干扰素介导的信号传导

干扰素介导的信号转导

学院：生命科学学院

专业：发育生物学

姓名：***

导师：张*

学号：**********

联系方式：***********************

干扰素介导的信号转导

摘要:IFN-α／β是一类重要的细胞因子,在体内外可介导多种生物学活性,包括

抗病毒、抗肿瘤和免疫调节作用。近来研究表明, IFN-α／β与细胞表面的特异

性受体结合,除了诱导经典的JAK-STAT途径外,还能诱导IRF途径、p38MAPK 途径、IRS-PI3K 途径、CrKL途径等。而且不同的信号途径有一定的交互反应。明

确各种信号传导途径及其介导的生物学效应,有助于了解IFN的作用机制,本文

综述了IFN-α／β发挥其生物学效应所历经的不同信号转导途径。

关键词：IFN-α／β，细胞因子，信号途径

1.前言

干扰素（interferon,IFN）是细胞对相关刺激反应时所产生的细胞信号蛋白质，是细胞因子超家族中一个糖蛋白类同源细胞因子家族，称为IFN家族。已鉴

定出该家族中的3个主要成员：IFN-α、IFN-β和IFN-γ[1]。干扰素通过不同

的信号传导通路发挥不同的生物活性, 其中Ⅰ型干扰素通过含JAK-STAT,

MAPK-p38 和 PI3K 这 3 条通路发挥抗病毒、抗细胞增殖及免疫调节等重要作用, 而Ⅱ型干扰素则通过 JAK-STAT 和 MAPK-p38 路径发挥生物学作用, Ⅲ型干扰

素则仅通过 PI3K 通路发挥生物学作用; 这 3 条传导通路包含 98 个基因和

19 693 个 SNPs, 组成了复杂的基因间相互作用网络[2]。近期研究表明，IFN-α

与其受体结合后，可激活多种信号转导途径，从而发挥其抗病毒、抗肿瘤（抗增殖）及免疫调节等多种生物学功能。本文综述IFN-α／β发挥其生物学效应所

历经的不同信号转导途径及其信号转导分子的近期研究进展。

IFN-α／β及其受体

IFN和靶细胞上的受体结合介导其生物学效应。IFN-α、IFN-β共用一个受

体即IFNAR,它由IFNARⅠ和IFNARⅡ两个亚单位组成。IFNARⅡ有两种剪接体,一

种较短,由331个氨基酸组成,命名为IFNAR2b;另一种较长,由515个氨基酸组成, 命名为IFNAR2c。IFNAR2b只含26 个氨基酸,不能传导信号,而IFNAR2c胞内区

较长,由251个氨基酸组成,可传导信号。IFNARⅠ和IFNARⅡ的胞内区无酶活性,

与胞浆内的JAK酪氨酸蛋白激酶相联,其中IFNARⅠ与Tyk2相联,而IFNAR2与JAK1相联。在通常情况下,膜受体IFNAR1、IFNAR2以非活性的形式存在, Tyk 结合在IFNAR1上,JAK1、STAT1、STAT2结合在IFNAR2上,不表现生物学活性。在IFN-α的刺激下, IFNAR2c两个位置的酪氨酸残基Tyr(337)和Tyr(512)被磷酸化[3]。Wagner[4]研究发现IFNAR2c链的337或512位的酪氨酸残基对于IFN-α的信号传导起关键作用,这两个位置的酪氨酸残基只要任何一个磷酸化,都可激活IFN的信号传导。IFNAR2c的磷酸化引起IFNAR1 和IFNAR2的相互作用,促使JAK1、Tyk2的交叉磷酸化,最终JAK1、Tyk2彼此激活,被激活的JAK1和Tyk2又使受体复合物的其他成分磷酸化,并募集游离于胞浆的STAT1、STAT2并使其磷酸化,这些磷酸化的STAT蛋白与受体复合物分离后形成同源或异源二聚体,各自发挥其生物学效应[5].

2.干扰素介导的信号途径

2.1 JAK-STAT途径

JAK-STAT 途径是最早发现INF介导的转录活化INF刺激基因的信号途径。非受体性蛋白质酪氨酸激酶超家族中的Janus激酶（JAK）家族及信号转导子和转录活化子（STAT）家族是细胞对IFN-α等细胞因子反应的一些基本蛋白质分子，构成IFN-α及白细胞介素（IL）等细胞因子信号转导的经典途径，称为JAK-STAT途径[6-8]。IFN-α与其效应细胞的膜受体结合后，活化一类特殊的受体相关性酪氨酸蛋白激酶，即JAKs蛋白质。这些被活化的JAKs蛋白质即自身磷酸化并使受体复合物中的其它成份磷酸化，并募集游离于胞浆的STATs并使STATs 的羧基末端酪氨酸残基磷酸化。这些磷酸化的STATs蛋白质与受体-JAKs复合物分离并经同源或异型二聚化后位移至胞核内，与其效应基因序列中的应答性调控元件结合而参与靶基因的转录活化(图1)。研究JAKs突变的细胞株表明，在JAKs 家族中，参与IFN-α信号转导的主要成员是JAK1和JAK2。JAK1和JAK2的氨基末端区是结合受体和活化STATs的活性功能区域。不同的JAKs家族成员参与不同类型细胞因子信号转导的主要原因在于，不同的JAKs家族成员与各类受体及JAKs下游信号转导蛋白之间的分子结构及其相互作用的差异。Jaster等报道参与IFN-α信号转导的转录因子主要是STAT1和STAT2，其中STAT1的作用更明

确，而STAT5似乎并未参与介导IFN-α信号转导过程。

图1 JAK-STAT信号途径

IFN-γ主要通过诱导Stat-1同源二聚体(又称IFN-γ反应因子,简称GAF)形成而传导信号,已知IFN-γ可抑制Th2细胞的增生而对Th1细胞无此作用。近来发现,这是因为Th1细胞缺乏IFN-γ受体的β链(又称辅助因子1/AF-1),不能诱导GAF形成之故。Ⅰ型IFN诱导GAF形成受SH-PTP1的选择性调节,提示体内JAK-STAT途径受到十分精细的调节。Th1/Th2的失衡可导致多种疾病,这些发现使我们有可能在分子水平上理解这种失衡,并对其进行干预。

2.2 IRF途径

干扰素调节因子（interferon regulatory factor,IRF）是众多经IFN诱导表达的蛋白质中一个转录调节因子家族，其中对IRF-1和IRF-2蛋白质的分子特性具有较多的了解，近年研究发现的该家族成员已超过10个[10]。研究表明，IFN-α可诱导IRF表达上调，该效应不依赖于STAT活化途径，而是经活化性核