化疗药物肝损伤

肝脏是药物体内代谢的主要场所，在进行抗肿瘤治疗中，化疗药物、止痛药、造影剂以及控制感染而使用的抗生素等，均可能对肝脏产生不同程度的影响，严重的可以致死。本文主要阐述化疗药物引起的肝损伤。

一、药物与肝脏

药物尤其是口服药物，经消化道吸收后，通过酶的作用，由脂溶性药物转变为极性强的水溶性化合物，然后再从胆汁或尿排出体外。有的药物则不被转换成极性化合物，在肝脏中直接裂解或灭活。

药物的代谢大部分是由肝细胞中的内质网完成的，已知主要有两个酶系统对药物代谢起反应。其解毒机理如下：①氧化解毒作用，系混合功能氧化酶系统参与脂溶性药物的羟化过程。这些氧化过程主要通过细胞色素P460来进行；②结合解毒作用，系药物代谢酶参与的结合反应。含有羟基、羧基、氨基或硫氢基的脂溶性化合物，其氢原子被大分子的水溶性部分替换而消除药理活性，并使其具有更大的水溶性，从而利于排泄。此外，在肝脏的种种酶系的参与下，药物还可能与硫酸、各种氨基酸结合解毒或乙酰化和甲基化而解毒；

③氧化和结合解毒。有些药物需经氧化及结合两种反应方能解毒。

二、损肝药物及发病机理

抗肿瘤药物引起肝损伤，大体可分为两个方面：一是药物对肝脏的损伤，即本质性肝中毒，二是患者特异体质。

本质性肝中毒系药物对大多数人均有肝毒性作用，是能预测的中毒。这类肝损伤又可分为直接肝损伤和间接肝损伤两型。直接肝损伤的药物属原浆毒，不仅致肝损伤，还可造成胃肠道、肾、肺、胰、脑、心脏等多脏器损伤。肝脏损伤是全面的，可呈小叶或区域性坏死，伴有脂肪变性等。用药后发病率高，肝损伤与用药剂量成正相关，潜伏期短。对肝脏有直接毒性的化疗药物有：氨甲喋呤、硫唑瞟呤、环磷酰胺、5一氟尿嘧啶、苯丁酸氮芥、甘露醇氮芥、卡氮芥、氮芥、亚硝脲类、阿糖胞苷、左旋门冬酰胺酶、米托蒽醌、放线菌素D、光神霉素、丝裂霉素等。间接肝损伤的药物干扰肝细胞正常代谢的某些环节，如抑制酶的活性或某一分泌过程等。肝脏病变的变异大，可类似肝炎样病变、胆汁淤积或混合性病变。用药后经数时至数日出现肝细胞坏死、变性。发病率高，其损伤与用药剂量有关。间接肝细胞损伤型又可分为细胞毒型和淤胆型。细胞毒型主要是选择性干扰肝实质细胞代谢的某一环

节，而影响蛋白合成，引起肝脂肪变性。淤胆型主要是干扰胆红素向胆小管排泌或肝摄取胆红素，黄疸可呈阻塞性也可为肝细胞性。对肝脏有间接毒性的化疗药物有：6一巯基嘌呤、博莱霉素、阿霉素、阿克拉霉素、乙亚胺、己烯雌酚等。

与特异体质相关的肝脏损伤，仅发生于对药物特别敏感的患者，其发病率低，潜伏期长，损伤与用药量无关，故又称为不可预测性肝损伤。抗肿瘤药物性肝损伤以本质性肝中毒最为常见，因特异体质所致的肝损伤较为少见。与特异体质有关的药物主要有白消安和甲基睾丸酮等。

顺铂、卡铂对肝脏毒性的机理尚未确定。

化疗多为联合用药，所以其肝损伤也多为数种药物综合毒性的结果。

三、临床表现

抗肿瘤药物引起的肝损伤在出现临床症状前多数有潜伏期，时间视药物的种类、剂量、个体差异及健康状况、肝脏代谢能力、有无过敏体质等因素而定。有的与给药途径有关，一般来讲静脉给药较口服给药的潜伏期短。

临床表现差异很大，绝大多数患者没有自觉不适，但轻重不等的化验室酶学异常相当多见。如果出现临床症状，可因肝损伤的类型和程度不同而异。以肝细胞损伤为主时，表现类似病毒性肝炎，有食欲不振、乏力、恶心、轻度黄疸，肝脏轻度肿大伴有触痛和叩击痛。严重者可出现重症肝炎样表现，发生出血倾向、腹水、肝性脑病。对症处理后需较长时间才能恢复。

以淤胆为主的称为药物性黄疸。单纯淤胆患者起病较为隐匿，常无前驱症状或仅有转氨酶升高，停药后很快消失，通常无发热、皮疹或嗜酸性粒细胞增多。淤胆伴炎症型患者则呈淤胆型肝炎样表现，常有发热、畏寒、恶心、腹痛和皮疹等前驱症状，随后出现茶色尿、黄疸、瘙痒、粪色浅和肝肿大伴有压痛等。瘙痒可在黄疸前出现。黄疸一般在停药后1～4周内消失，少数可持续3个月以上。

长期应用对肝脏损伤较大的化疗药物，可引起慢性肝病，表现为慢性肝炎、肝脂肪变、肝纤维化和肝硬化症状。

患者亦可出现肝外表现，如药物性肺、心、肾等损伤的症状。

四、诊断与鉴别诊断

诊断标准：①应用抗肿瘤药物后出现肝损伤症状；②血清转氨酶、碱性磷酸酶等异常，胆红素升高其中以直接胆红素升高为主；⑧肝炎病毒标志阴性，或用药前肝功能正常，用药后出现异常而排除其他原因者；④再次化疗时重复出现肝损伤；⑤外周血中嗜酸性粒细胞升高；⑥肝活检有淤胆或肝细胞损害的病理改变。

药物性肝损伤要与病毒性肝病相鉴别。药物性肝损伤有明确用药史，停药后肝损伤可很快好转，血清学检查肝炎病毒感染标志可能阴性。而病毒感染性肝病除有流行病学史和血清肝炎病毒感染标志阳性外，临床症状好转较慢，且易转为慢性化。鉴别有困难时，肝穿刺活检可明确诊断。

鉴别诊断中尚需注意除外广泛肝转移(特别是恶性淋巴瘤、小细胞未分化癌等化疗敏感肿瘤)所导致的肝功能损伤，伴有黄疸者更要首先排除肿瘤所致的胆道系统阻塞、压迫以及肿瘤相关的溶血等因素。对此，病史、影像学及有关的化验检查可提供帮助。如能肯定黄疸是药物性的，应尽可能区分系肝细胞性黄疸、肝细胞胆管性(简称肝胆管性)抑或淤胆性黄疸。

五、防治

1．预防

对既往有药物过敏史或过敏体质者，用药时应特别注意。治疗中尽量选用对肝无毒性或毒性小的药物，适当延长治疗间歇时间。在抗肿瘤治疗过程中，应定期检查肝功能，一旦发现肝功能异常或黄疸，立即停用有关药物。但肯定系肿瘤所致的肝功能异常，有效的化疗反可使之改善。

2．一般处理

与其他原因的急、慢性肝病相同。如适当卧床休息，给予高热量、高蛋白和富维生素的饮食。如有昏迷或出血，则给予对症处理。

3．护肝治疗

保护肝细胞及非特异性解毒治疗，可在下列药物中选用若干种：

(1)肝得健：可保护肝窦和肝细胞生物膜免受损伤，促进细胞膜再生，减少肝细胞脂肪浸润，调节免疫过程，抑制脂质过氧化，减轻炎症反应和胆汁淤积。本药至今尚未发现副作用及禁忌证。用法：为2粒／次，3次／d，口服。亦可每次1～2支(5～10m1)静