般有溶剂结晶，高分子材料诱导结晶，温度等。
高分子材料的诱导为药物晶 型的改变提供了一种新的思路和手段。
综述了高分子材料对药物晶型的影响及特点。
关键词：多晶型；高分子材料；物化性质文章编号：1006-4184(2017)8-0008-03r\—i-£-—1—〇刖言随着医药化工行业的迅速发展，对药物的研 究不单单局限于新药的发现，药物的晶型越来越 受到人们的关注。
分子结构相同但晶型不同时，可能具有不同的生物利用度、溶解度、溶解速率、化学物理稳定性、熔点、颜色、可滤性、密度和流 动性。
药物晶型的变化受多种因素影响，如温度、过饱和度、冷却速率、压力、添加物、机械研磨等。
迄今，众多学者致力于对这些因素的控制研究，并取得了重大进展。
在20世纪60年代，科学家 首次预测了药物阿司匹林存在第二种晶型Form II[1]，在进行生物实验后，结果表明服用I I晶型的 阿司匹林后的血药浓度比I型高70!!2[。
可见，药 物多晶型对生物利用度的影响在60年代就引起 了人们的重视。
到2005年，Vishweshwar等人[3[通 过X-单晶衍射证实了晶型Form I I。
随后 Varughese等人[4[将阿司匹林晶型Form I I进行机 械研磨，并用'粉末衍射仪观测晶体的变化，发 现阿司匹林的亚稳晶型Form I I可在机械研磨的 条件下，转变为Form I，实现两种晶型间的相互转 化。
这段研究历程，从晶型的发现，晶型的证实，到最后通过控制条件来改变晶型，反映了未来研 究的趋势。
晶型的筛选通常采用高通量筛选，一般方法 有晶浆法、挥发结晶法、冷却结晶法、研磨转晶 法、熔融冷却法等。
黄芩素-烟酰胺共晶结晶过程的热力学研究
黄芩素-烟酰胺共晶结晶过程的热力学研究张亚琪;黄燕婷;高缘;张建军【期刊名称】《中国药科大学学报》【年(卷),期】2015(46)5【摘要】以黄芩素-烟酰胺共晶为模型药物,研究共晶形成的热力学。
通过测定不同温度下黄芩素在不同浓度烟酰胺溶液中的溶解度,探讨黄芩素-烟酰胺共晶的络合形式,计算相关热力学参数,并绘制不同温度下的黄芩素-烟酰胺-乙酸乙酯三元相图。
结果表明,黄芩素-烟酰胺共晶在乙酸乙酯中符合物质的量比1∶1溶液络合模型,共晶形成反应为热力学自发反应(ΔG°<0),随着温度升高,Ksp逐渐增大,K11逐渐减小,反应自发程度减弱,三元相图中共晶区域减小,当温度达到T*=315 K后,ΔG°=0(ΔH°=-6.314×10-2k J/mol,ΔS°=-0.200 5 J/mol·K),自发反应不再进行,证明低温有利于共晶的形成。
根据三元相图的非对称特点,设计了3种不以物质的量比1∶1为出发点制备共晶的方法,DSC结果表明,3种方法制备得到的黄芩素-烟酰胺共晶均为熔点单一的纯共晶。
【总页数】7页(P568-574)【关键词】黄芩素;烟酰胺;共晶;溶液络合;热力学;三元相图【作者】张亚琪;黄燕婷;高缘;张建军【作者单位】中国药科大学药剂学教研室;中国药科大学中药制剂学教研室【正文语种】中文【中图分类】R944【相关文献】1.亚共晶铸铁一次结晶过程的两区域结晶物理模型 [J], 吴旭敏;余小华;张幼陵2.杂质离子对共晶冷冻结晶过程中冰晶结晶特性的影响 [J], 胡超群;朱亮;沙作良;王彦飞;杨立斌;赵楠楠3.药物水合物结晶热力学及转晶过程研究 [J], 闻东梅;王起超4.共晶Al-Si合金结晶过程的热力学分析 [J], 邓可嘉5.溶剂对黄芩素-烟酰胺共晶形成热力学的影响 [J], 范玉洁;宋逸婷;张亚琪;钱帅;魏元锋;张建军因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
药物多晶型研究现状及研究进展
药物多晶型研究现状及研究进展发表时间：2017-09-29T16:39:14.457Z 来源：《基层建设》2017年第14期作者：谭海东[导读] 摘要：综述近年来国内外药物多晶型的研究进展，介绍药物的多晶型现象及多晶型的主要检测手段和多晶型对药物理化性质、药效的影响，以及在药物制备过程中影响晶型转变的因素等。
身份证号码：45021119860611xxxx摘要：综述近年来国内外药物多晶型的研究进展，介绍药物的多晶型现象及多晶型的主要检测手段和多晶型对药物理化性质、药效的影响，以及在药物制备过程中影响晶型转变的因素等。
关键词：多晶型，研究方法固体物质按其内部原子、离子或分子的排列方式可分为晶型（包括假晶型）和无定形。
晶型形成的基础是物质微粒之间的相互作用，药物微粒间的作用方式可以是金属键、共价键、范德华力等，以此晶体可分为金属晶体、共价键晶体、分子晶体等。
有机药物晶体大多是分子晶体，在晶格空间的排列不同而形成存在同质异晶即多晶型现象。
不同晶型的同一药物在溶解度、熔点、密度、稳定性等方面有显著的差异，从而不同程度地影响药物的稳定性、均一性、生物利用度、疗效和安全性。
因此在药物标准中对药物的晶型都作出规定。
对于一种新药物的晶体学研究是在药物设计初期研究的一项重要内容，确定或选择一个适宜的晶型，对新药物生物活性有重要意义。
二、多晶型对药物理化性质的影响2.1多晶型对药物稳定性的影响在一定温度和压力下，多晶型中只有一种是稳定型，溶解度最小，化学稳定性最好称之为稳定型晶体，而其他晶体则为亚稳定型晶体，稳定型结晶较亚稳定型结晶有更高的熔点和稳定性，较小的溶解度。
当不同晶型间熔点差异较大的时候，亚稳定型可较快地向稳定型转变。
而通常情况下亚稳定型转变成稳定型的过程都是比较缓慢的。
多晶型药物除了不稳定型和亚稳定型晶体晶型的自身的晶型的稳定性外，多晶现象对药物稳定性还表现在对氧化、分解、转化等化学性质的影响和对药物的吸湿性的影响。
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。 共晶是一种 多 组 分 晶 体， 既包含两种中
［ 4］
性固体之间形成的 二 元 共 晶， 也包含中性固体与盐 或溶剂化物形成的多元共晶
表1 药物共晶 Pharmaceutical cocrystals
CCF zidovudine 4-quinolinone 2， 4， 6-triaminopyrimidine benzoic acid trans -cinnamic acid oxalic acid saccharin nicotinamide isonicotinamide ，CHCl3 raቤተ መጻሕፍቲ ባይዱio of API / CCF 1 /1 1 /1 2 /1 1 /1 1 /1 1 /1 1 /1 1 /1 1 /1 /1 ref 5 5 5 6 6 7 8 9 10
［ 11 ］
1
引言
在药 物 处 方 前 研 究 阶 段， 常常需要根据药物的
性质以及目标制剂 的 要 求 来 选 择 药 物 的 固 体 形 态 。 药物固体形态的不同会导致理化性质， 如溶解度 、 溶 出度 、 稳定性 、 引湿 性 等 的 不 同， 进而影响其药效和 药物的不同固体 药理毒理作用 。 在 制 剂 的 研 究 中， 形态具有不同的颗 粒 性 质 及 粉 体 性 质， 如粒子的外 大小 、 孔隙率 、 粉末的流动性， 这些都会影响制剂 观、 产品的制备工艺及质量， 甚至临床疗效， 所以药物固 体形态的选择是制剂研究中要考虑的重要因素 。 药 物的固体形态种类主要有多晶型 、 盐、 水合物或溶剂 化物以及共晶 （ cocrystal ） 。 虽 然 共 晶 在 100 多 年 前 就已 发 现， 但 直 到 30 多 年 前 才 有 较 多 报 道
第 22 卷 第 5 期 2010 年 5 月
化
学
进
展
PROGRESS IN CHEMISTRY
Vol. 22 No. 5 May ，2010
药物共晶研究进展
高
（ 1. 中国药科大学中药学院 摘 要
*
缘
1
祖
卉
2
张建军
2
南京 210009 ； 2. 中国药科大学药学院
南京 210009 ）
相同药物的不同固体形态往往有不同的理化性质 、 药效以及 制 剂 制 备 工 艺 。 常 见 的 固 体 形 态
［ 2］ 1 950 多种， 远远低于其他固体形态的数量 。 ［ 1］
。 其次， 相对 于 溶 剂 化 物 来 说， 目前药学上可
并且由于在固体中溶剂分子 接受的溶剂种类很 少， 容易迁移并且有很 高 的 蒸 气 压， 溶剂化物易于发生 去溶剂化 而 转 化 成 无 定 形 或 结 晶 型 。 共 晶 中 CCF 极少有易挥发或升 华 的 特 性， 发生相分离等物理变 化的情况也就很 少， 晶 体 更 加 稳 定。 共 晶 是 一 种 很 对药物的处方前研究和剂型设 有潜力的固体形态， 计有深远影响 。
（ 表 1） 。
Table 1
API lamivudine lamivudine zidovudine AMG 517 AMG 517 gabapentin piroxicam celecoxib norfloxacin
O H幆 O 、 N H幆 N 和 O H幆 N 。 可 以 形 成 这些氢键的合成元有羧酸 -羧酸 、 羧酸 -吡啶 酰胺
［ 2］ ［ 3］
2
共晶形成原理
共晶 本 质 上 是 一 种 超 分 子 自 组 装 系 统， 是热力
， 并且各组分间存在固定的化学
学、 动力学 、 分子识别的平衡结果 。 在分子自组装过 程中， 分子间的相互 作 用 以 及 空 间 效 应 影 响 超 分 子 网络的形成， 而超分 子 网 络 又 直 接 影 响 了 晶 体 的 构 不同分子间的相互作用主要有 成 。 在共晶体系内， π -π 堆积作用 、 范德华力和卤键 。 氢键 、 氢键的键 能 在 4 —120kJ / mol ， 远大于其他几种 作用， 并且具有方向性， 所以氢键是共晶形成中最重 要的作用力 。 目前发现的药物共晶大多是在氢键的 作 用 下 形 成 的。 较 强 的 氢 键 有 N H幆 O 、
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Supercritical fluid technology Outlook
API 与 CCF 形成的超分子是按照一定的规则有序排 列的， 既存在长程 有 序， 也 存 在 短 程 有 序；而 固 体 分 较多地以无定形物存在， 其特征是短 散体与包合物， 程有序而长程无序， 或者长程有序而短程无序 。 与盐类 、 溶剂化物等其他固体形态相比， 共晶在 药物研发中有着更大的优势 。 首先， 对于盐来说， 因 为成盐依赖于离子态的 API 与酸或碱之间的静电引 力作用， 所以成盐仅仅适用于可电离的药物， 而共晶 中 API 和 CCF 之间依赖的是分子间作用力， 共晶是 对于那些不可 中性分子间连接 的 产 物 。 也 就 是 说， 解离的药物， 共晶是 一 种 重 要 的 改 变 固 体 形 态 的 手 段
Pharmaceutical Cocrystals
Gao Yuan 1 Zu Hui 2 Zhang Jianjun 2
（ 1. School of Traditional Chinese Medicine ，China Pharmaceutical University ，Nanjing 210009 ，China ； 2. School of Pharmacy ，China Pharmaceutical University ，Nanjing 210009 ，China ） Abstract Different solid forms of identical drug may have diverse physicochemical properties ，therapeutic /
，
Cambridge Structural Database （ CSD ） 收 录 的 共 晶 仅 药剂学 上 所 说 的 共 晶， 指的是活性药物成分 （ active pharmaceutical ingredient ，API ） 和 共 晶 形 成 物（ cocrystal former ，CCF ） 在氢键或其他非共价键的 作用下结合而成的晶体， 其中 API 和 CCF 的 纯 态 在 室温下均为固体 计量比
［ 12 ］
、 羧酸 -
、 醇 -吡啶
［ 13 ］
和醇 -胺
［ 14 ］
（ 图 1 ） 。 例如， 非甾体
抗炎药吲哚美辛和糖精构成的共晶就是利用了吲哚 美辛结构中的羧基和糖精分子中的亚酰胺基之间的 N H幆 O 氢键而形成的［15 ］。 现在也发现了某些较 弱的氢键的存在， 如 C H幆 O 及 C H幆 N 氢键 。 N′-二氧化 2， 2′-二吡啶与富马酸 、 如 N， 衣康酸 、 琥珀 N 邻位 C 上 的 H 与 羧 酸 酸及乙二酸形成的共晶中， 的羰基氧之间就存在氢键
收稿： 2009 年 7 月，收修改稿： 2009 年 10 月
* 国家 “重大新药创制 ” 004 ） 和 江 苏 省 自 然 科 学 基 金 项 目 科技重 大 专 项 新 制 剂 与 新 释 药 系 统 技 术 平 台 （ No. 2009ZX09310（ No. SBK20080571 ） 资助 Corresponding author e-mail ： amicute@ 163. com
。
卤键是含有孤对电子的杂原子与卤素原子间形 也是 目 前 晶 体 学 中 研 究 较 多 的 一 种 成的非共价键， 作用 力 。 在 卤 键 中， 杂 原 子 给 电 子， 是 卤 键 受 体， 卤
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氢键 。 （ 2 ） 所有质 子 的 良 受 体 与 良 给 体 参 与 氢 键 。 （ 3 ） 分子内可形成六元 环 的 氢 键 优 先 于 分 子 间 氢 键 剩下的最强的质 形成 。 （ 4 ） 在 分 子 内 氢 键 形 成 后， 子受体与给体优先形成分子间氢键 。 （ 5 ） 必须考虑 到竞争位点 、 分子 构 象 、 位 阻 效 应、 竞争性偶极作用 或离子键对氢键的影响
Contents
1 2 3 3. 1 3. 2 3. 3 4 4. 1 4. 2 Introduction Principle of cocrystal formation Design of cocrystals Interaction-based design Molecular properties-based design Host molecule-based design Properties of cocrystals Melting point Hygroscopicity
［ 16 ］
共晶的 粉 末 X 射 线 衍 射 峰 与 原 化 合 物 相 比 会 发生显著的位移， 而且通常都有新的强衍射峰出现， 这与固体分散体及包合物的衍射峰显著减弱甚至完 全消失有明显差异 。 笔者将阿德福韦酯 Ⅰ 晶型与糖 PEG6000 、 HP-β -CD 分别制成共晶 、 精、 固体分散体 、 包合物， 并将产物的粉末 X 射 线 衍 射 图 谱 与 Ⅰ 晶 型 比较， 发现固体分散 体 和 包 合 物 的 特 征 峰 已 完 全 消 失， 而共晶有新的强特征衍射峰出现 。 从微观上说，
盐， 因为种类少或适用的药物少而在应用上受到一定的限制 ， 所以种类多 、 适用范围广的共晶作 如溶剂化物 、 为可设计的药物固体形态近年来逐渐受到关注 。 本文介绍了药物共晶的研究进展 ， 包括其形成原理 、 设计思 路、 性质以及制备方法 ， 共晶在药物研究领域有很好的应用前景 。 关键词 共晶 晶体设计 共晶形成原理 文献标识码 ： A 281X （ 2010 ） 05082908 文章编号 ： 1005+ 中图分类号 ： O645. 5 ； O743 . 5 ； TQ469