药物中杂质去除思路研究

摘要

本文探讨从药物中去除杂质的技术思路。近年来，精细化工厂、药物

制造及其他生物制品行业的需求不断增加，而有机和无机杂质对于药物的

纯度有着重要的影响。本文将重点介绍从药物中去除杂质的技术方法，主

要包括物理法、化学法和生物学法等。

关键词：药物杂质；物理法；化学法；生物学法

1绪论

随着世界范围内抗菌药物的使用不断增加，药物纯度越来越受到重视。在药物生产过程中，往往会出现有机物、无机物、辅助原料等杂质，这些

杂质会降低药物的纯度，进而影响药物的质量和安全性。因此，从药物中

去除杂质显得尤为重要。

2技术思路

2.1物理法

物理法是药物中去除杂质的常用技术方法。其中包括萃取、蒸馏、萃

取再蒸馏、细胞培养、粒子分离、离心分离、活性炭吸附、冷冻、乳化等

技术。

萃取和蒸馏是最常用的物理法，两者可以相结合，大大提高药物杂质

的去除效率。蒸馏是一种分离和纯化技术，可以有效去除杂质。萃取是一

种分离技术，可以分离出杂质和药物的混合溶液中的活性成分，从而产生

纯化的药物。

化学药物杂质研究的技术指导原则

化学药物杂质研究的技术指导原则随着现代医学的不断进步，化学药物已经成为医学领域中不可或缺的一部分。然而，任何药物的使用都会存在一定的风险，其中最主要的风险就是药物杂质。药物杂质是指在药物的生产、加工、贮存、运输等过程中，不可避免地产生的与药物本身不同的物质。这些杂质可能会对人体产生毒性、致癌性或过敏性等不良影响，因此对药物杂质的研究和控制显得尤为重要。化学药物杂质的研究方法主要包括物质分析、结构鉴定和毒性评价等方面。在这些方面，有一些技术指导原则需要我们遵循。首先，物质分析是化学药物杂质研究的基础。物质分析主要包括质量分析和定量分析两个方面。质量分析是指对物质的分子量、分子结构、组成成分等进行分析，以确定其化学特性。定量分析则是指对物质中某种化合物的含量进行测定，以便了解其在药物中的含量和影响。物质分析需要使用各种分析仪器和设备，如质谱仪、高效液相色谱仪、红外光谱仪等。其次，结构鉴定是化学药物杂质研究的重要环节。结构鉴定主要是通过物质分析的结果，确定杂质的分子结构和化学组成。结构鉴定需要使用多种技术手段，如核磁共振、质谱、红外光谱等。通过结构鉴定，可以准确了解药物杂质的化学特性，为毒性评价提供基础。最后，毒性评价是化学药物杂质研究的关键环节。毒性评价是指通过对药物杂质进行毒性测试，评价其对人体的毒性和安全性。毒性评价需要进行多种实验，如细胞毒性、动物毒性等。通过毒性评价，

可以了解药物杂质的毒性和安全性，为制定药物质量标准提供依据。在化学药物杂质研究中，还需要注意以下几个方面：首先，需要对药物杂质进行分类和定性。药物杂质可以分为有机杂质和无机杂质。有机杂质主要包括溶剂残留、反应中间体、杂质化合物等。无机杂质主要包括金属离子、盐类、水等。对药物杂质进行分类和定性，可以为后续的研究提供基础。其次，需要对药物杂质的来源进行分析。药物杂质的来源可能包括原材料、生产过程、贮存条件等方面。对药物杂质来源的分析，可以为制定控制策略提供依据。最后，需要对药物杂质的控制进行评估。药物杂质的控制需要考虑多种因素，如生产工艺、质量标准等。对药物杂质的控制进行评估，可以为提高药物质量和安全性提供保障。综上所述，化学药物杂质研究是一项复杂而细致的工作。在研究过程中，需要遵循物质分析、结构鉴定和毒性评价等技术指导原则。同时，还需要对药物杂质进行分类和定性、分析来源、评估控制等方面的工作。只有通过严格的研究和控制，才能确保药物的质量和安全性，为医学领域的发展提供支持。

化学药物复方制剂的杂质研究思路 20070711

化学药物复方制剂的杂质研究思路20070711 问题产生的背景：目前复方制剂在药品注册申请中已占有相当比例。复方制剂含有两种或两种以上药物，涉及的杂质来源及种类等复杂多样，致使其杂质研究较单方制剂要复杂得多，该部分的审评也是该类药物审评的重点和难点，同时也是经常需以补充资料的形式完善药物质量研究的问题之一。对于复方制剂的杂质研究，已公布的杂质研究技术指导原则中未予具体涉及。为了对复方制剂杂质研究做出恰当的评价，提高相关品种的审评质量，引导研发水平的进一步提高，药审中心在调研分析国内外相关研究工作现状、复方制剂杂质研究特点等的基础上，初步对化学药物复方制剂杂质研究的基本思路进行了梳理，并作为共性问题上网与药品研发及申报单位进行交流，以进一步收集信息，完善对复方制剂杂质研究方面的认识。拟讨论的重点问题： 1、已发布的杂质研究技术指导原则在药品实际研发工作中的应用情况。 2、附件中关于复方制剂杂质研究的基本思路的科学性及可行性。 3、对复方制剂杂质研究基本思路的进一步修订完善建议。 4、复方制剂杂质研究相对于原料药及单方制剂，重点是进行杂质来源归属研究，并在此基础上制定检查方法及相关限度。目前实际工作中在杂质来源归属研究方面存在的主要困难和解决措施。附件：化学药物复方制剂杂质研究的思路（讨论稿）一、前言目前复方制剂在药品注册申请中已占有相当比例。复方制剂含有两种或两种以上药物，涉及的杂质来源及种类等复杂多样，致使其杂质研究亦较单方制剂要复杂得多，该部分的审评也是该类药物审评的重点和难点，同时也是经常需以补充资料的形式完善药物质量研究的问题之一。为了对复方制剂杂质研究做出恰当的评价，提高相关品种的审评质量，引导研发水平的进一步提高，药审中心在调研分析国内外相关研究工作现状、复方制剂杂质研究特点等的基础上，提出以下化学药物复方制剂杂质研究的基本思路，供进一步讨论。复方制剂的杂质研究是以原料药及单方制剂的杂质研究工作为基础的，原料药和单方制剂杂质研究工作的相关要求也适用于复方制剂。SFDA已公布了《化学药物杂质研究技术指导原则》，该指导原则中的一般研究原则和要求同样也适用于复方制剂。因此，本文对杂质研究的一般要求和原则不再做详细讨论，有关问题可参阅相关指导原则。二、复方制剂杂质研究的特点复方制剂的杂质研究除应符合药物制剂杂质研究的一般性要求之外，还有以下特点：1、复方制剂由两种或两种以上药物组成，其杂质包括各原料药中带入的杂质，各药物在制剂制备和储存条件下的降解产物，以及各药物之间以及药物与辅料可能的相互作用产生的降解产物。因此，复方制剂的杂质数目多，且其来源具有多样性。

天然药物化学成分的常用分离纯化方法

第三章天然药物化学成分的常用分离纯化方法§1．概述一、研究分离纯化技术的重要性（一）制备工艺研究的重点原料经提取加工所得的提取物通常是一个成分复杂的混合物，只有经过进一步地分离纯化，才能得到纯度较高的化学成分。提取检识除去部分或全部杂质提取物目标成分（杂质＋化学成分）（纯度提高）（二）检测分析研究的重点天然产物工作中，无论原料或终产品，经常会是混合物；这些含有杂质成分的样品，检测分析之前，一般都需要做前处理，以便除掉干扰分析的杂质，否则，检测分析工作常常难以进行。要除掉待测样品中的杂质，同样需要分离纯化技术：待测样品供试样品检测分析分离纯化除掉干扰检测分析的杂质组分由上述可见，分离纯化同样也是检测分析的研究重点二、研究分离纯化方法的基本思路动、植物原料的提取物的化学组成经常是很复杂的，往往含有几十、几百甚至近千种成分（包括微量成分）。要从众多成分中分离纯化某种化学成分，其难度可想而知，究竟应当如何着手呢？其实我们只要抓住一个重要的基本思路，就可以使许多看似困难的分离工作，变得比较容易，这个思路就是：寻找差异、利用差异决定分离难易的关键：不在于成分多少, 而在于差异大小。只要存在显著差异，从上千种成分中分离出某种成分也未必困难；反之，如果差异微小，即便是两种成分的分离，也会相当棘手。学习和研究分离纯化技术，重在把握思路，切忌生搬硬套，死记硬背，应当重视培养“善于寻找差异和利用差异”的良好习惯。尽管天然产物中成分众多，然而只要细心研究，总能发现被分离成分之间的某些差异。在分离纯化工作中可以利用的差异是很多的，其中最常利用的有四类差异：溶解度（或分配系数）、酸碱性（或解离度）、吸附性、分子量以下，我们便对此进行研究探讨。前处理

分析化学中的色谱分离技术在药物研究中的应用

分析化学中的色谱分离技术在药物研究中的应用色谱分离技术是一种常用的分析方法，广泛应用于药物研究中。通过该技术，可以有效地分离和鉴定复杂的药物成分，为药物研发和质量控制提供可靠的数据支持。一、气相色谱在药物研究中的应用气相色谱（Gas Chromatography，GC）是一种基于挥发性物质在固定相上的分配行为进行分离的技术。在药物研究中，气相色谱广泛应用于药物的纯度检验、残留溶剂的测定、药物代谢产物的分析等方面。例如，在药物纯度检验中，通过气相色谱可以对药物中的杂质进行分离和定量分析。这对于药物的质量控制非常重要，因为杂质的存在可能会影响药物的疗效和安全性。通过气相色谱的分析，可以准确地确定药物中各种杂质的含量，并制定相应的控制标准。此外，气相色谱还可以用于药物代谢产物的分析。药物在人体内经过代谢作用产生的代谢产物通常具有低浓度和复杂的结构，这给其分析带来了挑战。而气相色谱可以通过分离和富集技术，有效地分离和鉴定药物代谢产物，为药物代谢动力学研究提供可靠的数据。二、液相色谱在药物研究中的应用液相色谱（Liquid Chromatography，LC）是一种基于溶质在液相固定相界面上的分配行为进行分离的技术。液相色谱具有高分离效率、选择性强和适用性广等优点，在药物研究中得到了广泛的应用。

在药物研发过程中，液相色谱常用于药物的纯度检验和含量测定。通过液相色谱的分析，可以对药物中的主要成分进行定性和定量分析，确保药物的质量和稳定性。此外，液相色谱还可以用于药物的结构鉴定和分子相互作用研究。药物的结构鉴定是药物研发过程中的一项重要任务，液相色谱通过与质谱等联用技术，可以对药物的结构进行准确的鉴定。同时，液相色谱还可以用于研究药物与蛋白质、核酸等生物分子的相互作用，为药物的作用机制和药效评价提供重要的信息。三、超高效液相色谱在药物研究中的应用超高效液相色谱（Ultra Performance Liquid Chromatography，UPLC）是一种高效率、高分辨率的液相色谱技术。相比传统的液相色谱，UPLC具有更高的分离效率和更快的分析速度，对于药物研究具有重要的意义。在药物研发中，UPLC广泛应用于药物的纯度检验、含量测定和质量控制等方面。其高分离效率和快速分析速度，可以提高药物分析的效率和准确性，为药物研发提供有效的支持。此外，UPLC还可以用于药物代谢动力学研究和药物稳定性评价。药物代谢动力学研究是评价药物在体内代谢过程中的关键环节，而UPLC可以通过高效的分离和灵敏的检测，对药物代谢产物进行准确的定量分析。同时，UPLC还可以用于药物的稳定性评价，通过对药物在不同条件下的分解和降解产物的分析，评估药物在贮存和使用过程中的稳定性。综上所述，色谱分离技术在药物研究中具有重要的应用价值。通过气相色谱、液相色谱和超高效液相色谱等技术的应用，可以对药物进行分离、鉴定和定量分析，为药物研发和质量控制提供可靠的数据支持，促进药物的科学研究和临床应用。

医药开发中的各类杂质的检测与治理

医药开发中的各类杂质的检测与治理在医药开发中，杂质的检测与治理是非常重要的一个环节。因为任何一个药品中可能存在的杂质都可能对人体产生不良影响，甚至会危及生命。因此，合理有效的检测和治理杂质是制药企业必须注意的问题。 1. 杂质分类首先，我们需要了解不同类型的杂质。根据来源，主要可分为三类：药物自身的杂质、加工过程中产生的杂质和包材、环境、人员等带来的外部杂质。具体来说，药物自身的杂质可能来自药品原料、反应副产物、降解产物等。加工过程中产生的杂质种类很多，如工艺中使用的反应剂残留、非特异性杂质、杂质结晶等。而外部杂质主要包括微生物、大气尘粒、金属离子、有机溶剂残留等。这些杂质都会对药品的质量和安全产生影响，因此需要进行有效的检测和治理。 2. 杂质检测

在药品生产中，杂质检测是保证药品品质的重要环节。目前常用的检测手段包括色谱、质谱、气相色谱、液相色谱、红外光谱、紫外光谱等。针对不同类型的杂质，需要采用不同的检测方法。以药品自身的杂质为例，主要采用物质结构分析、红外光谱和NMR（核磁共振）等技术进行检测。而对于微生物等外部杂质，则主要采用PCR检测技术。综合使用多种检测手段，可以更有效地保证药品的质量和安全。 3. 杂质治理除了杂质检测外，治理杂质同样也是非常重要的。目前，主要是通过不断改进生产工艺、提高设备智能化水平以及加强环境和人员管理等方式来治理杂质。针对药品自身的杂质，在药品的制备过程中，可以通过精细化控制反应条件、控制原料的纯度和衍生物的副产、优化萃取和分离工艺等方式来减少自身杂质的产生。针对加工过程中产生的杂质，可以通过优化工艺流程、合理调整参数、强化清洁等方式来控制杂质的生成。而针对外部杂质，应该强化环境和人员管理，保证制药工艺以及药品的生产环境洁净、宜人。 4. 结语

浅析我国药物研发中杂质研究面临的挑战与思考

浅析我国药物研发中杂质研究面临的挑战与思考 1 药物杂质的概念及影响因素杂质主要是物质中掺杂的与其自身无关的物质。在药物杂质的概念上，则具有相似的定义，其指的是药物中含有影响药物自身纯度的物质。药物杂质更多的是与药物本身相关的物质，药物生产中存在的交叉污染、如灰尘等其他污染物或其他物质并不属于药物杂质的范围，尽管它们对药物的安全性具有很大的影响。药物杂质是指与药物具有一定关系的物质，这些物质影响了正常的药物作用，导致了药用效果出现了偏差。据研究表明，患者在药用过程中出现不良反应的原因里，药物杂质是其重要因素，能够影响药物中自身的药理活性。但从科学的角度来讲，想要完全去除杂质是不现实的，因此我们只能够使用科学合理的研究方法对药物中的杂质进行研究，对存在杂质的情况进行限制，并制定标准控制到一定的范围内，减低药用影响。 2 目前杂质存在现状我国对药物的认识规律发展的过程中，对药物杂质研究也不断的发展。SFDA 是我国杂质研究的指导原则[2]，由2005年颁布，对我国药物杂质研究起到了重要的作用，提高了人们对药物杂质的认识和重要性，尽管相较西方国家有所落后，但也十分及时。这项杂质研究指导原则确立了杂质的控制意识，并指出了一些研究的分析方法与验证的重要手段。但我国杂质研究还尚待进一步研究的发展，目前的现状是，国际先进的研究是更多地让药用科学中的成果和药物研发相结合，并从促进研究进展，从而发现新规律，而我国在这方面表现得不尽人意，对药物杂质的研究处于相对落后的状态。

3 存在的问题 3.1 研究理念待提高我国的药物杂质研究目前更多处于使用数据分析的阶段。世界先进研究中，将杂质谱为主线，同时并重安全性，同时和并CMC（药物化学、生产与控制）相照应，与药理毒理及临床等进行紧密联系，体现了更多的全面性，研究参考的问题和数据更多，更为严谨合理[3]。通常来说，一些较新的药物的杂质控制方面更为缺少，且通常没有对其进行整体思考形成系统，对药理及临床方面没有更多的去考虑杂质的情况。导致了药物生产过程中缺乏对药物杂质进行有效的控制，生产各环节药物杂质或存在杂质超标，或缺乏安全性的检验，对于新药快速投入临床使用是具有很大的风险性，且若新药对患者针对药用治疗具有较好的效果，其他同类药物同时上市，同时也不能对药用杂质控制上得到更好的参考，导致杂质种类、数量等指标不能进行对比，导致了药用的安全性存在严重威胁。 3.2 杂质检测手段需提高目前来说，我国的杂质检测手段及相关指标较为单一，若存在多样化的杂质则检测较为困难。较为先进的杂质研究方式是通过不断利用科学成果对杂质控制仪器进行升级，同时对色谱仪器不断更新，运用先进的色谱、光谱联用技术。及时更新数据库，利用多种先进设备对药物杂质进行解析。在药物杂质的研究中，先进的仪器和理念促进了研究，从而不断获得成果。我们可以通过USP观察到[4]，新型色谱填料与不同检测仪器从中不断出现，每次推出新版后都能有新的色

【要点解析】原料药中杂质分析技巧

【要点解析】原料药中杂质分析技巧杂质作为药品的一项关键质量属性，其研究是一项重要系统工程。杂质谱分析对指引药品制备工艺的研发和优化具有指导意义，只有在全面杂质谱分析基础上，药品质量控制才能有的放矢；杂质谱分析也是杂质检查工作和建立合理可行检查方法的前提。本文对化学合成原料药的杂质分析的一般原则、研究思路和实际工作情况进行梳理。一杂质分析的法规要求 CTD 格式申报资料要求药品研发企业对杂质分析必须具备以下分析研究：（1）列出产品中可能的杂质列表，分析杂质的来源；（2）对已知杂质给出化学结构并提供结构确证研究资料；（3）杂质情况分析：杂质名称、杂质结构、杂质来源、杂质控制限度、是否定入质量标准。二杂质分类及应对策略 1、有机杂质分析有机杂质分析是研究产品中实际存在的杂质和潜在杂质。有机杂质潜在来源为工艺杂质及降解产物。（1）工艺杂质工艺杂质包括起始原料、中间体、试剂、配位体、催化剂等。

原料引入的杂质（根据其合成工艺分析杂质情况，重点关注可引入后续反应的潜在杂质）；副产物（结合工艺分析可能的副产物，清楚或了解及后续工艺中的去向，后续反应情况，重点关注可引入后续反应的副产物）；合成过程中产生的降解产物（通过对药物中的活性基团和不稳定基团进行分析推测，药物的降解途径和降解产物）。对原料药合成过程和储存过程中最可能产生的实际存在和潜在的杂质进行综述分析，评估原料引入的杂质情况，深入理解制备工艺，掌握杂质的由来、去向，科学分析工艺杂质。（2）降解产物研究方法研究方法包括结构特征分析、稳定性试验、强制降解试验。强制降解试验的目的强制降解试验的目的如下： ①了解待测药品对氧化、光照、酸、碱、湿、热等的敏感程度，潜在的降解途径和降解产物情况； ②验证分析方法是否可行，是否为专属性的检查方法； ③为药品的长期试验和加速试验放置条件提供依据； ④为选择包装材料提供依据。强制降解试验内容固体原料药样品应取适量放在适宜的开口容器中，分散放置，厚度≤3 mm；必要时加透明盖子保护（如挥发、升华等）。液体原料药应放在化学惰性的透明容器中。根据研究目的适度降解，主成分降解指标约为10%，较稳定的药物，不必继续采用过于强烈的试验条件。高温试验条件一般高于加速试验温度10 ℃以上（如60 ℃等），高湿试验条件通常采用75%RH或92.5% RH，光照试验的总照度≥1.2×106 L ux·hr、近紫外能量≥200 W·h / m2。

化学药品杂质谱的研究及控制

化学药品杂质谱的研究及控制化学药品的质量是保证药物疗效和安全性的重要因素，其中杂质是影响药品质量的一个重要指标。研究和控制化学药品的杂质谱是提高药品质量的重要手段之一、本文将从杂质的概念、类型、研究方法以及控制措施等方面进行详细探讨。研究药物的杂质谱是了解药品质量的基础性工作。该研究工作可以通过药品的物理化学性质、质谱分析、红外光谱、核磁共振等技术手段进行。其中，质谱分析是辨别和定量分析药物杂质的重要手段。质谱技术通过对样品中的分子进行加热裂解或电离，然后对产生的离子进行质量-电荷比的分析，可以得到杂质的质谱图谱信息，从而确定其结构和含量等特征。质谱分析技术主要包括质谱仪、质谱数据分析系统和质谱数据库等。质谱仪主要有质量分析仪、离子阱质谱以及飞行时间质谱等，其中质量分析仪和离子阱质谱在药物杂质分析中应用较为广泛。杂质的控制措施主要包括以下几个方面：一是优化合成工艺，减少杂质生成的机会。合成过程中需要选择适当的原料和辅料，高效地控制反应条件，避免副反应的发生。二是加强工艺研究，确保产物的纯度和杂质水平。特别是要关注易生成的杂质，制定合理的探测方法。三是改进贮存和包装条件，及时清除药品中的氧和水分等引发药品降解和产生杂质的因素。四是建立完整的质保体系，强调杂质控制的重要性，制定严格的质量标准，落实质量管理的责任制。五是加强检测手段的研究，提高杂质分析的准确性和灵敏度。总之，研究和控制化学药品的杂质谱是提高药品质量的重要手段之一、减少杂质的产生和控制杂质水平对于保证药品的疗效和安全性有着重要的

意义。在药物研发的不同阶段都应该重视杂质的研究，并制定相应的控制措施，为合理使用和临床应用提供高质量的药物。

药学中的药物分离技术研究

药学中的药物分离技术研究药物分离技术在药学领域中具有重要的地位和作用。它是指从复杂的药物混合物中将目标药物分离出来的过程。药物分离技术的研究和发展，对于药物的制备、纯化、质量控制等方面都起到了不可或缺的作用。本文将介绍药物分离技术的几种常见方法和应用案例。一、萃取法萃取法是指利用溶剂的选择性溶解性能将药物从混合物中分离出来的方法。该方法能够适应不同药物的特性，使其在溶剂中产生差异溶解度，从而实现分离。例如，在中药制剂中，常常使用乙醚、甲醇等有机溶剂进行萃取，将目标药物从植物杂质中分离出来，提高药物的纯度和活性。二、色谱法色谱法是一种通过样品溶液在固定相和流动相的作用下，根据不同的相互作用力使成分分离的方法。在药学研究中，常用的色谱法包括薄层色谱、气相色谱、液相色谱等。这些方法能够根据药物在色谱柱中的分配系数及其他性质进行分离，达到纯化和检测的目的。例如，液相色谱法被广泛用于分离和纯化药物活性成分，保证药物质量和疗效的稳定性。三、电泳法电泳法是指利用电场的力作用使带电药物在电泳介质中进行分离的方法。根据药物在电场中的迁移速度的差异，可以实现药物的分离和

纯化。电泳法具有操作简便、分离时间短等优点，广泛应用于生物医药领域。例如，在基因工程研究中，常用的蛋白质分离方法之一就是凝胶电泳。四、结晶法结晶法是指通过溶解药物并通过加热或降温使溶液中的溶质结晶，从而实现分离的方法。结晶法能够将杂质和目标药物分离开来，达到纯化药物的目的。在药学中，特别是化学药物的研究和制备过程中，结晶法常常被使用。例如，制备药品时，经过反复的结晶过程可以提高药物的纯度。五、过滤分离法过滤分离法是指通过过滤器等筛选装置将药物颗粒和溶剂分离的方法。过滤分离法具有操作简单、高效快捷的特点。在实际应用中，常常将药物混合物通过滤纸、滤膜等过滤器进行分离，从而得到纯净的药物溶液。过滤分离法是许多实验室中常用的分离技术，广泛应用于药物的制备和研究。综上所述，药学中的药物分离技术是药物研究和制备过程中不可或缺的一环。萃取法、色谱法、电泳法、结晶法和过滤分离法等都是常见的分离技术，它们能够根据药物的性质和特点实现药物的纯化和分离。这些技术的应用不仅能够提高药物的品质和疗效，也对药物的生产和质量控制起到关键的作用。随着科学技术的进步和药学研究的深入，相信药物分离技术将迎来更加广阔的发展前景。

化学药物复方制剂杂质研究的考虑要点

化学药物复方制剂杂质研究的考虑要点审评二部药学组李志万霍秀敏唐素芳复方制剂因组分较多，其杂质研究一直是质量研究和技术审评的关注重点，我们在初步总结了复方制剂组成形式的基础上，从杂质预测和分析、杂质研究思路和检查方法三方面提出了复方制剂的杂质研究对策，以期与大家交流。一、复方制剂杂质的预测和分析复方制剂中的杂质，一般可分为有机杂质、无机杂质及残留溶剂，本文主要阐述有机杂质的研究。杂质的检查除需借助相应仪器外，有时可通过对药物制备工艺、化学结构、贮存条件等分析推断出部分药物杂质的种类，甚至结构。由复方制剂中各主药引入的杂质，主要包括主药合成中未反应完全的原料/反应物、中间体、副反应产物等；通过对药物结构、贮存条件等分析可获得因药物降解而产生的部分杂质，如含对乙酰氨基酚类复方药物，应考虑有对氨基酚存在的可能。组方后产生的杂质可通过制剂工艺分析（如有无湿法制粒、高温干燥/灭菌等）推测可能产生的杂质，文献报道亦是非实验而获得杂质信息的途径之一。杂质的预测和分析对杂质检测方法的选择、方法的验证有着重要意义。因此，制备工艺研究人员与质量研究人员的密切协作，对更好地进行药物质量研究具有特殊的意义。二、复方制剂杂质研究的思路复方制剂因组分、结构及含量的不同，导致杂质的研究也复杂多样，难以制订统一的研究方法，因此我们在详细分析复方制剂中各主药的结构、稳定性、含量等情况的基础上，对其杂质的研究提出以下对策。 1、复方制剂中的已知杂质，宜采用杂质对照品法进行检查。 2、复方制剂中杂质结构差异较大时，可采用不同检测方法进行研究。杂质结构差异判断主要从以下几个方面考虑： 1）原料药制备工艺（引入杂质）。2）主药结构（降解产物）。3）有关的研究结果。4）文献报道。不同检测方法包括不同的色谱方法（如HPLC 法、TLC法、 GC法和 HPCE法等），或相同的色谱方法但不同的色谱条件（如HPLC法采用不同柱型、不同极性流动相，不同检测波长或检测；TLC法采用不同固定相、不同展开剂；GC法采用不同固定相、不同柱温等）。 3、复方制剂中杂质结构相近时，在确保方法专属性的前提下，可采用一种色谱条件进行杂质研究。 4、复方制剂中各主药稳定性相差较大时，可针对不稳定主药的杂质进行研究。

生物制药技术中的杂质分析与清除方法介绍

生物制药技术中的杂质分析与清除方法介绍生物制药技术是利用生物体（如细胞、细胞器、酶等）来合成制药产品的一种方法。在制药过程中，杂质是不可避免的存在，它们可能会影响药物的质量和疗效。因此，对于生物制药技术中的杂质的分析与清除方法的研究显得尤为重要。杂质分析是生物制药过程中的关键步骤之一。它可以帮助我们了解制药产品中的杂质的种类、含量、来源以及可能的影响。常见的杂质包括微生物、细胞碎片、代谢产物、残留的培养基成分、溶剂、蛋白质异质体等。为了确保产品的高质量和安全性，杂质分析需要进行全面、灵敏的检测和定量。对于杂质的分析方法，我们可以使用多种技术手段。其中，常用的有物理方法、生化方法和分析化学方法。物理方法是通过对制药产品进行物理性质分析来检测和定量杂质。例如，通过粒度分析仪可以检测微生物、细胞碎片和颗粒等杂质的大小和分布；通过显微镜观察可以分析细胞内异物和杂质的形态；通过电子显微镜或扫描电镜可以进一步观察杂质的微观结构。生化方法是通过生物化学技术来鉴定和分析杂质。常用的生化方法包括多肽质谱分析、核磁共振（NMR）分析、蛋白质电泳分析等。这些方法可以帮助我们识别不同种类的蛋白质异质体、通过分析其氨基酸序列得到详细的信息。同时，生化方法也适用于检测代谢产物和其他低分子量杂质。分析化学方法是通过化学分析技术来检测和定量杂质。常用的分析化学方法有气相色谱法（GC）、液相色谱法（HPLC）、质谱法（MS）等。这些方法可以准确测定不同种类的杂质的含量，并且常常具有高灵敏度和高选择性。此外，分析化学方法还可以通过标准曲线建立和验证分析方法的准确性和可靠性。一旦杂质被鉴定和分析出来，清除方法就成为下一步的关注重点。清除杂质的方法通常包括物理方法、化学方法和生物方法。

新药临床各个阶段杂质的控制策略

新药临床各个阶段杂质的控制策略在药物开发过程中，新药的杂质控制策略对于确保药物的安全性和有效性至关重要。下面我们将探讨在新药临床各个阶段中，如何控制杂质的方法。 1. 原料药质量控制在临床试验初期，需要对原料药进行全面的杂质分析，建立杂质控制策略。此阶段，需要特别关注原料药的稳定性、纯度和杂质谱。采用合适的分析方法，如高效液相色谱法、气相色谱法、质谱法等，进行定性定量分析，以确保原料药的纯度和杂质含量符合要求。2. 合成过程控制在合成过程中，需要严格控制反应条件，如温度、压力、时间等，以及原料药的品质和投料比。同时，需要不断对中间体和半成品进行质量检测，以防止杂质生成。通过优化合成工艺，可以提高产品的纯度和收率，降低杂质的产生。 3. 制剂过程控制制剂过程中，应选择合适的辅料和制药设备，确保制剂的稳定性和纯度。在制备过程中，需对每一环节进行严格的质量控制，如配制、过滤、灌装、包装等。同时，需要定期对生产线进行清洁和维护，以防止污染和交叉污染。 4. 临床试验样品检测在临床试验阶段，需要对试验样品进行全面的杂质检测和分析。此时，除了对原料药和制剂的常规杂质进行分析外，还需对临床试验

过程中产生的杂质进行深入的研究和分析。通过收集和分析临床试验数据，进一步优化药物质量和杂质控制策略。 5. 上市后监督在新药上市后，需要对药品的质量进行持续的监督和管理。此时，除了对药品进行定期的质量检测外，还需对药品生产过程中的关键控制点进行监控。同时，需要关注药品在储存和使用过程中可能产生的杂质和降解产物，以确保药品的安全性和有效性。总结：在新药临床各个阶段中，杂质控制策略的制定和实施是非常重要的。通过对原料药、合成过程、制剂过程、临床试验样品以及上市后药品的全面监控和管理，可以有效地控制杂质的产生和存在，确保新药的安全性和有效性。同时，持续优化和完善杂质控制策略，可以提高药品的质量和生产效率，保障公众的健康和安全。

强生降解杂质研究

一种强降解途径：强生公司的强降解方法稳定性在研制一个新的药用单体的前期阶段，有一些关键性的问题需要解决。这些问题中的一些如下面所列： 1.什么是原料药的化学稳定性 2.应该用哪种盐 3.应该用哪种物理方式来研制 4.原料药的化学降解途径是什么 5.应该用哪种剂型 6.主要降解产物是否与原料药的代谢产物匹配 7.原料药和制剂的适当的储存条件是什么强降解在回答这些问题和决定研制一个新处方的能力上扮演着一个角色在这篇文章的开始，回顾了强生和化学研究与发展中心的当前实验，对履行强降解研究的时间线，实验如何操作的综合性的实验设计，以及这些研究结果对分析方法的发展和其他领域的发展的影响表示尊重。背景强降解研究区别于加速实验，加速实验是在常规稳定性测试的中做的，在ICH Q1A（R2）中，前言：药物的施压测试能帮助区分最可能的降解产物，降解产物可以反过来帮助建立降解途径和所用分析途径的内在稳定测试能力。施压测试的性质依赖于单独药物的本质和所涉及药物的类型。 ICH Q1A指示强降解实验应该包含温度、湿度、氧化和光照的影响。同时也要重视药物溶解或者混悬状态下在广泛PH值下水解的灵敏度。光解被认为是这个试验中如此重要的一部分以至于ICH Q1B被发布去规定这些实验。正如ICH Q1A中所述，强降解研究也被用于一种预测。这些研究的初期目的是去研究原料药的稳定性和了解药物的降解杂质和降解路径。他们也被用来为原料药的稳定性测试分析方法的研究提供样品。从强降解研究中得到的信息也可以被用在其他的研究领域，包括分析研究（方法研究），处方研究（处方选择和储存条件），生产/加工参数（原料药的合成/成盐选择和处方生产），安全性/ 毒理学考虑（可能的具有遗传毒性的降解产物），新陈代谢（可能代谢产物的辨别）和发现（更新的或者更稳定的原料药的设计）。在ICH Q1A中强降解实验区别于常规稳定性研究。加速实验（25℃/60%RH或者40℃/75%RH）是稳定性研究的一部分，强降解研究需要比加速实验更苛刻（更高的温度和尽可能高的湿度），并且需要包括氧化和光解加压实验。然而，这些实验需要做的特殊条件在指导方针中没有提到。加压实验的时限在ICH Q1A的指导方针中也没有讨论到。指导方针指示常规稳定项目至少用一批原料注册量做。注册批量尤其适在研究的二期和三期中获得，换句话说就是研究后期。由于强降解研究的预见性，施压实验如果在早期研究的前期做将是最有益的，也就是在前期或者研究的第一阶段。在JJPRD中，为了避免后期研究的意外，强降解研究和稳定检测方法的研究都在早期研究中做。有时甚至在一个化合物正式开始早期研究之前做这些实验，换句话说，在后期研究中，需要稳定性信息帮助区决定哪个化合物将要进行研究。强降解研究的路径这些年在JJPRD已经经历了很多的调节，包括被用的施压条件的修正和自动器的介绍去增加效率。我们继续回顾这些路径和需要的最新资料

仿制药研发中杂质研究思路的思考

仿制药研发中杂质研究思路的思考摘要】从目前的仿制药注册申报情况看，研究者尚未全面准确把握杂质研究的系统性、阶段性和针对性要求，杂质研究水平距离药品技术审评要求呈现出相对滞后的态势。杂质研究的相对滞后不仅成为公众安全用药的隐患，而且越来越成为制约我国药品走向世界的瓶颈因素，需引起我们的深刻思考。【关键词】仿制药；研发；杂质 [ 中图分类号 ]R2[ 文献标号 ]A[ 文章编号 ]2095-7165（2018）23-0347-02 引言;近年来随着医药市场潜力开发，医疗健康需求提升，我国仿制药市场规模不断增大，仿制药企业发展迅速。然而当前还存在仿制药低水平重复生产、自主研发能力不足、低价恶性竞争，与外企或合资药企相比竞争力明显不足等重重发展困境。通过对印度仿制药发展分析和知名药企的先进经验借鉴，为我国仿制药发展提出可行性建议。 1 质量标准中制订有关物质检查项的原则药品研发时均需进行有关物质研究 ( 除非主成分为无机物 )，根据研究结果酌情制订质量标准。 1.1原料药质量标准即便该原料药稳定性良好，在效期内杂质无任何增加或变化，质量标准中也应制订有关物质检查项。 1.2制剂质量标准研发时应研究“原料药制成 0 d 制剂”和“0 d制剂在效期内流通 ( 或经加速试验)”这两个环节的杂质变化情况。只要一个环节有变化 ( 通常为增加 )，质量标准中就需拟定有关物质检查项；而当均未有变化时，则可不拟定，因制剂质量标准仅关注降解、变化杂质，原料药中的工艺杂质由于已在原料药质量标准中予以控制，故制剂可不再要求。对于注射剂，经研究即便杂质无变化，但为提高此种剂型临床使用的安全性，故建议质量标准中仍旧拟定，且指标可较原料药有所放宽。 2 杂质研究的重要地位人们对杂质(impurities/related compounds/degradants)的认识是在防病治病的实践中逐步积累起来的，由青霉素引发致命性过敏反应，即引发了人们对产品中杂质的高度关注。随着认识的深入和科学的进步，药物杂质研究的重要性越来越受到药品研发者和监管部门的重视。简而言之，杂质是任何影响药物纯度的物质，具体包括有机杂质、无机杂质、残留溶剂。本文中主要讨论有机杂质。从杂质来源分析，主要有两个途径，一是工艺杂质，即从工艺过程中引入的杂质，包括起始原料及可能带入的杂质、中间体、副产物等;二是降解产物，即是药物降解产生，如水解、氧化、开环、聚合等反应产物，与药物的结构特征密切相关。杂质研究在仿制药药学研究( CMC) 中占有重要地位。它直接涉及到药品的安全有效性，如具有药理活性或毒性的杂质涉及安全性;无药理活性的普通杂质涉及有效性，需控制纯度。故仿制药中的杂质是否得到全面准确地分析和控制，直接关系到药品的质量可控与安全性。3我国仿制药发展现状全球仿制药市场容量达 1 500 亿美元，并以每年 10％～15％的速度增长，远

药物杂质研究方法详解

药物杂质研究方法详解药物中的杂质分析是一个非常重要的部分，小析姐就杂质来源分析的重要作用，同时重点探讨了杂质研究过程中分析技术的发展，尤其在结构鉴定中质谱技术的发展，与此同时，根据国外毒性杂质研究的指导原则，明确了杂质毒性研究的方法。近年来，随着药物研究的不断深入以及杂质研究要求不断提高，杂质的分析技术以及研究方法正发生着重要的改变。在对杂质建立分析方法时，清晰的杂质研究过程是方法建立的基础，而且选择合适的分析技术也至关重要。杂质的来源分析药物中的杂质可能来源于药物生产以及销售等各个环节(图1)。根据ICH指导原则可将药物杂质分为有机杂质、无机杂质、残留溶剂以及其他杂质。本文主要针对有机杂质进行探讨。

对药物杂质研究时引入“质量源于设计( Quality byDesign，QbD)”的理念，可在药物生产之前根据具体工艺的合成机制、起始物料及各中间体的基本结构，初步勾画出产品的杂质谱。杂质来源分析是制定药物杂质控制策略的基础，尤其是在对毒性杂质来源分析时，应分析所有合成和生产工艺中的试剂、中间体、副产物，推测可能产生的潜在杂质以及分析实际存在的杂质。在原料药合成结束后，药物的活性化合物虽然经过毒性分析已不含有“警示结构”(alerting structure)，但是在生产过程中使用到含有警示结构的化合物则还需考虑其遗传毒性。杂质的研究方法在药物研发过程中，药物杂质的分析是关键。因此，在杂质研究中清晰的杂质结构研思路(如图2)以及合适的杂质分析技术可极大地缩短杂质研究时间，推动着药物研究的快速发展。1、杂质前处理技术杂质的前处理是伴随着药物活性成分前处理而存在的，然而药物中杂质的含量低且其结构与主成分差异较大，因此常规药物活性成分的前处理和检测方法(如初始流动相溶解后直接进行 HPLC-UV 分析)并不一定适用于药物杂质，应针对不同的样品选择不同的前处理技术。

原料药中有机杂质研究与控制

原料药中有机杂质研究与控制——综述 1.1 前言随着公众和媒体对药物安全性的日益关注，控制药物中的杂质已成为药品质量控制中的重要问题。人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)已经制定了与杂质控制相关的切实可行的指导原则[1]，其基本理念已经逐步被国际社会接受。目前，英国药典(BP)[2]、欧洲药典(EP)[3]和美国药典(USP)[4]均在附录中设有专门的杂质检查通则；中国药典(ChP) [5]二部从ChP(2005)开始，附录中开始设有“药物杂质研究指导原则”；2005年国家食品药品监督管理局(SFDA)发布了《化学药物杂质研究的技术指导原则》[6]；之后，2007年又颁布了《药品注册管理办法》，在药品注册审评过程中，对药品中的杂质评价都予以高度重视，极大地促进了药品质量的提高。 1.2 原料药中杂质控制理念的变迁原料药(化学药物)中所含有的杂质，按照《化学药物杂质研究技术指导原则》定义是指任何影响药物纯度的物质。其杂质一般分为三类：有机杂质、无机杂质和残留溶剂，是包括工艺中引入的杂质和降解产物。无机杂质是指在原料药及制剂生产或传递过程中产生的杂质，包括：反应试剂、配位体、催化剂、重金属、无机盐等。残留溶剂是指在原料药及制剂生产过程中使用的有机溶剂。对于无机杂质和残留溶剂，各国药典都收载了经典、简便、有效的检测方法，故可采用药典的相关方法对其进行控制。而有机杂质因其化学结构一般与活性成分类似或具渊源关系，故又称为有关物质。由于有机杂质其产生的途径与工艺流程密切相关，且可能产生毒副作用，从而给原料药本身在药物使用的安全性和有效性方面带来诸多影响，所以各国药品监督部门在对原料药的质量标准制定上，均对有机杂质的控制予以高度重视，并随着新测试仪器的开发利用、分析技术水平的提高，不断地对有机杂质的分析与控制提出更高的要求。下文中所提“杂质控制”均指有机杂质的控制。