中药注射剂安全性再评价临床研究评价技术原则(试行)

中药注射剂安全性再评价临床研究评价技术原则（试行）

根据《关于开展中药注射剂安全性再评价工作的通知》要求及《中药注射剂安全性再评价基本技术要求》的相关规定，为了更好地开展中药注射剂再评价工作，制定本技术原则。

一、临床有效性和安全性再评价范围

应在所批准的功能主治/适应症、用法用量及疾病人群范围内。不包括未批准的特殊人群：如儿童、孕妇或哺乳期妇女等，不包括用法用量、疗程等的改变。如有变更，需按《药品注册管理办法》补充申请相关要求进行申报。

二、临床研究使用的药品要求

所提供临床研究数据的临床研究用药品应为最终所确定的工艺制法下的药品。

三、上市后中药注射剂临床安全性有效性再评价需符合伦理学的要求，需符合《药物临床试验质量管理规范》（GCP）的总体要求。

四、临床研究单位的资质要求

临床研究负责单位应为国家药物临床试验机构且其所对应的专业应获批准。以考察广泛应用的安全性为目的的临床研究，参加单位应为二级甲等以上医院。以考察有效性为目的的临床研究，参加单位应为三级甲等医院。

五、安全性评价技术原则

（一）临床安全性数据要求

所提供的临床安全性评价数据应为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床研究资料及上市后的安全性研究资料，通过临床安全性评价，明确所批准功能主治、用法用量范围内常见、偶见、罕见不良反应的发生率；同时，还应提供根据Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床研究发现的安全性风险信号、上市后临床使用或监测中发现的安全性风险信号、非临床安全性研究发现的安全性风险信号等，有针对性地开展干预性的临床安全性研究数据，并根据临床安全性评价结果完善药品说明书安全性内容。

临床安全性评价数据包括三部分：

1．上市前Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床安全性研究数据。

2．上市后Ⅳ期临床研究安全性研究数据。

3．针对安全性风险信号所提供的非干预性或干预性的临床安全性研究数据。安全性风险信号包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床安全性研究所发现的、上市后临床使用或监测中所发现的、非临床安全性研究所发现的三个方面的内容。

未进行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验的，应进行上市后临床研究。

（二）需对已上市中药注射剂安全性风险信号进行重点评价的内容

需依据上市前的临床研究所发现的不良反应及上市后发现的非预期的不良事件等进行重点研究与评价，包括如下内容：

1．新发现的上市前未出现的不良事件，特别是严重的不良事件。

2．已发现的不良反应的严重程度明显增加或已发现的严重不良反应发生率明显增加。

3．上市后发生了罕见的严重不良反应及一般不良反应。

4．研究药物之间的相互作用、药物与配制溶液以及注射用相关装置之间相互作用等，并将研究结果纳入说明书相关事项中：

（1）研究稀释溶液的种类、药物配制后的存放时间、给药浓度、给药速度等，完善说明书用法的内容。

（2）提供中药注射剂与临床常用药品的配伍禁忌，纳入说明书注意事项或相互作用项中。

5．发现以前未认识到的危险人群（如:有特定种族或遗传倾向或合并症的人群等）。

6．进行特殊人群的研究。

针对过敏人群进行过敏产生原因的分析研究，鼓励进行过敏试验方法的探索性研究。

在所批准的功能主治/适应症、用法用量及疾病人群范围内，根据临床适应症的特点及不良反应发生情况，必要时对有脏器损害人群、老年人群等进行临床安全性研究。

7．药品监管部门发现的其他需要关注的问题。

（三）安全性评价设计方法

上市后的临床安全性评价需根据中药注射剂临床应用提示的安全性风险信号，根据安全性研究目的设计相应的临床研究方案，病例数需符合统计学要求。可采用横断面研究、病例对照研究和队列研究等流行病学设计方法，并考虑到可操作性，保证临床安全性评价的质量。

（四）需根据临床安全性有效性数据，进行受益/风险的评估，完善说明书相关内容，并还应提供风险控制计划。

六、有效性评价技术原则

有效性评价的目的是通过临床研究验证已上市中药注射剂的临床有效性和必要性，明确临床价值，同时还应注意选择具有中医临床使用特色的有效性指标。

有效性研究应提供确证性临床研究数据，一般应采用随机盲法对照试验，病例数需符合统计学要求。如确实难以做到盲法，应有相应的措施以保证临床研究的质量控制。如在临床使用时需合并用药，可采用加载试验设计方法。

（一）临床有效性数据要求

已上市中药注射剂说明书中的功能主治所包含的每个适应症、给药途径和用法用量等都应有充分的临床研究数据支持。需提供上市前的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床有效性研究数据。如不能提供，需根据说明书中的功能主治/适应症、根据有效性研究目的补充进行相应的临床有效性研究。

（二）临床有效性研究的内容

有效性研究应根据临床研究目的进行，具体如下：

1．单纯证明已上市中药注射剂的有效性目的的临床研究

尽量采用注射给药途径的安慰剂作为对照进行临床研究，临床研究结果主要疗效指标需优于安慰剂且具有临床价值。其临床研究目的是单纯证明有效性。

2．对已上市同类注射剂进行比较的临床研究

需以阳性药作为对照药进行临床研究，临床研究目的是证明该注射剂与已上市阳性药相比具有临床优势或特色，临床研究结果主要疗效指标或安全性指标需优于阳性药。

（三）有效性指标的选择

有效性指标的选择应根据功能主治/适应症的定位和现代医学研究进展选择公认的有效性指标，并制定相应的疗效评价标准。同时，还应关注能突出中医特色的指标。

（四）对照药选择的原则

已上市阳性药或安慰剂。阳性药的选择应有充分的临床证据。对照药的选择需依据临床有效性研究目的确定。

（五）用法用量及疗程的确定

应根据功能主治/适应症的特点及临床实际应用情况进行相关研究，有关用法用量及疗程的研究应在批准的范围内进行。

1．用法的表述需明确稀释溶液的种类、配置过程、溶液用量等内容。

2．用量可在原批准范围进行与疾病的分类、分型、分期、病情轻重程度等相关性的临床研究。如涉及到负荷量及维持量等内容也应进行相关临床研究。如用药剂量和/或用药次数是一个范围，需通过临床研究说明剂量大小和次数多少的依据。

3．根据已上市中药注射剂的临床使用过敏发生情况，进行产生过敏原因的分析研究及