压 心脑血管病的研究进展 3 张利荣综述

血管紧张素2Ⅱ2型受体基因多态性与高血压心脑血管病的研究进展3张利荣综述 和姬苓审校(包头医学院第一附属医院,内蒙古包头014010) 【摘要】　血管紧张素Ⅱ2型受体(angiotensin Ⅱtype 2receptor ,A T2受体)是近年研究的热点,其主要发挥拮抗血管紧张素Ⅱ1型受体的作用,起着舒张血管,降低血压,调节水盐代谢,抑制细胞增殖,促进细胞分化、凋亡等作用,这些作用提示其对心脑血管系统生长发育、功能的平衡稳定以及疾病的发生发展过程都有重要的意义。

【关键词】　血管紧张素2Ⅱ2型受体;　生物学特性;　A T2R 功能;　基因多态性【中图分类号】　R 54113 【文献标识码】　A 【文章编号】　167223511(2010)0120148203 肾素2血管紧张素系统是机体重要的体液调节系统,而血管紧张素Ⅱ是该系统最终的生物活肽,参与调节机体血压和体液平衡。

血管紧张素Ⅱ的效应大部分经由其受体发挥作用,目前研究较多的是血管紧张素Ⅱ1型受体。

自从1989年发现血管紧张素Ⅱ2型受体(Angiotensin ⅡType 2Receptor ,A T2R )以后,人们对其有了新的认识。

本文就A T2R 的生物学特性,功能及其与高血压心脑血管病的关系的研究进展作一综述。

1　AT 2R 的生物学特性1.1　A T2R 的分布　A T2R 的表达因不同种属不同发育阶段而不同。

人类A T2R 在胚胎发育期几乎所有组织中含量丰富,但在成年组织中,仅在肾上腺髓质、心脏、大脑的特定区域(神经元)、子宫、血管内皮、卵巢、肾脏和肺脏等有着高密度表达[1]。

而A T2R 的表达数量与组织间质纤维化程度平行,心室充盈压力增高或扩张性心脏病、缺血性心脏病所致的心脏重构、心力衰竭、心肌梗死恢复以及皮肤和神经系统受损等情况下均可引起A T2R 表达上调、含量增高。

这提示了A T2R 在上述组织病理生理过程可能发挥着重要的作用。

1.2　A T2R 的结构　A T 2R 基因定位于Xq22～23,由363个氨基酸组成,长度约为5kb ,分子量为41220kD ,含有3个外显子和2个内含子。

可编码363个氨基酸组成A T2受体蛋白,分子量为41156Da 。

A T2R 与A T1R 约有34%的序列同源。

人、不同种动物间的A T2R 同源性为92%。

A T2R 属于G 蛋白藕联受体超家族成员,含有7个疏水跨膜结构域。

A T2R 蛋白的显著特点是,N2末端的疏水结构域有5个潜在的N2糖基化位点,第2个胞内环的N 末端区域有7跨膜结构域受体,由高度保守的Asp1412Arg1422Tyr143序列组成,是与G 蛋白藕联受体作用的关键位点,第3个胞内环很短,在A T2R 介导的信号传递中起着非常重要的作用[2]。

最新发现外显子2启动部位296bp 有内含子1的突变(A1675G ),该基因对A T 2R 基因的转录激活有重要作用。

1.3　A T2R 调节因素　上调A T2R 因素:IL 2l β、干扰素调节因子(IRF 21)、胰岛素、胰岛素样生长因子(IGF )、胞内Na +浓度升高等。

下调A T2R 因子:表皮生长因子(B GF )、神经生长因子(N GF )、血小板源性生长因子(PD GF )、血管紧张素Ⅱ(Ang基金项目:内蒙古自治区自然科学基金(No :20080404MS1103)Ⅱ)、去甲肾上腺素、蛋白激酶C (P KC )激活、胞内Ca 2+浓度升高等。

1.4　信号转导途径　A T2R 的信号转导机制较为复杂,目前尚不完全清楚。

主要有以下四条信号转导途径:G i 蛋白藕联途径,缓激肽/一氧化氮/环磷鸟苷途径。

酰基鞘胺醇通路.磷脂酶A2途径。

2　AT 2R 功能的相关研究2.1　A T2R 与高血压　A T2R 与原发性高血压的关系报道很少。

J IN 等[3]对2246个日本原发性高血压患者的A GTR2基因进行筛查SN Ps ,并分析其多态性和原发性高血压的关系,结果发现了4个多态位点,其中C4599A 多态性与绝经前女性原发性高血压有关(P =010058),而与男性无关。

2.2　A T2R 与心脏疾病　2003年Adachi 等[4]的研究表明,A T22KO 小鼠与野生型小鼠相比,其心肌梗死后两天心功能急剧下降,7日存活率显著低于野生型小鼠。

组织学分析显示A T22KO 小鼠心肌梗死后出现肺部充血且其心室心房利钠肽mRNA 水平显著高于野生型小鼠。

J ugdutt 等[5]研究表明,在缺血2再灌注损伤的心肌梗死大鼠模型,使用A T1R 的拮抗剂缬沙坦和依贝沙坦可升高A T2R 水平,并可减少心肌梗死面积,改善心室射血分数及舒张功能。

但也有结论相反的报道。

Hitoshi 等[6]的研究表明,A T1R 拮抗剂可通过抑制交感肾上腺素系统的作用,改善充血性心力衰竭大鼠的左心室收缩功能,而A T2R 拮抗剂的作用与此相反,表明这两种受体在心力衰竭过程中的作用相反。

大量研究发现在心力衰竭进展期A T1R 表达下调,A T2R 表达不变或上调[7]A T2R/A T1R 比值上升,占优势的受体为A T2R ,Ang Ⅱ与A T2R 结合激活A T2R ,对心力衰竭是一种内源性保护机制。

Lak ó2Fut ó等[8]发现,A T2R 阻断后导致多种生长因子(如c 2fos 、ET21等),心房利钠mRNA 和蛋白表达水平提高,这些因素均可促进心肌细胞肥大。

Brede 等[9]研究表明,A T2R 增加eNOS 活性发挥阻止心脏重构作用。

资料表明只有同时激动A T1和A T2两种受体才可能刺激某种信号转导通路导致心肌肥厚和心肌纤维化,而非起相反的作用。

目前临床已广泛应用Ang Ⅱ转化酶抑制剂(ACEI )和A T1R 拮抗剂抑制Ang Ⅱ的促生长作用,尤其A T1R 阻断后引起Ang Ⅱ水平升高,后者与A T2R 结合发挥抑制细胞生长和分化作用,从而逆转A T1R引起的左室肥厚。

在心肌细胞的作用众说纷纭。

有学者认为,A T2R对心肌细胞的作用与A T1R相反,即对抗A T1的作用抑制心肌细胞肥大和促凋亡,Matsumoto等[10]提出A T2对心肌的作用可能因疾病的病理状态、临床阶段等不同而异,即具有环境特异性。

通过A T2R特异性激动剂的应用,通过免疫组化和分子生物学手段,本实验首次发现,糖尿病大鼠心肌细胞A T2R表达明显升高,而Bcl22表达明显降低A T2R激动剂促进了心肌细胞的损害,使这些实验动物提前发生了收缩功能不全。

因此,我们认为,A T2R的高表达促进了心肌细胞凋亡的发生,是糖尿病心肌病的重要促发因素。

A T2R抑制Bcl22(抑凋亡蛋白)的表达(转录水平)可能是A T2R高表达促进糖尿病大鼠心肌细胞凋亡的机制之一,这与Horiuchi等报道相一致,他们认为: A T2R通过抑制胞外信号调节激酶(ER K)抑制神经生长因子(N GF)介导的Bcl22的磷酸化过程,从而下调Bcl22的抑凋亡作用。

同时本实验首次发现1,6二磷酸果糖下调A T2R表达,进而减弱A T2R对Bcl22的抑制作用,上调Bcl22而发挥抗凋亡作用,保护糖尿病大鼠心肌。

本实验证实,1,6二磷酸果糖下调A T2R促进Bcl22的表达而发挥抗糖尿病大鼠心肌凋亡作用。

随着对1,6二磷酸果糖、A T2R和糖尿病心肌病机制的研究深入,1,6二磷酸果糖在保护心功能方面必将发挥越来越大的作用关于A T2R的功能目前尚未完全阐明。

2.3　对脑的作用　脑功能方面的研究研究较少:A T2R基因缺乏小鼠生长发育正常,但会减少自主活动,对缺水产生的饮水反应也减弱。

提示A T2R可能并非胚胎生长所必需,但与中枢神经系统发育密切相关。

有人发现A T2R缺乏的小鼠自主活动减少,避光性增强,显示情绪不稳定和恐惧,这说明中枢神经系统发育与A T2R亦密切相关。

Fournier等[11]的研究表明,脑卒中动物模型脑室内注入氯沙坦可以改善预后,但当使用A T2受体阻滞剂(PD123177)后,氯沙坦的脑保护作用消失。

利用A T2受体基因敲除鼠进行的实验显示,A T2受体基因敲除鼠大脑中动脉阻塞所造成的缺血性脑损伤较野生型者更为严重,脑血流的减少更剧烈,过氧化物的产生明显增加。

Lou 等[12]在雄性大鼠急性脑缺血发生前连续5d和发生后的第3天和第7天分别脑室内注入依贝沙坦,发现第3天和第7天时脑梗死的面积均较对照组大大缩小,且凋亡细胞、侵入的小胶质细胞和巨噬细胞数量也明显减少。

Dai等的研究发现,在急性脑缺血动物模型中,脑室内低剂量注入依贝沙坦预处理组较安慰剂组病死率明显降低,且脑组织中介导细胞凋亡和神经退行性变的转录因子c2Fos和c2J un的表达也较安慰剂组明显减少甚至消失这些实验研究均提示A T2受体在脑保护方面起着重要的作用,可能与抗凋亡和抗炎机制有关。

拮抗A T1受体介导的转录因子STA T家族的活化,影响依赖STA T家族的神经营养因子的生成,使神经元及神经胶质细胞的生长受到影响[13]。

可见A T2受体参与了多条神经细胞信号转导通路,在脑功能的维持和调节中发挥重要作用。

2.4　A T2R基因多态性与高血压、心脑血管疾病的关系　近几年来人们发现A T2R基因许多位点的多态性与EH及相关疾病都有关,已经有报道的包括+3123A/C和+4599C/A、1334T/C和+1675A/G等。

目前研究得较多的是A1675G,它位于第1内含子套索分支点,在第2外显子起始处之前的29 bp,离转录激活区很近,也被描述为A21332G。

与X染色体相关联的A GTR2的整个开放读码框架位于基因的第3外显子,转录的调控元件位于启动子和第1内含子,G1675A位于第1内含子,很可能是有功能性的。

Warnecke等[14]研究表明,携有G等位基因的个体可能表达较多的A T2R蛋白质,或许在高血压左心室肥厚及冠心病肾功能损害中起到保护作用。

在中国人中发现:在男性EH 患者中,A1675G位点上的A等位基因及位于启动子区域的1334T/C位点的C等位基因的频率明显升高[15,16]。

Her2 rmann等在G L AOLD(G lasgow HeartScan Old)研究中发现:与左心室肥厚患者相比,G等位基因在正常室壁厚度者中是增多的,但这一结论在同时进行的G L A ECO(the G lasgow2 Heart Scan)研究中并未证实。

与上述结论不同,Alfakih 等[17]却发现21332G等位基因与EH患者左心室肥厚有关,结果的不一致性提示尚需大量研究进一步确认。

Herrmann等在G L AOLD研究中却在有冠脉缺血事件的女性中发现了较高的A等位基因,,提示A T2R基因A1675G多态性与CHD相关。