药化综合实验PPT幻灯片

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放反应温度较高或树脂酸性较强，则有利于打破平衡，使 反应向正方向进行。
各种类型的强酸性阳离子交换树脂均有良好的催化效果， 其用量对其缩合收率几乎无影响，当催化剂用量为1.5g时 ，(2)的收率也并未增加。(2)的收率高达95% ,高于浓硫酸 催化法(78%)，且对设备几乎无腐蚀性，产物容易分离， 质量佳.此外，回收的树脂过滤后，经丙酮洗涤，可反复 使用10次，不破裂，催化活性未减[7]。
NH2
超声波
CH3C CHCOO 2HC5
EtOOC
COOEt
H 3C
N
CH3
H
【参考文献】
[1]匡华.抗高血压药物硝苯吡啶的合成工艺研究.江苏技术师范学院学 报,2004,10(2):61-62. [2]杨贯羽,宋延林,嵇耀武,等.1,4一二氢吡啶类化合物的合成.郑州大学学报, 1996,28（2）:86-89. [3] 杨春艳. 尼群地平合成工艺改进. 内蒙古石油化工,2006,(2):40-42. [4] 二氢吡啶类钙拮抗剂的合成工艺研究,陈新.药学进展.1990,3(14):145-149. [5] 苏金龙,张财,林丹.1,4一二氢吡啶类化合物合成新法.化学工程与装 备,2009,(2):30-31 [6]陈芬儿,李艳,沈怡,等.1,4一二氢吡啶类钙拮抗剂的合成法研究.武汉化工学 院学报,1993,15(4):7-8. [7]陈芬儿,沈怡,李艳.1,4一二氢吡啶类钙拮抗剂的合成法研究.武汉化工学院 学报,1993,15(3):26-27. [8] 骆文博,张三奇. 超声波法合成1，4一二氢吡啶类钙拮抗剂. 大四军医大学 学报,1995,16(1) :60-61.
目录
引言 实验内容—合成路线 参考文献
NO 2
引言
EtOOC
COOEt
H 3C
N
CH3
H
➢ 概念：控制心血管平滑肌细胞外Ca2+向细胞内流的一
类药物。
➢ 钙离子拮抗剂是一类重要的心血管药物，它的发现和 临床应为是20世纪后期在心血管疾病治疗方面最重要 的成就之一。以硝苯吡啶为代表的1,4一二氢吡啶类化 合物是20世纪70年代以来相继开发的一类新型的高效 钙离子拮抗剂，由于其疗效显著、副作用较低，多年 来一直是临床上治疗高血压的一线药物，国内外对该 类化合物的研究及开发十分活跃，它也是近年来新品 种上市较多，销售额增长较快的一类药物[1]。
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【优缺点】
采用阳离子交换树脂催化Knoevenegel一Doebner缩合反 应具有反应条件温和，设备简单而无腐蚀性，树脂再生而 可反复使用，后处理方便，收率高等特点[6]。
实验结果表明，当反应在室温或在80℃以下进行的反应用 超声波法确能提高产品质量和收率，缩短了反应时间，降 低了反应温度，增强了反应的选择性，且操作简便，重复 性好[8]。
RCHO + 2CH3COCH2COOR1 + NH3
R
1
R OOC
1
COOR
H3C
N
CH3
H
合成路线[3]
酰化反应：
CH3COCH2COOCH2CH3
NH3
缩合反应：
NH2 CH3C CHCOO 2HC5
O2N
CHO
+ CH3COCH2COOCH2CH3
环合反应：
NO2
COOC2H5
COCH3 +
实验内容
【目的要求】 1、掌握不同反应条件对产物产率的影响。 2、熟悉二氢吡啶类结构的药物化学法反应操作。 3、确定合成二氢吡啶钙离子拮抗剂最佳路线。
设计思路
按其化学结构看, 二氢吡啶类药物可以用一分子醛、二 分子乙酰乙酸酯和一分子氨,进行合成反应, 在其3，5 位的二羧酸上引进不同的酯基, 其次通过改变在4 位苯 环பைடு நூலகம்的取代基及其位置而影响这类药物的理化性质及 药理作用[4]。
制备工艺比较复杂，反应条件不好控制。
【优化后路线】
酰化反应：
CH3COCH2COOCH2CH3
NH4Cl
NH2 CH3C CHCOO 2HC5
缩合反应：
O2N
CHO
强酸性阳离
+
子树脂 CH3COCH2COOCH2CH3
COOC2H5 COCH3
环合反应：
NO2
NO 2
NO2
COOC2H5
COCH3 +
环合反应：在两个250ml圆底烧瓶中分别加入3-硝基亚苄基乙 酰乙酸乙酯0.085mol（22.4g）,β-氨基巴豆酸乙酯0.085mol （11.0g）和无水乙醇150ml,安装冷凝管和干燥管,置于超声波 仪中避光进行超声波反应,超声7h后,冷冻过夜,过滤,用95%乙 醇重结晶得成品。
合成这类化合物用的氮源一般是采用氨气，弱酸盐如醋 酸胺、碳酸铵等，但是反应时间一般比较长，取代基团 中含有吸电子基团时产率也不太高，本文采用强酸盐氯 化铵作为氮源是一种比较新的方法，条件温和，反应时 间较短，并且产率比较高，达到比较令人满意的效果 [5] 。
NH2 CH3C CHCOO 2HC5
NO2
COOC2H5 COCH3
NO 2
EtOOC
COOEt
H 3C
N
CH3
H
【实验步骤】
酰化反应： 无水乙醇10g、乙酰乙酸乙酯50g加入三颈瓶内， 搅拌，开始通氨气;罐内出现白色结晶停止通氨气。分离，用 无水乙醇洗涤，干燥，得酰化物。
缩合反应:乙酰乙酸乙酯45g加入三颈瓶中搅拌，加入间硝基苯 甲醛25g，温度控制在50℃以下，缓慢加入浓硫酸5g，在4565 ℃ 间保温2. 5-3小时，生成淡黄色结晶。加纯化水，搅拌 分散。用纯化水洗涤，使物料pH至6-7，干燥，得缩合物。