压 心脑血管病的研究进展 3 张利荣综述

血管紧张素2Ⅱ2型受体基因多态性与高血压心脑血管病的研究进展3

张利荣综述 和姬苓审校

(包头医学院第一附属医院,内蒙古包头014010)

【摘要】　血管紧张素Ⅱ2型受体(angiotensin Ⅱtype 2receptor ,A T2受体)是近年研究的热点,其主要发挥拮抗血管紧张素Ⅱ1型受体的作用,起着舒张血管,降低血压,调节水盐代谢,抑制细胞增殖,促进细胞分化、凋亡等作用,这些作用提示其对心脑血管系统生长发育、功能的平衡稳定以及疾病的发生发展过程都有重要的意义。

【关键词】　血管紧张素2Ⅱ2型受体;　生物学特性;　A T2R 功能;　基因多态性

【中图分类号】　R 54113 【文献标识码】　A 【文章编号】　167223511(2010)0120148203

肾素2血管紧张素系统是机体重要的体液调节系统,而血管紧张素Ⅱ是该系统最终的生物活肽,参与调节机体血压和体液平衡。血管紧张素Ⅱ的效应大部分经由其受体发挥作用,目前研究较多的是血管紧张素Ⅱ1型受体。自从1989年发现血管紧张素Ⅱ2型受体(Angiotensin ⅡType 2Receptor ,A T2R )以后,人们对其有了新的认识。本文就A T2R 的生物学特性,功能及其与高血压心脑血管病的关系的研究进展作一综述。

1　AT 2R 的生物学特性

1.1　A T2R 的分布　A T2R 的表达因不同种属不同发育阶段

而不同。人类A T2R 在胚胎发育期几乎所有组织中含量丰富,但在成年组织中,仅在肾上腺髓质、心脏、大脑的特定区域(神经元)、子宫、血管内皮、卵巢、肾脏和肺脏等有着高密度表达[1]。而A T2R 的表达数量与组织间质纤维化程度平行,心室充盈压力增高或扩张性心脏病、缺血性心脏病所致的心脏重构、心力衰竭、心肌梗死恢复以及皮肤和神经系统受损等情况下均可引起A T2R 表达上调、含量增高。这提示了A T2R 在上述组织病理生理过程可能发挥着重要的作用。

1.2　A T2R 的结构　A T 2R 基因定位于Xq22～23,由363个

氨基酸组成,长度约为5kb ,分子量为41220kD ,含有3个外显子和2个内含子。可编码363个氨基酸组成A T2受体蛋白,分子量为41156Da 。A T2R 与A T1R 约有34%的序列同源。人、不同种动物间的A T2R 同源性为92%。A T2R 属于G 蛋白藕联受体超家族成员,含有7个疏水跨膜结构域。A T2R 蛋白的显著特点是,N2末端的疏水结构域有5个潜在的N2糖基化位点,第2个胞内环的N 末端区域有7跨膜结构域受体,由高度保守的Asp1412Arg1422Tyr143序列组成,是与G 蛋白藕联受体作用的关键位点,第3个胞内环很短,在A T2R 介导的信号传递中起着非常重要的作用[2]。最新发现外显子2启动部位296bp 有内含子1的突变(A1675G ),该基因对A T 2R 基因的转录激活有重要作用。

1.3　A T2R 调节因素　上调A T2R 因素:IL 2l β、干扰素调节因

子(IRF 21)、胰岛素、胰岛素样生长因子(IGF )、胞内Na +浓度升高等。下调A T2R 因子:表皮生长因子(B GF )、神经生长因子(N GF )、血小板源性生长因子(PD GF )、血管紧张素Ⅱ(Ang

基金项目:内蒙古自治区自然科学基金(No :20080404MS1103)

Ⅱ)、去甲肾上腺素、蛋白激酶C (P KC )激活、胞内Ca 2+浓度升

高等。

1.4　信号转导途径　A T2R 的信号转导机制较为复杂,目前

尚不完全清楚。主要有以下四条信号转导途径:G i 蛋白藕联途径,缓激肽/一氧化氮/环磷鸟苷途径。酰基鞘胺醇通路.磷脂酶A2途径。

2　AT 2R 功能的相关研究

2.1　A T2R 与高血压　A T2R 与原发性高血压的关系报道很

少。J IN 等[3]对2246个日本原发性高血压患者的A GTR2基因进行筛查SN Ps ,并分析其多态性和原发性高血压的关系,结果发现了4个多态位点,其中C4599A 多态性与绝经前女性原发性高血压有关(P =010058),而与男性无关。

2.2　A T2R 与心脏疾病　2003年Adachi 等[4]的研究表明,A T22KO 小鼠与野生型小鼠相比,其心肌梗死后两天心功能急

剧下降,7日存活率显著低于野生型小鼠。组织学分析显示

A T22KO 小鼠心肌梗死后出现肺部充血且其心室心房利钠肽mRNA 水平显著高于野生型小鼠。J ugdutt 等[5]研究表明,在

缺血2再灌注损伤的心肌梗死大鼠模型,使用A T1R 的拮抗剂缬沙坦和依贝沙坦可升高A T2R 水平,并可减少心肌梗死面积,改善心室射血分数及舒张功能。但也有结论相反的报道。

Hitoshi 等[6]的研究表明,A T1R 拮抗剂可通过抑制交感

肾上腺素系统的作用,改善充血性心力衰竭大鼠的左心室收缩功能,而A T2R 拮抗剂的作用与此相反,表明这两种受体在心力衰竭过程中的作用相反。大量研究发现在心力衰竭进展期

A T1R 表达下调,A T2R 表达不变或上调[7]A T2R/A T1R 比值

上升,占优势的受体为A T2R ,Ang Ⅱ与A T2R 结合激活

A T2R ,对心力衰竭是一种内源性保护机制。

Lak ó2Fut ó等[8]发现,A T2R 阻断后导致多种生长因子(如c 2fos 、ET21等),心房利钠mRNA 和蛋白表达水平提高,这些

因素均可促进心肌细胞肥大。Brede 等[9]研究表明,A T2R 增加eNOS 活性发挥阻止心脏重构作用。资料表明只有同时激动A T1和A T2两种受体才可能刺激某种信号转导通路导致心肌肥厚和心肌纤维化,而非起相反的作用。目前临床已广泛应用Ang Ⅱ转化酶抑制剂(ACEI )和A T1R 拮抗剂抑制Ang Ⅱ的促生长作用,尤其A T1R 阻断后引起Ang Ⅱ水平升高,后者与A T2R 结合发挥抑制细胞生长和分化作用,从而逆转A T1R