抗肿瘤药物概论(讲课)

3、重要的作用机制---细胞增殖周期动力学
细胞增殖周期动力学--细胞生长抑制药
3、重要的作用机制---生物化学作用机制
生物化学作用机制--抗肿瘤药物作用靶点
4、恶性肿瘤治疗的新药物
• 生物反应调节药（如干扰素、Gleevec） • 肿瘤细胞诱导分化药（如维A酸） • 肿瘤细胞凋亡诱导药 • 抗肿瘤侵袭及转移药 • 新生血管生成抑制药（Avastin） • 肿瘤耐药性逆转药 • 纳米药物（抗体包衣、高分子包裹、磁性）
二、抗肿瘤药各论
一、烷化剂
早在1854年就合成了硫芥，但直到1887年才有人论述了它的发疱作 用。第一次世界大战期间，医学界的注意力首先集中于硫芥对皮肤、眼 晴及呼吸道的发疱作用，后来才注意到，接触硫芥之后还可引起严重的 全身中毒反应。1919年Krumbhaar等确切地观察到，白细胞减少是其 中毒的特征，井在尸体解剖的实例中见到骨髓何生不良、淋巴组织溶解 及胃肠道溃疡。
2、药物研究策略的动态
（1）、传统的抗肿瘤药物的发现是通过杭肿瘤实验，主要是 鼠白血病实验，从大量的人工和大然化合物中筛选药物。在 肿瘤化疗最初的20年间（1950-1970年）发现的药物，大 都与DNA 或其前体相互作用。抑制核酸的合成或引起DNA 本身不可逆性损伤。这些药物概括于下图，近年来。发现新 药的范围已从作用于细胞的增殖过程的传统大然产物如紫杉 醇和半合成品如依托泊甘 (etoposide），扩展到反应肿瘤 新知识的前沿领域。
（3）越深入的研究肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性的机制， 就越能合理的用药和越早的强化治疗。
6、实现治疗平衡和治疗效率
（1）、治疗平衡 我们必须强调，对癌症病人的治疗需要多种治疗巧妙地结合，包括手
术、放疗和药物治疗。每种治疗方法都有其风险和优点，并不是所有的 药物和治疗方法，对所有的病人都是安全适宜的。有许多因索我们必须 考虑，例如肾和肝脏功能、骨髓储备和全身功能状态，以及附带的医学 问题等。然而，有些情况很难进行定量性分析，例如所治疗肿瘤的自然 发展趋向，病人遇到强化治疗时自愿配合的程度，病人的身体和精神状 态，以及可能的远期效应和危险。
（2）、这种新知识被成功地应用到不同的药物，其中之一为 白介素-2，它调节杀伤肿瘤细胞的T淋巴细胞，即通常所说 的自然杀伤细胞；现巳证明，白介素-2对常规药物治疗无效 的恶性黑色素瘤细胞和肾细胞癌具有缓解效果。另外全反式 维A酸能诱导分化并促进急性粒细胞白血病的缓解。甚至对 标准化疗无效的病人也同样有效；而l3-顺式维A酸则可抑制 病人头颈部继发性肿瘤。
（2）、治疗效率
在治疗中，病人在其中起的重要性不可忽视。一般公认，营养 状况良好、无严重代谢紊乱、感染或其他并发症的病人对化疗的耐受 能力较强，较严重虚弱的病患有更大的治愈率。理想的病人是肾、肝 和骨髓功能好，且未受肿瘤侵犯，亦未经化疗或放疗 (特别是脊柱或 骨盆)损害。然而，甚至在某些晚期肿瘤病人，使用化学治疗也可获 得奇迹般的疗效。虽然精确预测某些肿瘤敏感性的方法正在进行研究， 肿瘤发生的分子机制研究将使药物反应预测，使合理选择药物成为可 能。尽管已努力去防止并发症的产生，但是抗肿瘤药物仍可引起药动 学的改变和毒性反应。这种改变的原因总是不甚明确，常与个体对药 物代谢、药物相互作用或骨髓储备有关。为了克服毒副反应，医生必 须运用各种辅助治疗，包括输注血小板、抗生素和造血生长因子。其 他延迟毒性可能会对心脏、肺或肾脏造成不可逆转的伤害，以致永久 性损伤或衰竭。幸运的是，如果医生能坚持标准治疗方案，并注重探 讨药物的使用指导原则，这些毒性作用将不常发生。
1、肿Leabharlann Baidu药物的变革趋势
近年来，伴随着药学基因工程学的进步，抗肿瘤药物呈 现出3种变革趋势： （1）、对传统细胞毒药物的结构修饰和药剂学、药动学性质 的改造，增加定向制剂和细胞骨架制剂的高选择性和导向 性。 （2）、针对细胞受体、基因和调控分子作为药物攻击的靶位、 作为靶向治疗（Targeted therapy）。 （3）、高选择性影响细胞生长分化及细胞功能的协调的信号 转导（Signal transduation）.
抗肿瘤药物概论
过去的四十年间，在内科中受医疗事件变化冲击最大的当 属肿瘤内科。当今世界50亿人口中平均每年死于恶性肿瘤 的达690万人，新发病例为870万例，且发病率还在逐年增 加。随着医学对于肿瘤治疗研究的深入进展，其内科药物治 疗的临床意义也得到广泛重视。
一、概 述
目前。对乳腺癌、结肠癌和直肠癌实脆局部治疗后，常辅助化疗。对其他多种 肿瘤如头颈部、肺、子宫、食道癌、软组织肉瘤和儿科实体瘤，化疗均作为多途 径治疗中早期使用的一种措施。对肿瘤治疗的基本措施正在不断发展，临床上正 在探索基因治疗、调节免疫、刺激机体造血功能、诱导肿瘤价化叨及抑制血管生 成。这些措施正引导着人们进行实验研究，并对恶性肿瘤或非恶性肿瘤进行治疗。 某些细胞毒性抗肿馏药物作为免疫抑制疗法的重要组成部分，用于类风湿关节炎 (甲氨蝶吟和环磷酷胺)、器官移植 (甲氨蝶吟和硫唑嘌呤)、镰状细胞贫血 （羟基 脲）、抗感染(三甲曲沙和亚叶酸），以及银屑病 （甲氨蝶岭)等的治疗。因此， 内科、外科和儿科的医师均应用这些药 物治疗肿瘤和非肿瘤性疾病。
5、新治疗药物与传统药物的关系
新的治疗药物完全代替现有的药物是不可能的，因为近年 来这些药物的疗效在不断加强，其毒性在逐渐被控制和预测。 这些改进是多种因素的结果，它们包括：
（1）抗肿瘤药物尽可能早的使用，对有希望治愈的恶性肿 瘤，如果病人可以耐受，应联合放射或手术治疗。
（2）用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）可缩短大剂量化疗 引起的白细胞减少的持续时间，提高骨髓破坏治疗方案的安 全性，并降低致命性感染的发生率。
（3）、成功地了解肿瘤抗原、癌基因和肿瘤的生物学特征， 为新的治疗方法提供了可能。一个新的分子靶问药物酪氨酸 蛋白激酶抑制剂STI-571，对标准治疗方案产生耐药的慢性 病人仍具有高度的反应性；因为慢性白血病细胞bcr-abl基因 移位编码酪氨酸蛋白激酶，该酶为细咆增殖和生长所必需。 同样，发现肿瘤相关抗原，如乳腺癌细胞her-2/neu受体， 巳成为单克降抗体治疗的新靶点。这些事例表明基于肿瘤生 物学的全新治疗方案的确立，对肿瘤病人的治疗将产生革命 性的变化。