第八章细胞信号转导

G-蛋白耦联受体（G-protein-coupled receptor）
酶连受体（enzyme-linked receptor） 第一类受体有组织分布特异性，主要存在于神经、肌肉 等可兴奋细胞；后两类存在于不同组织的几乎所有类型的细 胞。
第二节、细胞内受体介导的信号转导
一、细胞内核受体及其对基因表达的调节
酪氨酸蛋白激酶联系的受体
本身不具有酶活力，但它的胞内段具有酪氨酸蛋白
激酶的结合位点。 细胞因子（分泌性小分子蛋白质如干扰素、白细胞 介素等，能与特定细胞表面的受体结合，并引起这 些细胞的分化或增殖）的受体属于此类。 信号转导子和转录激活子（signal transducer and actvator of transcription，STAT）与JAK-STAT途径
内分泌（endocrine） 旁分泌（paracrine）
自分泌（autocrine） 化学突触传递神经信号
内分泌和化学突触的区别
细胞间接触依赖性的通讯：细胞间直接接触，信号分
子与受体都是细胞的跨膜蛋白。 通过间隙连接或胞间连丝实现代谢耦联或电耦联
胞外信号介导的细胞通讯涉及主要步骤
产生信号的细胞合成并释放信号分子；
激素诱导的腺苷酸环化酶的激活与抑制
哺乳类腺苷酸环化酶的结构
细菌毒素对G蛋白的修饰作用
霍乱毒素(cholera toxin)具有ADP-核糖转移酶活性 ，催化细胞内的NAD+上的ADP-核糖共价结合到Gs 蛋白的α亚基上，使其丧失GTP酶的活性，结果GTP 永久结合在α亚基上，处于持续活化状态并不断的激 活腺苷酸环化酶。 百日咳毒素(pertussis toxin)催化Gi蛋白α亚基进行 ADP核糖化,结果防止α亚基结合的GDP的释放，使α 亚基被“锁定”在非活化状态，其结果也是使cAMP 的浓度增加。
二、G蛋白耦联受体所介导的细胞信号通路 以cAMP为第二信使的信号通路 磷脂酰肌醇双信使信号通路 G蛋白耦联受体介导离子通道的调控
一、G-蛋白耦联受体的结构与激活
由α、β和γ三个亚基组成, β、γ两亚基通常紧密结合 在一起, 只有在蛋白变性时才分开。 α亚基具有三个功能位点：GTP/GDP结合位、GTPase活性 和ADP-核糖化位点。 人基因组中能编码27种α 、5种β和13种γ 。
核 糖 化 作 用
受体活性快速丧失—失敏 机制：受体磷酸化， 受体与Gs解耦联，cAMP反应停止并被 PDE降解。 胞内协作因子扑获蛋白（ arrestin）—结合磷酸化的受体， 抑制其功能活性。 反应减弱—减量调节（down-regulation） 受体-配体复合物通过胞吞作用，导致表面受体数量减少， 发现 arrestin可直接与clathrin结合，在胞吞中起adaptin作用。
受体的功能
介导物质跨膜运输(受体介导的胞吞作用)
信号转导：受体结合特异性配体后被激活，通
过信号转导途径将胞外信号转换为胞内化学或 物理信号，引发两种主要的细胞反应： 细胞内预存蛋白活性或功能的改变，进而影响 细胞功能和代谢。
影响特殊蛋白的表达量，最常见的方式是通过
转录因子的修饰激活或抑制基因表达。
以cAMP为第二信使的信号通路
腺苷酸环化酶
cAMP信号通路的组成
cAMP 信号通路：激素 → G蛋白耦联受体 → G蛋白 →
腺苷酸环化酶 → cAMP→cAMP 依赖的蛋白激酶 A→
激活靶酶(基因调控蛋白)→基因转录
细菌毒素对G蛋白的修饰作用
受体的失敏（desensitization）与减量调节
二、细胞表面其他酶连受体
受体丝氨酸/苏氨酸激酶—TGF-β受体
受体酪氨酸磷酸酯酶 受体鸟苷酸环化酶（ANPs-signals）
酪氨酸蛋白激酶联系的受体
三、细胞表面整联蛋白介导的信号转导
整联蛋白与粘着斑
通过粘着斑由整联蛋白介导的信号传递通 路： 由细胞表面到细胞核的信号通路
由细胞表面到细胞质核糖体的信号通路
信号分子与受体
信号分子 受体 第二信使
分子开关
信号转导（signal transduction）表面受体通过一定 的机制将外部信号转为内部信号的过程，称为信号 转导。
细胞有两种信号转导途径：一种是通过G蛋白偶联 方式；一种是结合的配体激活受体的酶活性，然后 由激活的酶去激活产生细胞内信号的效应物。 信号转导途径有两个层次，第一是将外部信号转换 成内部信号途径；第二层次的含义是外部信号转换 成内部信号后从哪个途径引起应答。 细胞应答与信号级联放大
细胞内信号蛋白的相互作用
细胞内信号蛋白的相互 作用是靠蛋白质模式结 合域所特异性介导的， 靠信号蛋白具有的不同 模式结合域与另一个相 匹配的基序(motif)识别 与结合，在细胞内组装 成不同的信号转导复合 物，构成细胞内信号传 递通路的结构基础。
信号转导系统的主要特征
细胞必须整合不同的信 息，对细胞外信号分子 的特异性组合作出程序
第二信使（second messenger）
一般将细胞外信号 分子称为“第一信使”， 第一信使与受体作用后 在胞内产生的小分子， 其浓度变化（增加或减 少）应答于胞外信号与 细胞表面受体的结合， 并在细胞信号转导中行 使功能，这种物质称为 “第二信使”。
分子开关（molecular switches）
一种细胞具有一套多种类型的受体， 应答多种不同的胞外信号从而启动细胞 不同的生物学效应，因此细胞必须对多 种信号进行协调综合。
受体与配体相互作用特性
特异性（specificity） 高亲和力（high affinity） 饱和性（saturation） 可逆性（reversibility） 特定的组织定位 生理效应（physiological response）
百度文库
信号分子（signal molecule）
大多数外界化学信号分子不具有生物学功能， 它们不能代谢成为有用的产物，本身不直接诱导任 何细胞活性，也不具有酶的活性。它们唯一的功能 是与受体结合，改变受体的性质，通知细胞在环境 中存在一种特殊的信号或刺激因素。 信号分子本身并不直接作为信息，它的基本功 能只是提供一个正确的构型及与受体结合的能力。
性反应，才能维持生命
活动的有序性，即表现
不同的行为，或者存活
、分裂、分化和死亡。
传递速度不同(神经轴突100m/s）
信号浓度不同：内分泌信号浓度约 在10-8以下；而化学突触的信号浓 度约在10-5以上。 作用方式不同：对于内分泌来说， 不同的信号具有不同的受体，细胞 对于信号的反应与否取决于细胞表 面是否具有相应的受体；化学突触 的信号主在为乙酰胆碱和r-氨基丁 酸，反应与否在于细胞间是否存在 突触结构。
在细胞内一系列信号传递的级联反应中，必需有正负两种
相辅相成的反馈机制进行精确控制，因此分子开关的作用十
分重要。对每一步反应既要求有激活机制又要求有相应的失 活机制。 细胞内作为分子开关的蛋白分为两类： GTPase开关蛋白，开关蛋白由GTP结合蛋白组成，结合GTP而
活化，结合GDP而失活，包括三聚体G蛋白和单体G蛋白。
细胞内受体的本质是依赖激素激活的基因调控蛋白
类固醇激素诱导的基因活化通常分为两个阶段 二、NO作为气体信号分子进入靶细胞直接与酶结合
受体一般具有三个结构域：位于 C端的的激素结合位点 ;位于 中部的DNA或Hsp90结合位点和位于N端的转录激活结构域。
第三节G-蛋白耦联受体介导的信号转导
一、G蛋白耦联受体的结构与激活
开关蛋白的活性由蛋白激酶（protein kinase)使靶蛋白磷酸化而 开启，由蛋白磷酸酶使靶蛋白去磷酸化而关闭；
鸟苷酸交换因子（guanine nucleotide-exchange factor，GEF）促进 GDP从G蛋白上解离的蛋白因子。 GTPase促进蛋白（GTPase-accelerating protein，GAP）加速GTP 的水解。 G 蛋白信号调节子（regulator of G protein-signaling , RGS) 鸟苷酸解离抑制物（guanine nucleotide-dissociation inhibitor）
蛋白激酶包括serine/threonine kinases和tyrosine kinases
受体类型
细胞内受体: 位于细胞质基质或核基质中，主要识别和结合 小的脂溶性信号分子，属于激素激活的基因调控蛋白。
细胞表面受体: 主要识别和结合亲水性信号分子或膜结合型 信号分子。 细胞表面受体分属三大家族： 离子通道耦联受体（ion-channel-coupled receptor）
受体（receptor)
受体是一种能够识别和选择性结合某种 配体（信号分子）的大分子。
受体多为糖蛋白，少数受体为糖脂。 受体的类型 至少有两个功能域：结合配体的功能域及产生效应的 功能域,分别具有结合特异性和效应特异性。 受体的功能 受体与配体相互作用特性 信号分子与受体相互作用的复杂性
细胞对外界信号分子的 反应能力取决于细胞是 否具有相应的受体。 不同细胞对同一化学信 号分子可能具有不同的 受体，因此不同的靶细 胞以不同的方式应答于 相同的化学信号。 不同的细胞具有相同的 受体，但在不同的靶细 胞中产生不同的效应。 同一细胞上不同的受体 应答于不同的胞外信号 产生相同的效应。
运送信号分子至靶细胞；
信号分子与靶细胞受体特异性结合并导致受体激活；
活化受体启动胞内一种或多种信号转导途径；
引发细胞功能、代谢或发育的改变；
信号的解除并导致细胞反应终止。
在胚胎发育过程中，未来将发育成神经系统的上皮细胞层， 最初相邻细胞是彼此相同的。但在发育过程中，单个上皮细胞通过 独立分化成为神经元，分化形成神经元的细胞通过膜结合的抑制信 号分子与其相接触的周边细胞的膜受体结合，从而阻止它们也分化 为神经元。
化学突触传递在时间和空间上比内 分泌更精确。
一、细胞通讯
一个细胞发出的信息通过介质 ( 配体） 传递到另一个细胞并与靶细胞相应的受体相 互作用，然后通过细胞信号转导产生胞内一 系列生理生化变化，最终表现为细胞整体的 生物学效应的过程。 细胞通讯的方式 信号分子与受体
细胞通讯的方式
分泌化学信号进行细胞间通讯
转承蛋白（relay proteins)：负责简单 地将信息传给信号链的下一个组分； 信使蛋白(messenger protein)：携带信 号从一部分传递到另一部分； 接头蛋白(adaptor protein)：起连接信 号蛋白的作用； 放大和转导蛋白：通常由酶或离子通 道蛋白组成，介导产生信号级联反应 传感蛋白：负责信号不同形式的转换 分歧蛋白(bifurcation protein）：将信 号从一条途径传播到另外途径； 整合蛋白（integrator protein)：从2条 或多条信号途径接受信号，并在向下 传递之前进行整合； 潜在基因调控蛋白：这类蛋白在细胞 表面被活化受体激活，然后迁移到细 胞核刺激基因转录。
第八章
细胞信号转导
第一节、概述
第二节、细胞内受体介导的信号转导 第三节、G蛋白耦联受体介导的信号转导
第四节、酶连受体介导的信号转导
第五节、信号的整合与控制
第一节、概 述
一、细胞通讯
二、信号转导系统及其特性
二、信号转导系统及其特性
信号转导系统的基本组成与信号蛋白
细胞内信号蛋白的相互作用 信号转导系统的主要特性
亲脂性信号分子：主要是甾类激素和甲状腺素，分 子小，疏水性强，可以穿过细胞质膜进入细胞，与 细胞内受体结合形成激素－受体复合物，进而调节 基因表达。
亲水性信号分子：包括神经递质、局部介质和大多 数肽类激素，它们不能透过靶细胞质膜，只能通过 与靶细胞表面受体结合，经信号转导机制，在细胞 内产生第二信使或激活蛋白激酶或蛋白磷酸酶的活 性，引起细胞的应答反应。 气体性信号分子(NO) ：是迄今为止发现的第一个 气体信号分子，它能进入细胞直接激活效应酶，参 与体内众多的生理或病理过程。
信号转导系统的基本组成与信号蛋白
细胞通过特异性受体识别胞 外信号分子； 胞外信号通过适当的分子开 关机制实现信号的跨膜转导 ，产生细胞内第二信使或活 化的信号蛋白； 通过胞内级联反应（主要是 通过酶的逐级激活）实现信 号的放大作用，并最终细胞 活性改变（改变细胞代谢活 性、改变基因表达和改变细 胞形状或运动）； 细胞反应由于受体的脱敏或 受体的下行调节，启动反馈 机制而终止或降低细胞反应