药物合成合成路线
(完整版)典型药物合成
作用部位
外周
中枢
作用靶点
环氧合酶
阿片受体
不能代替吗啡类使用
它只对慢性钝痛有良好的作用
牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛
无成瘾性
8
镇痛药
是对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻或 消除的药物
不影响 意识 不干扰 神经冲动的传导 不影响 触觉及听觉等
吗啡 合成镇痛药 吗啡样镇痛作用的肽类物质
（R)-Epinephrine的合成：手性拆分
HO HO HO HO HO HO
HO POCl3,ClCH2COOH
O Cl CH3NH2,HCl
HO
O OH
H N
CH3 . HCl
H2/Pd-C
HO
HO
H N
CH3
HO d-(CHOHCOOH)2
OH
H
N CH3 . HCl
NH3
OH H N CH3
H3C OO
+
N
CHC3 H3
Br -
O
16
内源性拟交感胺的生物合成
O
O
HO
NH3+
(S)(-) -Tyrosine (L)
Aromatic
2
L-amino acid decarboxylase
HO
Tyrosine 1 hydroxylase
HO
HO
NH2
Dopamine 3 -hydroxylase
6、合成路线
+
Cl
Cl
NH2
Cu 150.C, pH5~6
Cl
O OH Ullmann
S, I2 170.C
Cl
S
化学合成药物的合成路线
化学合成药物的合成路线化学合成药物的研发和制造是现代医药领域最重要的一项工作。
合成药物的合成路线是指通过一系列化学反应，从原料出发逐步得到最终的活性药物。
本文将介绍化学合成药物的合成路线，并探讨几种常见药物的合成方法。
一、药物合成路线的概述药物合成路线可以分为若干个步骤，每个步骤都是通过合适的反应将原料转化为下一个需要的中间体，最终合成活性药物。
这些步骤可以包括反应选择、合成路径的建立和合成试验等。
在药物研发的早期，研究人员会根据已知的药物结构和化学原理来设计合成路线。
随着合成化学和分析技术的发展，合成路线的设计变得更加精确和高效。
现代合成药物的合成路线往往遵循以下几个基本原则：1. 原料选择：合成药物的原料通常是易得的化学品，可以通过商业或实验室供应商购买。
原料的质量和纯度对于药物的合成过程和最终质量有重要影响。
2. 反应选择：在每个步骤中，选择适当的反应条件和反应试剂，以实现所需的化学转化。
反应选择的关键是考虑反应的效率、产率和选择性。
3. 纯化和分离：在合成过程中，产生的化合物需要经过纯化和分离步骤。
这包括晶体化、吸附、萃取等技术，以获得纯净的化合物。
4. 分析和质量控制：在合成路线的每个阶段，都需要进行化合物的分析和质量控制。
常见的分析方法包括质谱、核磁共振、红外光谱等。
二、常见药物合成路线的案例分析1. 阿司匹林（Aspirin）的合成路线：步骤一：苯甲酸与乙酸酐在硫酸催化下酯化反应，生成苯乙酸乙酯。
步骤二：苯乙酸乙酯与氢氧化钠在乙醇中反应，生成苯乙酸钠。
步骤三：苯乙酸钠与硫酸在乙醚中反应，生成阿司匹林的中间体。
步骤四：中间体与酸反应，生成最终的阿司匹林产品。
2. 对乙酰氨基酚（Paracetamol）的合成路线：步骤一：对硝基苯酚与硫酸反应，生成对硝基苯酚硫酸酯。
步骤二：对硝基苯酚硫酸酯与亚硝酸钠反应，生成对硝基苯酚亚硝酸酯。
步骤三：对硝基苯酚亚硝酸酯与氨水反应，生成对乙酰氨基酚。
3. 青霉素（Penicillin）的合成路线：步骤一：苯甲酸与丙二酸酐在碱性条件下反应，生成头孢菌素G的中间体。
药物合成路线
药物合成路线药物合成一直是药学领域中的重要研究内容之一。
通过研究药物的合成路线，可以为药物研发提供技术指导，提高合成效率和药物的质量。
本文将介绍药物合成路线的基本概念、步骤和相关实例。
一、药物合成路线的基本概念药物合成路线是指从原料药到最终产品的合成过程中，所涉及的一系列化学反应步骤和条件的总和。
它是药物合成过程的基础，对于合成药物的产率、纯度和安全性具有重要影响。
药物合成路线的设计需要充分考虑反应的可行性、操作的安全性以及原材料的供应情况等因素。
二、药物合成路线的步骤药物合成路线通常包含以下几个主要步骤：1. 原料选择：根据所需药物的活性和结构特点，选择适合的原料进行进一步的合成。
原料的选择直接影响到后续反应的进行和产物的质量。
2. 反应设计：根据所需合成的目标物质，设计反应步骤和条件。
反应设计需要考虑反应的选择性、产率、安全性以及实验室条件下的可行性。
3. 纯化和分离：合成反应后，通过纯化和分离步骤，将目标物质从反应混合物中分离出来。
这包括溶剂提取、结晶、渗透、萃取等操作，以获得纯度较高的产物。
4. 结构鉴定和分析：对所得产物进行结构鉴定和分析，确认其纯度和化学结构。
常用的鉴定手段包括质谱、核磁共振等。
5. 工艺优化：在合成路线中，根据实验结果和实际生产需求，对反应条件和步骤进行优化，提高产率和减少副反应产物的生成。
三、药物合成路线的实例以下是一种常见药物的合成路线示例，以展示药物合成路线的具体应用：某药物合成路线示例：步骤1：底物A和底物B进行反应，通过催化剂C催化得到中间体D。
步骤2：中间体D与底物E发生环化反应，生成中间体F。
步骤3：中间体F经过氧化反应，生成目标产物G。
步骤4：目标产物G经过结晶和纯化步骤，得到纯度较高的药物H。
这只是一个简单示例，实际的药物合成路线要更加复杂和多步骤。
在实际应用中，药物合成路线的设计需要充分考虑反应的可行性、操作的安全性以及合成成本等因素，并结合实验结果进行优化。
药物合成反应—重点药物的合成路线
西咪替丁合成
OO
O SOCl2
OH O
O Cl
HCONH2/H2O
O
N
O
KBH4/AlCl3
THF
N
N H
N H
N
S
N H
HH NN
NN
CH3NH2 EtOH,H2O
N
S
N H
H NS
NN
(CH3S)2C=N-CN NaOH,EtOH
NH2
OH HS
N
S
HCl
. HCl
N
H
NH2
奥美拉唑合成
N HO
O
ON
O
NS
O
N H
SOCl2
m-Cl-C6H4-COOOH
N Cl
O
N
SH
N H
NaOCH3/MeOH
O
O
N NS
O
N H
阿司匹林合成
O
OH + OH
OO O
H2SO4 70~75℃
O OH
O O
布洛芬合成
CH2=CHCH3 Na-C
CH3COCl AlCl3
O
ClCH2COOC2H5 CH3CH2ONa
地西泮合成
N
Cl
O (CH3)2SO4 CH3C6H5 Cl
N+
_ O . CH3SO4
Fe, HCl
C2H5OH Cl
NH O
ClCH2COCl Cl C6H12
O N
O Cl (CH2)6N4 . HCl Cl CH3OH
O N
N
N
N N
RX
N
化学制药工艺学课件-药物合成工艺路线的设计和选择
安全风险评估与控制
进行安全风险评估，制定相应的安全 措施和应急预案，确保生产安全。
03
药物合成工艺路线的发展趋势
绿色化学合成技术
绿色化学合成技术是一种旨在减少或消除化学品生产和使用 过程中对人类健康和环境影响的合成方法。它强调使用无毒 或低毒性的原料、催化剂和溶剂，并采用节能、减排和资源 化的工艺。
化学制药工艺学课件-药 物合成工艺路线的设计和 选择
• 药物合成工艺路线的设计 • 药物合成工艺路线的选择 • 药物合成工艺路线的发展趋势 • 药物合成工艺路线实例分析
01
药物合成工艺路线的设计
药物合成工艺路线的概念
01
药物合成工艺路线：指在化学制 药过程中，将原料转化为药物的 合成途径。
02
设备需求与投资
分析不同工艺路线所需的设备和投资，选择 适合企业实际情况的工艺。
药物合成工艺路线的实施与控制
工艺流程图与操作规程
制定详细的工艺流程图和操作规程， 确保生产过程规范可控。
设备选型与维护
根据工艺需求合理选择设备，并定期 进行设备维护和保养。
质量监控与检测
建立严格的质量监控体系，对生产过 程和产品进行实时检测和质量控制。
药物合成工艺路线是药物生产的 核心，涉及原料的来源、反应条 件、操作步骤、分离纯化等多个 方面。
药物合成工艺路线的设计原则
01
02
03
04
安全性
选择对人体无害或危害较小的 原料和试剂，避免使用有毒、
有害的物质。
有效性
确保合成工艺能够高效地生产 出目标药物，具有较高的收率
和纯度。
经济性
考虑原料成本、反应条件、能 源消耗等因素，降低生产成本
计算机辅助药物设计包括：分子动力学模拟、量子化学计算、药效团模型等技术 。这些技术能够预测化合物的性质和药效，为药物设计和优化提供重要的参考依 据。同时，计算机辅助药物设计还可以降低新药研发的成本和时间，提高研发效 率。
化学药物合成路线
功能基的活化
四、追溯求源法（逆合成分析法）
从药物分子的最终化学结构出发， 将其化学合成过程一步一步逆向推 导进行寻源的思考方法称为追溯求 源法，又称倒推法或逆合成分析 （Retrosynthesis analysis）。
四、追溯求源法（逆合成分析法）
（１）一般在目标分子中有官能团的 地方进行切断；（２）在有支链的地 方进行切断；（３）切断后得到的“合 成子”应该是合理的（包括电荷合 理）；（４）一个好的切断同时也要 满足：a. 有合适的反应机理，b. 最大 可能的简化，c. 能给出认可的原料。
功能基的定位
H C O
NHCOCHCl2
C H
CH2 O
HNO3,H2O
C H3C 26 CH3
O2N
H NHCOCHCl2
C
C H
CH2ONO2
ONO2
O2N
27
H NHCOCHCl2
CC H
CH2OH
OH
28:氯霉素
4
三、逐步综合法
（二）功能基的生成、保护与转化
功能基的活化
在化合物分子中引入一个基团，它能使化合物 活性大大增加，使反应得以进行或反应速度加 快、收率提高，并在反应之后能被设法除去， 这种基团被称为活化基团。
对于有明显类型结构特点以及官能团特点的化合物，可以 采用此法进行设计。
二、分子对称法
一、类型反应法
二、分子对称法
生物碱鹰爪豆碱（sparteine，16）的合成
2
二、分子对称法
抗麻风病药物克风敏（Clofazimine, 17）
三、逐步综合法
基本骨架的构成
功能基的生成、 保护与转化
理想的 工艺路线
药物化学合成路线整理
药物化学合成路线整理引言药物化学合成是药物研发中的重要环节。
合成路线的设计和优化对于药物的研发和生产至关重要。
本文旨在整理一些常见的药物化学合成路线，并简要介绍每个步骤的关键反应和合成策略。
路线整理步骤1: 底物合成该步骤涉及合成底物，以便进行后续反应。
底物可以通过不同的合成路径来获得，取决于目标药物的结构和合成策略。
常见的底物合成方法包括：- 化学合成：根据目标结构设计合成路线，使用有机合成技术进行合成。
- 生物合成：利用微生物、酶或细胞来合成目标底物。
步骤2: 关键反应在该步骤中，合成底物经历一系列关键反应，逐步形成目标药物的骨架。
每个反应都具有其特定的条件和催化剂，以实现所需的转化。
常见的关键反应包括：- 取代反应：通过引入不同的官能团来改变底物的结构。
- 缩合反应：将两个或多个底物缩合成一个新的分子。
- 消除反应：通过去除分子中的某些官能团来实现化学转化。
步骤3: 保护基团和功能团的转化在药物合成中，为了控制特定反应的发生和选择性，有时需要在分子中引入保护基团。
保护基团可以暂时屏蔽某些官能团，以防止意外的反应发生。
该步骤需要选择适当的保护基团和转化方法，以确保所需的官能团转化顺利进行。
步骤4: 反应条件和催化剂在每个反应步骤中，使用适当的反应条件和催化剂是至关重要的。
可以使用不同的溶剂、温度和压力来控制反应的速率和选择性。
催化剂可以加速反应进程，并提高产率。
选择合适的反应条件和催化剂是化学合成路线设计的关键。
步骤5: 结构优化药物合成路线的最后一个步骤是对合成路线进行优化。
通过改变反应条件、催化剂或底物结构，可以改进合成路线的效率和产率。
结构优化旨在减少合成步骤的数量，提高产率并减少副反应的生成。
结论药物化学合成路线的整理是药物研发中不可或缺的一部分。
合理设计的合成路线可以提高药物的合成效率，并最终促使新药物的问世。
通过对常见药物化学合成路线的整理和总结，我们能更好地了解药物合成的基本原理和策略。
典型药物合成
酒石酸拆分 HO R-(-)-Epinephrine
麻黄碱的制备
目前我国主要从麻黄中分离提取。还可用发酵法制取。
O H + Saccharose
啤酒酵母
CH3NH2
HO H N CH3
CH3
H2/Pd-C
HO H CH3
O
OH H N CH3
CH3
马来酸氯苯那敏的合成
氯化
缩合
Sandmeyer 反应
2、为什么青霉素G不能口服？而青霉素V却可以口 服？ 为什么青霉素G的钠盐或钾盐必须做成粉针 剂型？
3、简述寻找耐酸、耐酶、广谱青霉素的研究方法。
51
4、 半合成青霉素的合成
得到6-APA后，再与相应的侧链酸进行缩合，方法有：
（1）酰氯法（2）酸酐法 （3）DCC法（4）固相酶法
52
小结
• 重点药物
保护胃黏膜
促进血小 板聚集
收缩血管
吲哚美辛合成
双氯灭痛的合成
布洛芬的合成
三、芳基烷酸类
萘普生的合成
吡罗昔康的代谢 吡罗昔康的合成
• 塞来西布合成
环磷酰胺的合成
•本品的无水物为油状物，在丙酮中和水反应生成 水合物而结晶析出
5-氟尿嘧啶的合成
[氟化]
[甲酰化]
[水解]
[缩合]
阿糖胞苷的合成
H3C OO
+
N
CHC3 H3
Br -
O
16
内源性拟交感胺的生物合成
O
O
HO
NH3+
(S)(-) -Tyrosine (L)
Aromatic
2
L-amino acid decarboxylase
小分子药物的合成技术分析
小分子药物的合成技术分析随着医学技术的不断发展，小分子药物的合成技术也在不断地完善和创新，成为现代医学的重要组成部分。
小分子药物是药物分子量较小的药物，通常具有高效、低成本和容易制备等特点。
本篇文章将对小分子药物的合成技术进行分析。
一、合成路线小分子药物的合成路线通常包括前体合成、中间体合成和目标化合物合成三个阶段。
前体合成是指制备前体化合物，中间体合成是指制备中间体化合物，目标化合物合成是指合成所要制备的最终药物。
其中，前体合成和中间体合成的选择对后续步骤的顺利进行和总产率的高低起着至关重要的作用。
二、晶型控制晶型控制是小分子药物制备过程中的重要环节，它决定了药物的物理性质、稳定性和生物利用度等性质。
药物晶型分为多种形式，如片状、套状、立方状等。
其中，片状晶体常常具有良好的物理性质，但生物利用度不高；而套状晶体的生物利用度较高，但物理性质不稳定。
因此，在制药过程中，需要掌握晶型控制技术，保证药物制备的物理性质、稳定性和生物利用度等性质。
三、固相合成技术固相合成技术是一种纯化简便、合成效率高的药物合成技术。
它利用多肽合成树脂等高效固相支架，通过化学反应将新的碳链成分添加到先前的化合物上，最终形成所需目标化合物。
该技术被广泛应用于仿生药物，如多肽类药物和肽类核酸 (PNAs)。
四、微波加热技术微波加热技术是一种高效、低成本的药物合成技术。
它利用微波加热对化学反应进行加速，提高反应速度、降低温度和溶剂用量、改善纯度和选择性。
该技术的优点在于减少了反应时间和反应物数量，增加了反应产率，大大降低了药物合成的成本。
五、纳米技术纳米技术是一种新型的物质制备技术，通过对药物进行纳米化，可以大大提高药物的溶解度，增加药物的生物利用度，提高药效以及降低药物的副作用。
纳米技术的发展为小分子药物的合成提供了新的思路。
总之，小分子药物的合成技术在现代医药工业中起着举足轻重的作用。
随着科学技术的不断发展，新的合成技术和新的合成方法不断涌现，将为药物合成提供更多的选择。
制药工业合成路线汇总
制药工业合成路线汇总1. 引言制药工业是一门重要的行业，其目的是生产和研发药物，以满足人类对医疗保健的需求。
制药工业合成路线是指将特定的化学物质转化为药物的步骤和方法。
本文将从制药工业的角度，对几种常见的合成路线进行汇总。
2. 阿司匹林的合成路线阿司匹林是一种常用的非处方药，它具有镇痛、退热和抗血小板聚集等作用。
其合成路线如下：1.首先，以苯甲酸作为起始物，经过酯化反应得到乙酸苯酯。
2.然后，将乙酸苯酯和硫酸进行酸解反应，生成水杨酸。
3.最后，将水杨酸与乙酸酐进行缩酮反应，得到阿司匹林。
3. 维生素C的合成路线维生素C是一种重要的水溶性维生素，具有多种生物活性。
其合成路线如下：1.首先，以葡萄糖为起始物，经过多步反应将其转化为2-酮-3-酸-1,4-拉克通（2-keto-3-deoxy-L-gulonic acid，简称KDG）。
2.然后，通过KDG还原酮基并进行裂解，得到L-纯化酸（L-ascorbicacid），即维生素C。
4. 青霉素的合成路线青霉素是一种广泛应用于临床的抗生素，可以有效抑制细菌的生长和复制。
其合成路线如下：1.首先，以苯甲醛和氰化钠为起始物，经过多步反应合成苯甲醛环氧丙酮（phenylglycine lactone）。
2.然后，将苯甲醛环氧丙酮与内酰胺结构的化合物反应，生成青霉素的β-内酰胺环结构。
3.最后，通过去保护基、氧化、酸水解等反应步骤，得到最终的青霉素。
5. 对乙酰氨基酚的合成路线对乙酰氨基酚是一种常用的非处方药，具有镇痛、退热和抗炎作用。
其合成路线如下：1.首先，以对甲酚为起始物，经过酯化反应得到对甲酚乙酸酯。
2.然后，将对甲酚乙酸酯与氨水反应，生成对乙酰氨基酚。
6. 总结制药工业合成路线是制药工业中的重要环节，合成路线的设计和优化对药物的生产效率和质量有着重要影响。
本文介绍了阿司匹林、维生素C、青霉素和对乙酰氨基酚等药物的合成路线，希望对制药工业的从业人员和研究人员有所启发和帮助。
药物合成合成路线PPT课件
药物合成合成路线的实验操作
01
实验操作步骤
按照实验指导书或文献中的步骤 进行操作，确保每一步都准确无 误。
02
实验操作注意事项
03
数据记录与整理
在实验过程中，注意观察实验现 象，及时调整实验条件，避免出 现安全事故。
在实验过程中，及时记录数据和 现象，整理成实验报告，便于后 续分析。
药物合成合成路线的实验结果分析
03
以6-氨基青霉烷酸为基础原料，经过重氮化、还原、环合等步
骤合成阿莫西林。
03
药物合成合成路线的实施
药物合成合成路线的实验准备
实验材料准备
根据实验需求，准备适量的起始原料、试剂、催 化剂等。
实验设备检查
确保实验所需的所有设备正常运行，如反应釜、 冷凝器、泵等。
安全措施准备
确保实验室具备必要的安全设施，如灭火器、急 救箱等，并制定应急预案。
个性化
随着个性化医疗的兴起，药物合成合成路线将更加个性化，能够根据 患者的基因组信息等特征定制药物。
新技术和新方法在药物合成合成路线中的应用
人工智能
人工智能技术可以用于药物合成 合成路线的优化和预测，通过机 器学习和大数据分析，快速筛选 出高效的合成路径。
酶工程
酶工程技术在药物合成合成路线 中具有广泛应用，通过酶的定向 改造和优化，可以实现高效、环 保的药物合成。
生产制造
在药物生产制造过程中，合理的药物 合成合成路线能够提高生产效率、降 低能耗和减少废弃物排放，有利于实 现绿色制药。
药物合成合成路线的发展趋势和未来展望
高效性
随着科学技术的发展，药物合成合成路线将更加高效，通过采用先 进的反应技术和催化剂，缩短合成路径、提高反应速度和收率。
药物合成反应—重点药物的合成路线
ON
O
NS
O
N H
SOCl2
m-Cl-C6H4-COOOH
N Cl
O
N
SH
N H
NaOCH3/MeOH
O
O
N NS
O
N H
阿司匹林合成
O
OH + OH
OO O
H2SO4 70~75℃
O OH
O O
布洛芬合成
CH2=CHCH3 Na-C
CH3COCl AlCl3
O
ClCH2COOC2H5 CH3CH2ONa
O
HO
Cl
HO
CH3NH2/HCl
O
H
HO
N
. HCl HO
H2/Pd-C
OH
H
HO
N
HO
D-(CHOHCOOH)2
OH
H
HO
N
HO
HO HO
NH3
OH H N . HCl
马来酸氯苯那敏合成
N
Cl2/Na2CO3/CCl4
Cl N
Chlorphenamine Maleate
=
CHCOOH CHCOOH
重点药物的合成路线
地西泮 美沙酮 氯丙嗪 溴新斯的明 肾上腺素 氯苯那敏 普鲁卡因 普萘洛尔 硝苯地平 胺碘酮 卡托普利 西米替丁 奥美拉唑 阿司匹林 布洛芬 环磷酰胺 氟尿嘧啶 阿莫西林 头孢噻污钠 氯霉素 环丙沙星 异烟肼 甲氧苄啶 氟康唑 利巴韦林 甲磺丁脲 雌二醇 醋酸地塞米松 维生素A 维生素C
Cl
N N
C6H5NH2/HCl
H2N
1.NaNO2,HCl Cl
2.Cu2Cl2/HCl
药物合成中的合成路线和化学转化
药物合成中的合成路线和化学转化药物合成是指将原材料或者前体化合物通过化学反应，制备出安全有效、药效明确的化学物质。
其中，合成路线和化学转化是药物合成中不可或缺的两个重要环节。
本文将对这两个环节进行深入探讨。
一、合成路线合成路线是指从起始原料到最终制剂的多个中间步骤，即合成途径。
合成路线的设计对药物合成的成功至关重要。
在设计合成路线的过程中，需要考虑以下几个方面：1. 可得率药物合成过程中的每一步化学反应都需要高效的反应条件和催化剂。
因此，为了达到高质量的产品，我们必须考虑每一步反应的反应条件、催化剂类型以及反应的设计。
2. 原料的易得性在选择合成路线时，需要考虑原材料或前体化合物的易得性和可用性。
如果原材料或前体化合物很难得到或品质不可靠，那么药物合成的成功率将会降低。
3. 成本药物的成本直接影响着市场竞争力。
在设计合成路线时，需要充分考虑每个步骤的成本，减少生产成本，增加药物市场竞争力。
合成路线的设计过程需要经验、技巧以及实验室的多次试错。
一条合理的合成路线应该满足以下要求：1. 减少步骤减少步骤可以提高药物的收率并降低生产成本。
在合理条件和反应剂的选用下，用尽可能少的步骤合成药物有助于提高净产率。
2. 提高可得率在每个反应步骤中，提高反应的可得率可以降低生产成本和减少废弃物的产生。
在药物合成中，每个步骤的反应条件和反应剂的选择都会直接影响到可得率。
3. 保证药物纯度药物的纯度直接影响到药物的安全和效用。
在合成路线的设计中，需要结合各种检测手段，保证药物的纯度和稳定性。
4. 保证合成的可重复性药物合成需要考虑到生产规模的扩大。
因此，在合成路线的设计中，需要考虑到反应规模从毫克级到公斤级的转化，确保路线的可重复性。
二、化学转化化学反应是制备有机化合物的基础，也是药物合成中最基本的环节。
在药物合成中，化学转化是指将初级或中间体化合物，通过多重化学反应，一步步合成出目标药物。
化学转化的成功与否和该反应的多个参数之间有直接的关系。
药物合成工艺路线的设计和选择
药物合成工艺路线的设计
基本策略
药物合成工艺路线设计属于有机合成化学中的一个分支， 从使用原料来分，有机合成可分为全合成和半合成两类：
半合成（semi synthesis）：由具有一定基本结构天然产
物经化学结构改造和物理处理过程制得复杂化合物的过程
全合成（total synthesis）：以化学结构简单的化工产
中药黄连中的抗菌有效成分-黄连素（2-73）的合成设计是
个很好的例子。模拟帕马丁（palmatine, 2-74）和镇痛药四氢
帕马丁硫酸盐（延胡索乙素, tetrahydropalamatine sulfate, 275）的合成方法。
黄连素
帕马丁
四氢帕马丁硫酸盐
结构分析
黄连素
帕马丁
四氢帕马丁硫酸盐
（2-6）的合成是关键！
第一条合成路线：
•
该方法中(2-6) 产品质量虽好，但格氏反应要求严格无水条
件，原辅料质量要求严格，且乙醚易燃易爆，设备需要相应
的安全措施，而使生产受到限制。
第二条合成路线：
参考：
设计：
•但（2-7）的合成：氯化温度高180℃，时间长，尾气氯气含
量也高，需处理尾气，造成设备腐蚀从而增加了开支。
设计和选择药物合成工艺路线的意义
1. 具有生物活性和医疗价值的天然药物在动植物体 内含量太少，必须要通过化学手段全合成或半合 成。 如雌激素、肾上腺素、 紫杉醇
2. 根据现代医药科学理论找出具有临床应用价值的 药物，必须及时申请专利和进行化学合成与工艺 设计研究，以便经新药审批获得新药证书后，尽 快进入规模生产。 3. 引进的或正在生产的药物，由于生产条件或原 辅材料变换或要提高医药产品的质量，需要在工 艺路线上改进与优化。
药物合成工艺路线的设计与选择
计算机辅助药物设计
01
数据库搜索
利用数据库检索已存在的合成路 线和相关数据，为新药物合成提 供参考。
02
分子模型构建
03
反应模拟与预测
通过计算机建模，预测分子的性 质、结构和活性，为合成提供理 论支持。
利用量子化学和动力学模拟方法， 预测反应过程和产物性质，优化 合成条件。
03
药物合成工艺路线的选择依 据
选择合适的反应介质，如有机溶剂、超临界流体等，以提高反应 速率和选择性。
绿色合成技术
原子经济性反应
利用原子经济性反应，使原料分子中的每一个原子都转化为目标产 物，减少废物生成。
生物催化技术
利用酶作为催化剂，实现选择性高、环境友好的合成反应。
手性合成技术
通过手性合成技术，获得单一对映体的药物分子，提高药物疗效和降 低副作用。
知识产权保护的重要性
药物合成工艺路线的知识产权保护对于保护创新成果、促进产业发展和维护国家利益具 有重要意义。
知识产权保护的措施
加强知识产权法律法规的建设和执行，提高知识产权保护意识，加强国际合作，共同打 击侵权行为。
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新的合成方法与技术的开发与应用
新的合成方法
随着科学技术的不断进步，新的合成 方法不断涌现，如有机催化、光催化、 酶催化等，这些方法具有高选择性、 高效率、环保等优点，为药物合成提 供了更多可能性。
新技术的应用
新技术如人工智能、机器学习、大数 据等在药物合成领域的应用，可以帮 助研究人员快速筛选和优化合成路线， 提高合成效率，降低成本。
用，降低对环境的污染。
安全风险评估
02
对合成路线的安全风险进行评估，确保生产过程的安全可控，
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MeCOCH2Br
O
CH2=CHCOOR
-COOR
Organic Reactions for Drug Synthesis
d-合成子——负离子 ，亲核性
合成子 等价物
MeLi 1,2
官能团
Rd
d0
Me
-
MeS
MeSH R-CH=CH X / M
-SH
d
d
R-CH=CH -
1
C
N
KCN
_C
N
d
2
Organic Reactions for Drug Synthesis
反合成分析(Retrosynthetic Analysis )
OH Et CH3 OH Et CH3
转换
OH + CH3 O + CH3
Et -
反应
Et - MgBr
Organic Reactions for Drug Synthesis
H2C-CHO -
CH3-CHO
-CHO
d3பைடு நூலகம்
NH2
Li
NH2
-NH2
Organic Reactions for Drug Synthesis
合成子名称 r-合成子 (自由基)
合成子
(r) . (r) . O OH
等价物
COOEt COOEt
(e)
e-合成子 (分子)
+
(e)
COOMe (e) (e) COOMe
* *
*
CN N Co + N
*
*
* HN * N
Me
*
Me Me CONH2
CONH2
Me O -O
* Me
N N
*
P
*
*
N H O
O OH
O
CH2OH
* * * O *
Woodward将有机合成艺术最完美地展现在世人面前
Organic Reactions for Drug Synthesis
著名的化学家Woodward说
Organic Reactions for Drug Synthesis
反合成分析手段（一）
切割（Disconnection，简称 dis）
– 找出反合成子, 按相应规律进行切割 （主要依据单元反应）
O
O
O
N
OH O
dis
O OHC O
N H
OH
Mannich反应反合成子
Organic Reactions for Drug Synthesis
NMe2
NMe2
Br
O
NMe2
OH H
Organic Reactions for Drug Synthesis
合成艺术时期
1917年Robinson发明了托品酮合成法
合成反应与技术研究的突破
COOH
COOH NMe2 O COOH
托 品 三 步 合 成 法
CHO
+
CHO
NH2 Me
+
O COOH
1828 ~ 1917年经典合成时期 1917 ~ 1972年合成艺术时期 1972 以后进入科学设计时期
Organic Reactions for Drug Synthesis
经典合成时期
1828年Wohler偶然使氰铵酸转化成尿素
打破了“生命力”学说 开创了人工合成新纪元
1859年Kekule建立了化学结构理论 奠定了人工合成的理论基础
O
Me O O
O H N
MeO MeO
O
O
Me
O
Organic Reactions for Drug Synthesis
合成设计主要任务
探索合成路线设计的理论与策略
研究合成设计的技术手段
寻找化合物合成的最佳路线
Organic Reactions for Drug Synthesis
合成设计四大步骤
OH
rearr
Beckmann重排
Organic Reactions for Drug Synthesis
反合成分析手段（四）
官能团转换（FGI、FGA、FGR）
– 官能团转换三种方式
成 成 学 计 成 成
技 技 技 技 分 分
术 术 术 术 析 析
Organic Reactions for Drug Synthesis
1987年Kishi等合成出含64个手性碳的海葵毒素
OH H2N O O O OH OH O OH HO HO OH N O OH N OH Me Me OH O Me OH O OH HO OH Me HO OH OH OH OH OH OH OH Me OH Me HO OH O HO Me OH OH OH OH OH OH OH HO OH O OH OH HO OH O OH OH OH
CH 3
CH 3
Organic Reactions for Drug Synthesis
• Claisen反应的反合成子
O R2 H 3C R1 O OR'
O R2 CH 3 OR'
O
+
R1
OR'
• Dieckmann反应的反合成子
O COOEt
O
O
EtO
OEt
Organic Reactions for Drug Synthesis
第八章 合成设计
The Design of Drug Synthesis
Organic Reactions for Drug Synthesis
你知道如何合成下列两个化合物吗?
H O O O
N H
H
H
A
O O
H
HN
B
Organic Reactions for Drug Synthesis
药物合成设计 最富有挑战性与创新性
• 等价物(Equivalent)：与合成子相对应的化合物
Organic Reactions for Drug Synthesis
合成子的分类
– 离子合成子：
a-合成子——正离子 d-合成子——负离子 – 自由基合成子: r - 合成子—— 自由基 – 周环反应合成子: e - 合成子 —— 分子
Organic Reactions for Drug Synthesis
1902年Willstatter合成天然产物托品醇 天然产物人工合成第一个里程碑
O I Br Br Br
托 品 经 典 合 成 法 （ 20 步 反 应 ）
NMe2
Me2N
Br
NMe2 Br Br H NMe2 OH NMe2 Br
O
+
CH2OH
C2H5OCH=CH2
Organic Reactions for Drug Synthesis
反合成分析主要手段
切割（Disconnection，简称 dis） 连接（Connection，简称 con） 重排（Rearrangement，简称 rearr） 官能团转换（FGI、FGA、FGR）
目标分子(Target Molecule):合成目标物 合成子(Synthons): 反合成分析时， 目标分子切割成的片段(Piece)叫合成子
目标分子
OH Et CH3 OH Et CH3
合成子 转换
OH + CH3 O + CH3
合成子
Et -
反应 物
Et - MgBr
产
等价试剂
等价中间体
H NMe2 OH NMe2 O
Organic Reactions for Drug Synthesis
• 1951年Robinson设计合成了甾体多环分子
OH HO O OMe Me O OMe
Me OH AcO AcO
Me OH O Me Me Me O O O HO
Me OMe
Me Me O
Me
O Me Me COOMe H COOMe RO O H Me O Me COOMe
RO Me Me COOMe H COOH RO RO Me
Me
Organic Reactions for Drug Synthesis
• 1962年Woodward领导100多位化学家合成出VB12
H2 NOC Me H2 NOC Me H2 NOC Me Me CONH2
条件：连接键能够反应断裂逆转为原基团（必须条件） 连接后能生成一种理想的反合成子（优先选择）
CHO CHO
con.
Organic Reactions for Drug Synthesis
反合成分析手段（三）
重排（Rearrangement，简称 rearr） 找出分子中重排反应可生成的结构
N
O NH
第一步 目标分子考察：结构特征和理化性质
结构对称性、重复性、稳定性（战地侦察）
第二步 反合成分析：设计各种路线,寻找可得原料, 构建合成树（战略设计） 第三步 反应选择性控制：选择性活化与保护、 化学选择、立体选择、区域选择 （战术方案）
第四步 合成路线评价：确定最佳合成路线
路线短、产率高、原料易得、分离容易、 反应条件易控
OH
Organic Reactions for Drug Synthesis
Me O N H MeO O H Me O O O Me O O H