线粒体自噬分子机制的研究进展_王建东

线粒体是细胞内物质能量代谢的主要场所，其生成的ATP 是细胞生命活动的主要能量来源。线粒体受损能够导致活性氧（reactive oxygen speeies ，

ROS ）或者细胞凋亡因子的释放，可以

造成细胞的损伤或者促使细胞凋亡［1-3］。因此，及时清除这些受损伤的线粒体，维持线粒体的正常功能与数量对细胞生命活动是至关重要的。近年来，人们逐渐认识到自噬溶酶体途径在调控细胞内受损线粒体的降解、维持线粒体的代谢稳定方面发挥了重要作用［4］。

自噬（autophagy ）是一种依赖溶酶体（lysosome ，在酵母细胞中也称为液泡Vacuole ）的胞内物质降解过程，目前发现其降解对象囊括了从可溶蛋白到完整细胞器在内的所有胞内物质，其中也包括线粒体。传统线粒体自噬可以分为大自噬（macroautophagy ）、小自噬（microautophagy ）和Cvt （cytosol -to -

vacuole transport ）途径3种方式。大自

噬通过形成具有双层膜结构的自噬体（autophagosome ）包裹线粒体，再与溶酶体融合生成自噬溶酶体使线粒体降解；小自噬通过溶酶体或液泡对线粒体的直接吞噬作用使线粒体降解；Cvt 途径只存在于酵母中，在哺乳动物细胞内还未发现这一自噬方式。最近的研究表明，不同的线粒体自噬途径，参与了不同种系、不同组织细胞内的线粒体降解过程，并且在神经退行性疾病、心脏病、糖尿病和肿瘤等许多重大疾病的发生发展过程中具有重要的调控作用［5-7］。本文就近年来关于线粒体自噬的分子机制研究进展作一综述。

1酵母细胞内的线粒体自噬

酵母是最早应用于自噬研究的模

式细胞，人们以酵母的自噬系统为标准命名了一系列自噬相关基因蛋白（autophagy -related genes ，Atg ）。酵母也是目前自噬研究最为深入的模式细胞之一，目前已经基本阐明了酵母细胞中过氧化物酶体、细胞核、内质网等重要细胞器自噬的分子机制。但是关于线粒体自噬的分子机制还不甚明了，一些研究表明在酵母细胞内可能存在小自噬、Cvt 途径和大自噬3种线粒体自噬方式，但是酵母细胞具体采用何种自噬方式受细胞种系、细胞培养环境、自噬诱导因素等的调控。

1.1线粒体小自噬途径酵母在缺乏

氮元素的培养基中培养或者线粒体

ATP 金属蛋白酶Yme1的缺失，能够诱

导线粒体经小自噬途径降解

［8-9］

。根据

线粒体自噬时是否同时伴有细胞中其他成分（如胞浆）的自噬，线粒体小自噬还可以分为选择性或非选择性两种方式。在分子作用机制上，这两种自噬过程几乎都涉及了整套Atg 蛋白的参与，包括Cvt 途径特异蛋白Atg11，以及大自噬途径特异蛋白Atg17和Atg29，但是缺乏Cvt 途径中的氨基肽酶前体（pApeI ）的受体Atg19。同时人们还发现，线粒体外膜蛋白Uth1能够特异调控线粒体选择性小自噬途径，而对非选择性小自噬途径没有影响。另外，线粒体蛋白磷酸酶同系物Aup1也在线粒体自噬过程中发挥了重要作用［10］。

1.2线粒体Cvt 自噬途径2009年，Okamot 等和Kanki 等［11-12］几乎同时发现在酵母细胞内还存在线粒体经Cvt

途径的自噬方式，这一自噬作用与线粒体膜表面蛋白Atg32有关。Atg32是一种新发现的Atg 蛋白，其羧基末端的

TM 结构域负责与线粒体膜相连。Atg32可以作为线粒体的受体直接与Atg11

连接，将线粒体定位于自噬组装位点（phagophone assembly site ，PAS ），同时其LIR 结构域可以与Atg8家族蛋白连接，启动自噬体的形成，从而诱导线粒体经Cvt 自噬途径降解。Atg32在线粒体自噬中的作用与Cvt 途径中的pApeI

受体Atg19相类似，并且其介导的线粒体降解途径也属于选择性自噬途径。

1.3线粒体大自噬途径人们对于酵

母细胞中大自噬的分子机制已经有了非常深入的研究，但是对线粒体大自噬的作用机制却还不清楚。一些研究表明酵母在缺乏碳元素的培养基中培养或者饥饿诱导时都能够引起细胞内大自噬的发生［13］，但是这些类型的大自噬与线粒体大自噬是否存在同样的分子机制，线粒体大自噬是否还需要特异蛋白因子的参与，这些都还有待阐明。因此，关于线粒体大自噬途径的诱导因素和具体分子机制，还需要进一步的研究。

2哺乳动物细胞内的线粒体自噬由于线粒体功能异常与神经退行

性疾病、心脏病、糖尿病和肿瘤等多种重大疾病的发生密切相关，因此，人们对于线粒体自噬在这些疾病发生发展过程中的作用及分子机制的研究给予了很高的重视，并且在过去的数年时间内取得了显著进展。

2.1线粒体大自噬途径在哺乳动

物细胞内，目前已经发现了多种线粒体大自噬途径，如与帕金森病发生密切相关的Parkin 介导线粒体大自噬途径，与网织红细胞发育相关的Nix 介导线粒体大自噬途径等。因此，人们已经认识到在不同组织细胞、不同生理过程中可能存在不同的自噬途径来调控线粒体的降解过程。

2.1.1

PINK1/Parkin 介导的线粒体大

自噬途径2010年，Geisler 等［14］的一篇报道完整揭示了PINK1/Parkin 介导

的线粒体大自噬途径在帕金森病发生中的作用及其分子机制。Parkin 是一种

E3泛素蛋白连接酶，可由PINK1激酶活化，活化的Parkin 能够使受损线粒体的阴离子电位通道蛋白VDAC1泛素化，并被信号接头蛋白p62/SQSTM1识别，后者再与吞噬膜（phagophore ）表面的Atg8家族同源蛋白（如LC3A -C 、GATE -16等）连接进而启动线粒体的

降解过程。这一发现不仅成功解释了

doi ：10．3969／j．issn．1006-5725.2011.17.064基金项目：四川省教育厅青年基金项目（编号：10ZB096）；四川省财政育种工程

2009年度优秀论文基金项目（编号：2009YXLWJJ -009）

作者单位：610083

成都医学院

线粒体自噬分子机制的研究进展

王建东

张红刘湧