克氏综合征的临床认知

在健康新生儿，垂体⁃性腺轴处于激活状态，新生儿体 内 有 青 春 期 水 平 甚 至 成 人 水 平 的 卵 泡 刺 激 素（FSH）和 黄 体生成素（LH），使睾酮及抑制素 B（inhibin B）维持一定水 平至生后 6 个月，这个时期称为“小芳华期”（the mini⁃pu⁃ berty），而在克氏患儿中，“小芳华期”仅为出生后 1 个月， 且睾酮水平明显低于正常同龄儿；儿童期的克氏患儿与正 常同龄儿相比，除了精原细胞数量减少外，睾酮、FSH、LH、 E2、AMH 等激素水平无明显差异；睾丸的主要组织学变化 发生在青春期，如曲细精管纤维化和透明样变，管腔闭塞， 无/少精子发生，支持细胞变性、间质细胞增生等［1，2 。 ，11］ 5.2 KS 与认知心理 近年对 KS 患者的认知及心理方面 研究较多。KS 患者临床表型多样，但其在认知方面仍存 在一些特征性表现：智力水平处于平均及以下，与适应、规 划及反应抑制等相关的执行能力较差，患者的语言表达能 力最易受到严重影响，包括早期的语言发展迟滞、音标及 语法学习困难及拼写阅读能力低下等。与同等教育水平 的对照组相比，KS 患者的视觉及操作能力未受明显影响 。 ［3］ 一项丹麦的研究表明与一般人群相比，克氏患者因精 神障碍入院治疗的几率是一般人群的 6.5 倍，病因包括抑
精子获取率无明显影响，实验组精子获取率为 52.9%（9/ 17 ），对照组为 59.1%（14/24 ）［2］。
睾 丸 精 子 吸 取 术（testicular sperm extraction，TESE）联 合 卵 母 细 胞 胞 浆 内 单 精 子 注 射 术（intracytoplasmic sperm injection，ICSI）能 使 约 50% 的 克 氏 患 者 拥 有 自 己 的 生 物 学 后代，年龄在 16 ~ 30 岁间的患者通过睾丸精子吸取术 （testicular sperm extraction，TESE）约 有 50% 的 患 者 可 以 获 取精子，但在 16 岁之前行精子吸取术应该慎重，过早的手 术并不能保证成年以后的生殖力，且反而可能对睾丸组织 造成损伤，另外对青春期患者可能产生不良的心理影响； 而对成年患者而言，手术最佳时期在 30 岁之前［2］。
1 KS 流行病学情况
KS 是男性最常见的性染色体疾病，发病率约为 1/500～ 1/800［1 。 ⁃6］ 1942 年 ，由 KLINEFELTER 首 次 报 道 了 该 类 患 者 。 KS 临 床 表 型 多 变 ，该 疾 病 在 人 群 中 的 诊 断 率 低 ，出 生 前 约 10% 的 患 者 通 过 羊 水 穿 刺 确 诊 ，约 26% 的 患 者 在 儿 童 期 、青 春 期 或 者 成 人 期 确 诊 ，而 余 下 2/3 的 患 者 被 漏 诊［7］。
Hale Waihona Puke 4 合并 KS 胎儿的妊娠结局妊娠合并 KS 胎儿是否导致不良围生结局尚无明确报
doi：10.3969/j.issn.1006⁃5725.2017.09.044 基金项目：四川省科技厅应用基础研究（编号：2014JY0258）； 成都市科技局项目（编号：2014⁃ HM01⁃00039⁃SF） 作者单位：610041 成都市，四川大学华西第二医院妇产科， 出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室 通信作者：余海燕 E⁃mail：fanjy422@
5 KS 患者临床表现
KS 患者临床表型多样，主要有生殖功能低下，外貌异 常（身 材 高 大 、骨 骼 细 长 、乳 房 发 育 及 臀 部 宽 大 等 女 化 特 征），认知心理障碍（智力低下、抑郁、焦虑、精分、自闭症、 孤独症等）及代谢综合征（高血糖、高血脂）等［1，3⁃5 。 ，7，10］ 5.1 性腺功能低下 KS 是男性原发性性腺功能减退（pri⁃ maryhypogonadism）最 常 见 的 病 因 ，发 病 率 约 为 1/1 000， 90%的患者为非梗阻性无精子症（non⁃obstructive azoosper⁃ mia，NOA），10%的患者为严重少弱精子症（severe oligoas⁃ thenozoospermia，OAT）［2 ，临 ，11］ 床 上 仅 能 在 8% 的 克 氏 患 者 精液中发现精子 。 ［11］ 患者表现为阴茎短小，睾丸小且质地 较硬［1］。
7 临床处理中的困惑
多个研究［5 均 ，13］ 表明无论患者是在出生前还是出生后 被确诊，患者或父母的焦虑程度均与临床医生对该疾病的 知 晓 度 有 关 ，近 年 来 ，对 KS 的 认 知 已 有 了 长 足 的 进 展 。 KS 临床表型多样，在诊断处理中涉及产前诊断、遗传、生 殖医学、围生医学、精神及内分泌等多个学科，对 KS 的治 疗应该建立在多学科协作的基础上［7］，以改善目前被当做 单一疾病治疗现况。在妊娠中被确诊为胎儿合并 KS 时， 孕妇夫妇双方决定继续妊娠或终止妊娠易受遗传专业或 产科专业医生评估的影响，在对妊娠夫妇的咨询中，医生 应提供详细、无偏倚的咨询及评估建议。
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实用医学杂志 2017 年第 33 卷第 9 期
克氏综合征的临床认知
张欢 综述 余海燕 陈杰 审校
克氏综合征（KS）是男性最常见的性染色体疾病。随 着我国二胎政策的开放，高龄产妇日趋增多，产前诊断水 平的进步，对合并 KS 胎儿的检出率增加。因此，如何为该 类父母做出临床咨询及评估具有重要意义。本文旨在对 KS 遗 传 学 背 景、临 床 表 型、克 氏 患 儿 预 后 等 方 面 做 一 综 述，为妊娠克氏胎儿的父母提供全面的临床咨询。
3 KS 产前筛查
KS 被确诊的三个主要时期是出生前、儿童期和青春 期 ，不 同 时 期 患 者 均 需 行 染 色 体 核 型 分 析（karyotyping）确 诊［7］。早孕期胎儿颈项透明层厚度增加、孕妇血清中游离 β⁃HCG 及妊娠相关血浆蛋白 A（PAPP⁃A）水平升高以及中 孕 期 孕 妇 血 清 α ⁃ 甲 胎 蛋 白（AFP）、HCG 及 游 离 雌 三 醇 （uE3）等水平升高并非诊断 KS 的特异指标，KS 的产前诊 断需要行羊水穿刺进行胎儿染色体检查；是否对所有胎儿 进行 KS 染色体筛查存在伦理争议，如美国、瑞士、以色列 及加拿大的文献报道指出产前筛查出克氏胎儿孕妇的妊 娠终止率 > 70%［7］。
6 临床治疗
尽管补充雄激素在克氏患者中是一项常规治疗，但治 疗效果及患者结局缺乏循证医学评估［10］，雄激素补充治疗 可以改善激素缺乏相关症状，但对基因异常相关症状无明 显 作 用［8］。 早 期 的 激 素 补 充 是 否 会 对 未 来 生 育 治 疗 的 效 果造成不良影响目前存在争议，如 SCHIFF 等的研究指出 接受早期激素补充治疗的成人患者精子获取率仅有 20% （n = 5），而 PLOTTON 等的研究表明激素补充治疗对患者
道。SARAH 等回顾性分析了合并 KS 胎儿的妊娠并发症、 新生儿出生后 28 d 内及 1 年内婴儿病死情况。研究发现， 同 非 KS 的 单 胎 妊 娠 相 比 ，合 并 KS 胎 儿 妊 娠 病 例 早 产 率 （23.1% vs 9.9%，P = 0.0004）、剖宫产率（50.0% vs 30.2% ， P = 0.004）及 呼 吸 窘 迫 综 合 征 发 病 率（9.6% vs 1.2% ，P < 0.0001）均 高 于 对 照 组 ；且 克 氏 患 儿 组 中 小 于 孕 龄 儿 所 占 比例显著增多，包括小于第十百分位数、第五百分位数及 第三百分位数［（OR：5.86；95%CI：2.99 ~ 11.46）；OR：6.03， 95%CI：2.52 ~ 14.43）；OR：8.28，95%CI：3.22 ~ 21.25），P ≤ 0.001］，而 子 痫 前 期 、妊 娠 期 糖 尿 病 的 发 生 率 在 两 组 中 无 明显差异。KS 患儿的新生儿期病死率为对照组的 9.5 倍 （1.9% vs 0.2%，P < 0.000 1）、婴儿期病死率为对照组 50 倍 （5.8% vs 0.1%，P < 0.000 1）［9］，均显著高于对照组。
2 KS 遗传学背景
KS 发病是以性染色体不分离而致患者多一条 X 染色 体为遗传学背景，1959 年首次发现 KS 患者染色体核型为 47，XXY［8］，该 X 染 色 体 可 来 源 于 父 方 或 母 方［1］，该 核 型 （47XXY）在 KS 患者中所占比例达 80% ~ 90%，性染色体 非整倍体核型（如 48，XXXY 或 48，XXYY）、X 染色体结构 异常（如 47，iXq，Y）及镶嵌型（如 47，XXY/46，XY）在 KS 患 者中所占比例为 10%⁃20%［8］。
万方数据
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郁、焦虑、精神分裂、自闭症、多动症、注意力涣散等。孤独 症谱系障碍（autism spectrum disorders）在一般人群中的发 病率约为 1%（男孩中发病率约 2% ~ 3%），但在 KS 患者中 的发病率高达 11%～27%；注意力涣散在 KS 患者中的发 病率（63%）远远高于在普通人群中的发病率（5%）［12］。文 献 报 道 KS 患 者 刑 事 犯 罪 率 稍 高 于 普 通 人 群 ， ［1，3，5 ⁃ 6，8］ KIRSTINE 等［6］的研究指出 KS 患者在性侵犯、盗窃、纵火等 方面的犯罪率高于一般人群（HR = 1.4，P＜0.001），而在交 通 事 故 及 物 质 依 赖 等 方 面 低 于 一 般 人 群 。 SKAKKEBAEK 等［4］尝 试 从 脑 部 解 剖 及 功 能 图 像 中 寻 找 病 因 以 解 释 克 氏 患者的认知及心理问题，发现 KS 患者大脑总容量、总灰质 量、总白质量均小于普通人群，在一些特定的功能区域，如 颞叶、海马回及杏仁核的体积均较一般人群小。 5.3 KS 与代谢性疾病 KS 患者代谢性疾病发生率较高， 如胰岛素抵抗、空腹胰岛素水平升高、血糖升高、LDL 升 高、HDL 下降等。因合并糖尿病、心脑血管疾病等，KS 患 者预期寿命缩短 1.5 ~ 2 年［1，4，12］。克氏患者血浆睾酮水平与 胰岛素敏感性直接相关，但激素替代治疗仅在短期内增加 肥胖患者的胰岛素敏感性，对非肥胖患者无效［1］。研究［1］ 发现生殖力低下的患者Ⅱ型糖尿病的发病率更高，反之， Ⅱ型糖尿病患者的生育能力也更差。ANDERS 等 的 ［12］ 研 究实验组（n = 70）与对照组（n = 70）相比，前者有 50%的 患者的胆固醇水平达到了国家胆固醇教育计划成人治疗 小 组 Ⅲ 的 控 制 标 准（National Cholestrol Education Program （NCEP）/Adult TreatmentPanel（ATP）Ⅲ criteria for the meta⁃ bolic syndrome），而对照组仅有 10%的患者满足。躯干部 脂肪含量（34.0% vs 17.6%，P < 0.000 1）及腰围（109 cm vs. 92 cm，P < 0.0001）实验组均显著高于对照组，且实验组的 肌 肉 力 量 及 最 大 耗 氧 量 低 于 对 照 组 ，而 在 去 脂 体 质 量 、 BMI、血压及空腹血糖水平方面两组无明显差异。 5.4 KS 患者的青年及成年生活 AMY 等探索了 KS 对青 年患者及成人患者的生活影响。共有 310 名患者参与了 这项研究，年龄分布在 14 ~ 75 岁，14 ~ 24 岁定义为青年患 者，≥ 25 岁为成人患者。研究发现对患者生活影响最大的 两方面是生殖力低下及心理障碍，分别占 27%及 31%，其 中 心 理 障 碍 包 括 抑 郁 、焦 虑 、情 绪 不 稳 定 以 及 社 交 困 难 等。此外，研究中的 210 位患者（41 位成人患者及 7 名青 年患者认为无积极影响）认为 KS 给予了他们一些积极方 面，如约 20%的患者认为疾病使他们更富有同情心、对待 生活有新的视角；约 16%的患者认为亲子关系缺失的同时 他们也拥有了其他的牢固关系，如更加注重亲属及朋友关 系；约 10%的患者甚至认为他们具有“XXY 品质”：诚实、友 好、善良、坚强等；还有 6%的患者认为身高及更年轻的面 容也增加了生活的信心［5］。