清洁验证--精华[完整收藏版]

由于需要对清洗剂的残留进行验证，因此清洗剂的使用引入了复杂及潜在的问题
需要完全的信息(e.g. 健康与安全数据以及分析方法) 以确保可以完成清洗剂残留的验证
在某些情况下，清洗剂测定的分析方法验证需要非常专业的知识与人力物力
法规规定：
第四十二条如使用清洁剂，其去除方法及残留量应当进行确认。
清洗验证的矩阵设计
标记产品选择 进行选择时需要考虑的因素(举例) ◦ 毒性 ◦ 剂量 ◦ 在清洗溶剂中的溶解性 ◦ 已知难于进行清洗 ◦ 接受限度 ◦ 产品含有颜色，香味或其他的味道 ◦ 生产的产量 ◦ 活性成分的浓度
专用设备 专用设备=用于生产单一品种的设备。将相似的设备和组件分为一类。 是 否 需 要 进 行 清 洁 验 证 需 进 行 评 估 ，评 估 内 容 ：清 洗 剂 残 留 、微 生 物 残 留 及 可 接 受 限 度（ 例 如 ： 目视清洁、清洁剂残留、微生物残留）须基于流程要求及能力。须建立清洁剂残留限度。 设备的洁净与使用后的放置时间也必须被验证。
设 备 设 定 的 正 常 操 作 范 围 进 行 验 证 ；当 使 用 人 工 清 洁 程 序 时 ，应 当 评 估 影 响 清 洁 效 果 的 各 种 因
素，如操作人员、清洁规程详细程度（如淋洗时间等），对于人工操作而言，如果明确了可变
因素，在清洁验证过程中应当考虑相应的最差条件。
清洗剂的使用
如果有任何可能–不要使用清洗剂！！
取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。（2010 年版 GMP 正
文）
清洗验证的法规与指南
FDA（cGMP)：21CFR-PARTS 210 & 211
211.67 设备清洁与维护
间 隔 一 定 时 间 应 该 对 设 备 和 用 具 进 行 清 洗 、维 护 和 消 毒 ，防 止 可 能 的 故 障 和 污 染 及 改 变 药 品 安
污染和交叉污染。
指南：ICH Q7
FDA 《 清 洁 验 证 检 查 指 南 》
Ø批准/受控的清洗程序
Ø验证方案
Ø经过验证的化学/微生物检测方法 Ø批准的验证报告(结论：清洁程序有效，达到可接受标准）
Ø有效的培训/变更控制
清洗验证的要求 GMP 的要求以防止交叉污染
良好的商业习惯
法规部门的要求
清洗验证的前提条件 健康& 安全 - 对于所有的产品及清洗剂是否具有相应的健康与安全数据? - 是否对清洗操作进行了评估 设备& 设施的设计 - 设计是否易于清洗与检查 - 是否对自动系统进行了确认(e.g. 在线清洗系统) 清洗规程的开发 - 清洗规程是否全面，一致，详尽，准确并且经过批准 - 是否定期对清洗规程进行回顾？ 最初的评估阶段 应尽早准备清洗验证主计划并批准 必须确定清洗验证的范围与目的并书面进行记录 考虑所需要进行清洗验证的水平 开始最初的数据收集 设备的评估 将设备/部件按下述情况进行分类： 接触产品- 应该在清洗验证中进行确认 不接触产品- 一般无需在清洗验证中进行确认 偶尔接触产品– 应该在清洗验证确认该类设备/部件为“目测洁净，干燥并且无嗅”. 关于是否某个产品/部件是否包含在清洗验证中应该在理论依据的章节进行书面的记录。 将产品接触及偶尔接触产品的设备/部件按下述方式分类： ◦ 一次性使用, 一次性使用的部件(e.g. 小桶的衬垫, 某些过滤器) ◦ 某个产品专用部件(e.g. 压片机的冲子，震荡筛的筛网)
共线产品的评估 法规要求： 第 四 十 六 条 为 降 低 污 染 和 交 叉 污 染 的 风 险 ，厂 房 、生 产 设 施 和 设 备 应 当 根 据 所 生 产 药品 的 特 性 、 工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合下列要求：（20 性 、工 艺 和 预 定 用 途 等 因 素 ，确 定 厂 房 、生 产 设 施 和 设 备 多 产 品 共用的可行性，并有相应评估报告
适用于特定的设施与设备
可能会减少清洗验证的工作
进行矩阵设计需要具有公用的设备及共用的清洗方法
最差条件/标记产品的选择必须在“依据”章节中进行解释与判定
标记产品/最差条件 法规规定： 第 四 十 五 条 当 采 用 最 差 条 件 产 品 的 方 法 进 行 清 洁 验 证 模式 时 ，应 当 对 最 差 条 件 产 品 的 选 择 依 据 进 行 评 价 ，当 生 产 线 引 入 新 产 品 时 ，需 再 次 进 行 评 价 。如 多 用 途 设 备 没 有 单 一 的 最 差 条件 产 品 时 ，最 差 条 件 的 确 定 应 当 考 虑 产 品 毒 性 、允 许 日 接 触 剂 量 和 溶 解 度 等 。每 个 使 用 的 清 洁 方 法 都 应当进行最差条件验证。 在 同 一 个 工 艺 步 骤 中 ，使 用 多 台 同 型 设 备 生 产 ，企 业 可 在 评 估 后 选 择 有 代 表 性 的 设 备 进 行清 洁 验证。
法规规定： 第四十九条如无法采用清洁验证的方式来评价设备清洁效果，则产品应当采用专用设备生产。
验证方案的接受标准 对于每个系统的验证文件以及接受标准应该在验证计划中进行详细的规定。 对于验证方案中的每一个测试都应该有与之相对应的唯一接受标准。 记 录 所 有 相 对 于 方 案 的 偏 差 及 不 符 合 接 受标 准 的 不 符 合 事 件 ，对 这 些 事 件 应 进 行 调 查 、说 明 并 存档。 验证报告 1. 在验证行为的每个确认步骤完成以后及在整个验证行为完成以后，应该对验证行为进行回 顾以确保所有的数据都被适当地记录与报告。 2. 最终的结论必须被认可并得到批准并清楚地表明该接受还是拒绝验证下的项目。 3. 该报告应包括所有失败的测试及随后的整改行为。
设计需求 URS ： 在 线 清 洁 ， 对 清 洗 喷 头 必 须 做 喷 淋 覆 盖测 试 ， 清 洗 面 积 全 覆 盖 首先明确需要清洗覆盖的部位 ◦箱体内表面 ◦板层外表面 ◦观察窗视镜 ◦冻干箱门 ◦…..
产品的评估 对所有相关的产品获得如下的信息： ◦ 活性成分 ◦ 批量 ◦ 标准日剂量 ◦ 毒性 ◦ 溶解性 ◦ 生产量 ◦ 暴露剂量 产品的辅料是否对清洗规程产生不利的影响? ◦ 阻止设备表面变湿 ◦ 粘在设备表面 ◦ 颜色，香味或其他气味 ◦ 不溶解
清洗规程的评估 ◦ 是否包括了所有的设备/清洗操作? ◦ 清洗操作是手动还是自动的(是否具有在线清洗系统)? ◦ 清洗规程是否足够详细以便可以进行持续一致的操作？ ◦ 是否规定了干燥的方法以及干燥方法是否正确? ◦ 标准操作规程是否规定了需要检查与记录的信息? ◦ 清洗规程是否包括了状态标识的要求? ◦ 是否详细描述了在完成检查后如何确保存储是安全的？ 清洗规程的重要信息 ◦设备拆卸要求 ◦所用清洁剂的浓度和体积；或者仅用热水 ◦浸泡/搅拌时间 ◦冲洗时间和体积 ◦清洗剂或者水与产品的兼容性
全性、均一性、效价、质量和纯度。
EU GMP：
336 生产设备的设计必须容易进行彻底清洁，必须按照详细的书面操作规程进行清洁并储存在
清洁干燥的条件下。
337 洗涤和清洁设备必须正确选择，保证在使用时不会带来污染。
WHO-937-Appendix 3 ： Cleaning validation
1.4 清洁验证目的在于证明设备始终符合产品、清洗剂和微生物残留验收要求，以预防可能的
第 七 十 四 条 生 产 设 备 不 得 对 药 品 质 量 产 生 任 何 不 利 影 响 。与 药 品 直 接 接 触 的 生 产 设 备 表 面 应 当 平整、光洁、易清洗或消毒、耐腐蚀，不得与药品发生化学反应、吸附药品或向药品中释放物 质。(正文） 第七十六条应当选择适当的清洗、清洁设备，并防止这类设备成为污染源(正文） 第 四 十 二 条 验 证 应 当 考 虑 清 洁 方 法 的 自 动 化 程 度 。当 采 用 自 动 化 清 洁 方 法 时 ，应 当 对 所 用 清 洁 设 备 设 定 的 正 常 操 作 范 围 进 行 验 证 ；当 使 用 人 工 清 洁 程 序 时 ，应 当 评 估 影 响 清 洁 效 果 的 各 种 因 素，如操作人员、清洁规程详细程度（如淋洗时间等），对于人工操作而言，如果明确了可变 因素，在清洁验证过程中应当考虑相应的最差条件。(附录） 具体化用户需求-总体要求 设 备 有 在 线 清 洁 功 能 ，应 确 保 冻 干 箱 和 冷 阱 所 有 地 方 都 能 清洗 到 ，应 确 保 无 死 角 ，清 洗 能 覆 盖 箱体内表面 ◦板层可实现动态清洗，在机房与无菌室内均设有控制升降按钮 ◦视镜内部须有清洗头，以保证清洗冻干机时能有效对其进行清洗
具体化用户需求-附属设施 设置外置清洗站，配置单罐双泵系统，储罐能满足 CIP 要求 具体化用户需求-清洗程序 1. 可调用固定的清洗程序，自动清洗冻干箱、冷阱及相关部件，清洗程序通过三级密码权限 保护 2. 操作方便：手动和自动，可切换 3. 清洗管道及结构设计必须考虑对冻干箱和冷阱分步清洗 4. 冻干小门在执行清洗与灭菌等程序前必须具有自锁功能
◦清洗剂/水的温度或设备的清洗温度
◦是否加压或者使用机械手段
◦建立并控制时间节点：
◦ 在设备使用后到开始清洗的时间间隔
◦ 在各个清洗步骤之间的时间间隔
◦设备干燥的方法
◦洗液处置
清洗规程的评估
法规规定：
第 四 十 一 条 验 证 应 当 考 虑 清 洁 方 法 的 自 动 化 程 度 。当 采 用 自 动 化 清 洁 方 法 时 ，应 当 对 所 用 清 洁
◦ 多个产品公用的部件 每个部件的分类必须注明原因并进行详细的记录
用户需求 合规需求 ◦GMP 中关于设备清洁的要求 工艺需求 ◦清洁工艺需求（目标产品的清洁需求） 管理需求 ◦控制管理需求 GMP 的需求 第七十一条设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途，应当尽可能降低产生污 染、交叉 污染、混淆和 差错的风险， 便于操作、清 洁、维护，以 及必要时进行 的消毒或灭菌 。 (正文）