药物临床试验方案设计 蒋萌

病例选择－诊断标准
原则：公认、先进、可行（国际、国内 专业学会标准； SFDA、国家中医局等权 威机构颁布标准；权威教材；权威专著） 西医病症诊断标准 西医病症分期、分型、分级标准 中医病名标准：无西医对应的病症 中医证候诊断标准 症状分级量化标准：权重、主次；量表；
病例选择－纳入标准
疗效探索-研究类型
小范围的精选人群中进行的相对短期 的探索试验 剂量/效应探索试验
疗效确证- 研究目的
疗效确定 安全性评价 受益/风险评估 量效关系确立
疗效确证-研究类型
扩大的随机对照的疗效确证试验 安全性研究 剂量/效应研究 死亡率/发病率研究
临床应用- 研究目的
符合西医病症和/或中医证候诊断标准。 西医病症病因、病程、分期、分型、分 级的规定 年龄、性别规定 签署知情同意书
病例选择－排除标准
鉴别诊断病症。 和适应病症的伴随症状或合并病症。如 糖尿病合并肾衰等 妊娠或哺乳期妇女 过敏体质或对本药成分过敏者 合并心、脑血管，肝、肾和造血系统等 严重原发性疾病，精神病患者
试验目的
• 目标适应症：可以设计１～２个适应病 症 • 给药方案探索：不同的剂量组进行量效 评价；或在基础治疗的基线上的试验药 物的疗效评价；或几种药物联合应用的 疗效评价等。 • 研究的设计、观察指标、方法学探索 • 初步的安全性评价
试验目的设计存在问题
• 仅根据临床前资料确定剂量，依据不充足 • 探索重点不突出
病例选择
• 对受试人群范围扩大。如疾病的不同阶 段、不同程度的人群；甚至不同年龄的 特殊人群等
治疗方法
• 一般情况下，应和临床给药方案相同 • 合并用药的用药研究 • 预计长期服用的药物，药物延期暴露的 试验通常在Ⅲ期进行。
Ⅳ期临床试验方案设计
定义
• 药物获准上市后进行的临床研究
试验目的
• 药物的相互作用 • 疗效性的进一步确证（死亡率或发病率 的研究、流行病学研究等） • 安全性
设计类型－盲法
单盲（第三方评价）、双盲（双盲双模 拟） 两级盲法设计：第一级：两处理组对应 的代号（A、B，或1、2）第二级： A、B， 或1、2对应的组别 两级盲底的保存和揭盲条件 应急信件的定义和破盲条件等
设计类型－对照
原则：公认有效（国家标准、以往的研 究资料），同类可比（药物的组成或成 分、药理作用、给药途径） 选择对照药的理由（根据以往的资料）。 安慰剂对照要符合伦理学原则
改进对普通人群、特殊人群、和 / 或 特殊环境中的受益/风险的认识 发现较少见的不良反应 改进剂量
临床应用- 研究类型
其他治疗终点研究 安全性评价 死亡率/发病率研究 药物经济学研究
Ⅱ期临床试验
• 治疗作用初步评价阶段 • 目的是初步评价药物对目标适应症患者 的治疗作用和安全性，也包括为III期临 床试验研究设计和给药剂量方案的确定 提供依据 • 研究设计可以根据具体的研究目的，采 用多种形式，包括随机盲法对照临床试 验。
治疗方案
• 试验用药名称、生产单位、规格、批号、 储存条件 • 试验用药分配方法 • 治疗方法 • 药物保存与回收 • 合并用药
治疗方案－治疗方法
基础或标准治疗方案 分组治疗方案 用药方法、剂量、疗程 洗脱期（导入期）的规定 随访的规定（随访的目的、周期、对象、 指标、方式等）
设计类型－样本量
计算：应根据试验的主要目标来确定， 根据主要指标进行计算。样本含量的确 定与以下因素有关，即：主要指标的性 质（定量指标或定性指标）、临床上认 为有意义的差值、检验统计量、检验假 设、I型和II型错误等、20％的脱落率等 规定：《药品注册管理办法》
病例选择
• • • • • • 诊断标准 纳入标准 排除标准 病例剔除标准 终止病例标准 终止试验标准
治疗方案－合并用药
如有合并用药应对合并用药的类型、用 药条件、记录等进行规定
观察指标
• • • • • • 一般记录项目 生物学指标 诊断指标 疗效指标 安全性观察指标 试验评价指标观测时点
观察指标－疗效指标
中间指标和终点指标 单一指标和复合指标（量表） 主要疗效指标和次要疗效指标。 全局评价指标（客观指标和研究者对病 人病情及其改变总印象综合起来，设定 疗效综合指标）
试验设计
• 根据研究目的可以采用多种设计方法
• 我国规定至少2000例以上的研究
药物临床试验方案设计
南京中医药大学附属医院
蒋萌
Hale Waihona Puke Baidu
临床试验分期的概念
• • • • • • 有逻辑、有步骤的过程 由小到大、由模糊到清晰、由探索到确证 相互印证、相互渗透 不是一个分割的概念 不是一个必需的模式 不是一个固定的顺序
ICH对临床试验分期的论述
• • • • 人体药理学 疗效探索 疗效确证 临床应用
小 结
药物临床试验的各期研究目的不同 Ⅱ期临床试验为探索性试验 Ⅲ期临床试验为验证性试验 Ⅳ期临床试验为临床应用的再评价
Ⅱ期临床试验方案设计
研究背景（研究依据）
• • • • • • 研究药物研制的背景 药物的组方、有效部位或有效成分等 适应病症 临床前药理和毒理 国内外临床研究现状 对人体可能的不良反应、危险性和受益 情况
• 总结与资料保存
• 任务分配，预期进度 • 参考文献
Ⅲ期临床试验方案设计
定义
• 当把论证或确定治疗利益作为首要目的 时，即Ⅲ期临床试验的开始
试验目的
• 在Ⅱ期研究的基础上，明确适应病症、 确定给药方案，筛选观察指标。明确重 点观察的安全性指标
试验设计
• 样本量至少300或根据统计学要求 • 一般选择阳性对照。随机盲法
人体药理学- 研究目的
评价人体耐受性 药物动力学以及药效学 药物代谢和药物相互作用 药物活性
人体药理学-研究类型
耐受性试验 药动学和/或药效学试验 药物相互作用研究
疗效探索- 研究目的
目标适应症 为后续研究的给药方案 为疗效确证研究的设计、观察指标、 方法学提供依据
不良事件的观察
• • • • • • 一般记录项目 生物学指标 诊断指标 疗效指标 安全性观察指标 试验评价指标观测时点
疗效与安全性评定标准
• 疗效判定标准：公认（提供参考依据）、 合理。 • 疾病疗效评定标准： • 证候疗效评定标准 • 指标疗效 • 安全性评价标准
试验的质量控制与保证
• 实验室的质控措施：制定方案中特殊的 标准操作规程和质量控制程序，如理化 检查、影像学检查等 • 临床试验前培训：培训内容、一致性检 验等 • 提高受试者依从性的措施 • 质量控制和质量保证系统：各方职责
Ⅲ期临床试验
• 治疗作用确证阶段 • 目的是进一步验证药物对目标适应症患 者的治疗作用和安全性，评价利益与风 险关系，最终为药物注册申请的审查提 供充分的依据。 • 具有足够样本量的随机盲法对照试验。
Ⅳ期临床试验
• 新药上市后由申请人进行的应用研究阶 段。其目的是考察在广泛使用条件下的 药物的疗效和不良反应、评价在普通或 者特殊人群中使用的利益与风险关系以 及改进给药剂量等。
病例选择－病例剔除标准
病例选择不符合纳入标准，符合排除标 准。 未曾使用试验用药 在随机化之后没有任何数据。 资料统计分析前，由统计人员及主要研 究者讨论判断病例是否剔除
病例选择－终止病例标准
出现严重不良事件者，根据医生判断应该停止 该病例临床试验者 病程中病情加重，或试验中出现了其他影响试 验观察的病证，根据医生判断应该停止临床试 验者。作无效病例处理 临床试验方案实施中发生了严重偏差，如依从 性太差等，难以评价药物效应 受试者在临床试验过程中不愿意继续进行临床 试验，向主管医生提出退出临床试验的要求者
设计类型
• • • • • • 总体设计形式 设计类型 随机。 盲法 对照 样本量
设计类型－总体设计形式
例如分层区组随机、双盲、阳性平行对 照、多中心；差异性检验（优效性、非 劣效性）
设计类型－类型
平行组设计、交叉设计、析因设计、成 组序贯设计
设计类型－随机
完全随机化分组、分层随机分组、配对 或配伍随机分组 制定随机的统计软件和方法
数据管理
• • • • • • • 数据记录 CRF审核 数据库的建立方法 数据库数据录入方法 数据的清理 数据的盲态审核 数据库锁定等程序的规定
统计分析
• 统计分析计划书与统计软件 • 分析数据集的选择：全分析集、符合方 案集、安全集 • 统计分析内容 • 统计分析方法
伦理原则
• • • • • • 伦理审查 受益与风险 招募受试者方法 受试者的医疗和保护 受试者隐私的保护 知情同意的过程