第八章细胞信号转导
8 细胞信号转导
第八章细胞信号转导一、细胞通讯1、细胞通讯1）定义：是指一个细胞发出的信息通过介质（配体）传递到另一个细胞并与靶细胞相应的受体相互作用，然后通过细胞信号转导产生胞内一系列生理生化变化，最终表现为细胞整体的生物学效应的过程。
2）细胞通讯方式：a分泌化学信号进行通讯（大多数）b 接触性依赖的通讯——细胞直接接触，通过与质膜结合的信号分子影响其他细胞c间隙连接（动物间）或胞间连丝（植物间）通过交换小分子实现代谢偶联或电偶联3) 细胞分泌化学信号的作用方式：内分泌：由内分泌细胞分泌信号分子到血液中，通过血液循环运送到体内各个部位，作用于靶细胞。
（激素）旁分泌：细胞通过分泌局部化学递质到细胞外液中，经过局部扩散，作用于邻近靶细胞。
（生长因子）自分泌：细胞对自身分泌的物质产生反应。
（癌变细胞）化学突触：神经递质由突触前膜释放，经突触间隙扩散到突触后膜，实现电信号－化学信号－电信号的转换和传导。
细胞通过胞外信号介导的细胞通讯通常涉及如下步骤：①产生信号的细胞合成并释放信号分子；②运送信号分子到靶细胞；③信号分子与靶细胞受体特异性结合并导致受体激活④活化受体启动胞内一种或多种信号转导途径；⑤引发细胞功能、代谢或发育的改变；⑥信号的解除并导致细胞反应终止。
2、细胞的信号分子与受体1）细胞的信号分子①亲脂性信号分子：分子小，疏水性强，可进入细胞，形成激素—受体复合物调节基因表达（甾类激素和甲状腺素）②亲水性信号分子：不能穿过膜，仅能与细胞表面上的特殊受体结合，通过信号转导机制，在细胞内产生第二信使或激活蛋白激酶或蛋白磷酸酶的活性，引起细胞应答反应（神经递质、生长因子、细胞因子、局部化学递质和大多数激素）③气体性信号分子(NO)：能进入细胞直接激活效应酶2）受体①定义：受体是一种能够识别和选择性结合某种配体（信号分子）的大分子物质，当与配体结合后，通过信号转导作用将胞外信号转换为胞内化学或物理信号，以启动一系列过程，最终表现为生物学效应。
第八章 细胞信号转导
结合GTP的α亚基的功能是激活腺 苷酸环化酶。
随着使命的完成，α亚基所结合的 GTP水解成GDP，α亚基恢复原来的 构象，终止对腺苷酸环化酶的活化作 用。α亚基与βγ亚基重新结合，形成 没有活性的三聚体。
Gs调节模型
霍乱毒素能催化ADP核糖共价结合到 Gs的α亚基上，使α亚基丧失GTP酶的 活性，GTP永久结合在Gs的α亚基上， 使α亚基处于持续活化状态，腺苷酸环 化酶永久性活化。导致霍乱病患者细胞 内Na+和水持续外流，产生严重腹泻而 脱水。
2、信号分子的共同特点
多细胞有机体中有几百种信号分子，包括蛋 白质、短肽、氨基酸衍生物、核苷酸、脂类、 胆固醇衍生物和气体分子（NO）。特点：
（1）特异性：只能与特定的受体结合； （2）高效性：几个分子即可触发明显的生物 学效应：级联放大； （3）可快速失活：完成信息传递后被降解或 修饰失去活性。
（四）信号分子与信号传导
1、信号分子(signal molecule) 生物细胞所接受的信号既可使物理信号
（光、热、电流），也可是化学信号，有机 体细胞间的通讯中最广泛的是通过化学信号 分子实现。
信号分子：是指细胞内某些既非营养物， 也非能源和结构物，也不是酶，唯一的功能 是在细胞内和细胞间传递信息，如激素、神 经递质、生长因子等。
活化的βγ亚基复合物也可直接激活胞内 靶分子，具信号传递功能。
如心肌细胞中G蛋白耦联受体在结合乙 酰胆碱刺激下，活化的βγ亚基复合物能 开启质膜上K+通道，改变心肌细胞膜电 位
βγ亚基复合物也能与膜上的效应酶结合， 对结合GTP的α亚基起协同/拮抗作用
胞内cAMP浓度升高后，激活cAMP依赖的 蛋白激酶A(PKA)。激活的PKA可作用多种底 物，引起多种反应。
细胞生物学第8章细胞信号传导
息系统的进化。
单细胞生物通过反馈调节，适应环境的变化。 多细胞生物则是由各种细胞组成的细胞社会，除 了反馈调节外，更有赖于细胞间的通讯与信号传 导，以协调不同细胞的行为，如：①调节代谢， 通过对代谢相关酶活性的调节，控制细胞的物质 和能量代谢；②实现细胞功能，如肌肉的收缩和 舒张，腺体分泌物的释放； ③调节细胞周期，使 DNA复制相关的基因表达，细胞进入分裂和增殖 阶段； ④控制细胞分化，使基因有选择性地表达， 细胞不可逆地分化为有特定功能的成熟细胞； ⑤ 影响细胞的存活。
NO在导致血管平滑肌舒张中的作用
（四）配体与受体（Ligand & Receptor） 1、配体（Ligand）：在细胞通讯中，由信号传导 细胞送出的信号分子必须被靶细胞接收才能触发 靶细胞的应答，此时的信号分子被称为配体 (ligand)，接收信息的分子称为受体。 2、受体（Receptor）：广义的受体指任何能够同 激素、神经递质、药物或细胞内的信号分子结合 并能引起细胞功能变化的生物大分子。狭义的受 体指能够识别和选择性结合配体（signal molecule） 的大分子，当与配体结合后，通过信号转导 （Signal Transduction）作用将细胞外信号转换为 细胞内的物理和化学信号，以启动一系列过程， 最终表现为生物学效应。
第八章
细胞信号转导
生命与非生命物质最显著的区别在于生命
是一个完整的自然的信息处理系统。一方面生
物信息系统的存在使有机体得以适应其内外部
环境的变化，维持个体的生存；另一方面信息 物质如核酸和蛋白质信息在不同世代间传递维 持了种族的延续。生命现象是信息在同一或不 同时空传递的现象，生命的进化实质上就是信
在细胞通讯中受体通常是指位于细胞膜表 面或细胞内与信号分子结合的蛋白质，多为糖 蛋白，一般至少包括两个功能区域，与配体结 合的区域和产生效应的区域；当受体与配体结 合后，构象改变而产生活性，启动一系列过程， 最终表现为生物学效应。受体与配体间的作用 具有三个主要特征：①特异性；②饱和性；③ 高度的亲和力。
第八章-细胞信号转导
• 化学信号根据其溶解性分为: 亲脂性信号分子：分子小、疏水性强、可透膜与胞内受体结合。
如甾类激素、甲状腺素… 亲水性信号分子：分子较大、亲水性强、不能透膜、只能与胞 外受体结合。如神经递质、生长因子、局部化学递质、大多数 激素… 气体性信号分子(NO)：可以透膜直接激活效应酶。
• 化学信号根据作用方式分为： 内分泌信号、旁分泌信号、突触信号、接触依赖性信号 P220
接触性依赖的通讯
细胞间直接接触，信号分子与受体都是细胞的跨膜蛋白。这种通讯方式 在胚胎发育过程中对组织内相邻细胞的分化具有重要作用。（胚胎诱导）
P218
细胞通讯方式
通过胞外信号介导的细胞通讯步骤
①信号分子的产生; ②运送信号分子至靶细胞; ③信号分子与靶细胞受体特异性结合,并激活 受体; ④活化受体启动胞内一种或多种信号转导途 径; ⑤引发细胞功能、代谢或发育的改变; ⑥信号的解除并导致细胞反应终止。
G-蛋白耦联的受体（G-protein-linked receptor）
酶连受体（enzyme-linked receptor） 受体的两个功能区域：配体结合区（结合特异性）
效应区（效应特异性）
P221
亲水性信号
胞 外 受 体
亲脂性信号
胞 内 受 体
胞外受体和胞内受体
三种类型的细胞表面受体
NO合酶 (NOS)
L-Arg+NADPH
NO+L-瓜氨酸
• NO没有专门的储存及释放调节机制，靶细胞上NO的多少 直接与NO的合成有关。
P229
Guanylate cyclase
内源性 NO 由 NOS 催化合成后，扩散到邻近细胞，与鸟苷酸环化酶活 性中心的Fe2+结合，改变酶的构象，导致酶活性的增加和cGMP 合成增 强。 cGMP作为第二信使介导蛋白质的磷酸化，引起生理生化反应。
细胞生物学思考题及答案
第八章细胞信号转导1、名词解释细胞通讯: 指一个细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞并与其受体相互作用，产生特异性生物学效应的过程。
受体: 指能够识别和选择性结合某种配体（信号分子）的大分子。
多数为糖蛋白，少数为糖脂或二者复合物。
第一信使: 由信息细胞释放的，经细胞外液影响和作用其它信息接收细胞的细胞外信号分子第二信使: 第一信使与受体作用后在胞内最早产生的信号分子称为第二信使。
2、细胞信号分子分为哪两类？受体分为哪两类？细胞信号分子：亲脂性信号分子和亲水性信号分子；受体：细胞内受体：位于细胞质基质或核基质，主要识别和结合脂溶性信号分子;细胞表面受体：主要识别和结合亲水性信号分子（三大家族;G 蛋白耦联受体，酶联受体，离子通道耦联受体）3、两类分子开关蛋白的开关机制。
GTPase开关蛋白：结合GTP活化，结合GDP失活。
鸟苷酸交换因子GEF引起GDP从开关蛋白释放，继而结合GTP并引起G蛋白构象改变使其活化；随着结合GTP水解形成GDF和Pi，开关蛋白又恢复成失活的关闭状态。
GTP水解速率被GTPase促进蛋白GAP和G蛋白信号调节子RGS所促进，被鸟苷酸解离抑制物GDI所抑制。
普遍的分子开关蛋白：通过蛋白激酶使靶蛋白磷酸化和蛋白磷酸酶使靶蛋白去磷酸化活性调节蛋白质活性。
4、三类细胞表面受体介导的信号通路各有何特点？（1）离子通道耦联受体介导的信号通路特点：自身为离子通道的受体，有组织分布特异性，主要存在与神经、肌肉等可兴奋细胞，对配体具有特异性选择，其跨膜信号转导无需中间步骤，其信号分子是神经递质。
（2）G蛋白耦联受体介导的信号通路特点：信号需与G蛋白偶联，其受体在膜上具有相同的取向，G蛋白耦联受体一般为7次跨膜蛋白，会产生第二信使，G蛋白在信号转导过程中起着分子开关的作用。
（3）酶连受体信号转导特点：a.不需G蛋白，而是通过受体自身的蛋白酶的活性来完成信号跨膜转换； b.对信号的反应较慢，且需要许多细胞内的转换步骤；c. 通常与细胞生长、分裂、分化、生存相关。
《细胞信号转导》课件
肿瘤细胞通过信号转导通路调节血管生成，为肿 瘤提供营养和氧气，促进肿瘤生长和扩散。
信号转导异常与代谢性疾病
01
胰岛素信号转导与 糖尿病
胰岛素信号转导通路的异常可导 致胰岛素抵抗和糖尿病的发生， 影响糖代谢和脂肪代谢。
02
瘦素信号转导与肥 胖
瘦素信号转导通路的异常可导致 肥胖的发生，影响能量代谢和脂 肪分布。
03
炎症信号转导与非 酒精性脂肪肝
炎症信号转导通路的异常可导致 非酒精性脂肪肝的发生，影响脂 肪代谢和炎症反应。
信号转导异常与神经退行性疾病
Tau蛋白磷酸化与神经退行性疾病
Tau蛋白的异常磷酸化是神经退行性疾病如阿尔茨海默病和帕金森病的重要特征，影响神 经元突起生长和神经元网络连接。
α-synuclein异常磷酸化与帕金森病
信号转导蛋白
01
信号转导蛋白是一类在细胞内传递信息的蛋白质，包括G蛋白、 酶和离子通道等。
02
G蛋白是一类位于细胞膜上的三聚体GTP结合蛋白，能够偶联受
体和效应器，起到传递信号的作用。
酶是另一类重要的信号转导蛋白，能够催化细胞内的生化反应
03
，如磷酸化、去磷酸化等，从而调节细胞的生理功能。
效应蛋白
基因敲入技术
通过将特定基因的突变版本引入细胞 或生物体中，以研究基因突变对细胞 信号转导的影响。
蛋白质组学技术
01
蛋白质印迹
通过抗体检测细胞中特定蛋白质的表达和修饰情 况，了解蛋白质在信号转导中的作用。
02
蛋白质相互作用研究
利用蛋白质组学技术，如酵母双杂交、蛋白质芯 片等，研究蛋白质之间的相互作用和复合物的形
细胞信号转导是生物体感受、传递、放大和响应 外界刺激信息的重要过程，是生物体内一切生命 活动不可缺少的环节。
细胞生物学第八章细胞信号转导
信号蛋白：
① ② ③ ④ ⑤ ⑥ ⑦ 转承蛋白：负责将信息传给信号链的下一组分。 信使蛋白：携带信息从一部分传递到另一部分。 接头蛋白：起连接信号蛋白的作用。 放大和转导蛋白：通常由酶或离子通道蛋白组成，介导产生级联反 应。 传感蛋白：负责信号不同形式的转换。 分歧蛋白：将信号从一条途径传播到另外途径。 整合蛋白：从 2 条或多条信号途径接受信号，并在向下传递之前进 行整合。
2、受体
受体：受体是一种能够识别和选择性结合某种配体（信号分子）的大 分子，绝大多数都是蛋白质且多为但蛋白，少数受体是糖脂，有的受 体是糖蛋白和糖脂组成的复合物。 （1）根据靶细胞上受体存在的部位，可将手提取分为 细胞内受体：位于细胞质基质或核基质中，主要是别和结合小 的脂溶性信号分子。
c、间隙连接通透性的调节：
意义：间隙连接对小分子的通透能力具有底物选择性。因此通过掌握调节间 隙连接通透性的途径有助于对信号分子的传递调控。 特性： 1、电荷选择性： 间隙连接的通透能力与底物所带电荷有关。
2 、组织特异性： 由不同连接蛋白所构成的连接子，在导电率、通透性 和可调控方面是不同的。由不同连接蛋白组成的异聚体连接子一般具有通透 功能，但在有些情况下却没有通透功能。如：Cx43与Cx40连接蛋白形成间隙 连接时，连接子没有通透功能。
二、信号转导系统及其特性
（一）信号转导系统的基本组成与信号蛋白 信号转导系统： 1、不同形式的胞外的信号刺激首先被细胞表面特异性受体所识别。 2、胞外信息通过适当的分子开关机制实现信号的跨膜转导，产生 细胞内第二信使或活化的信号蛋白。 3、信号放大：信号传递至胞内效应器蛋白，引发细胞内信号放大 的级联反应，使信号逐级放大。 4、启动反馈机制从而终止或降低细胞反应。
第八章细胞信号传导与遗传毒物作用机制
p216第八章细胞信号转导与遗传毒物作用机制在多细胞生物体内细胞通过相互间的信息交流以调节它们的发育和组合，控制它们的生长和增殖，协调它们的代谢和功能。
细胞接受细胞内外的生理性和非生理性信号而产生应答和反应，以调节它们的行为和命运。
近年来，有关细胞间的通讯和细胞信号转导通路的研究有长足发展，已知细胞信号转导紊乱和障碍是许多病理状态和疾病的重要发病机制。
越来越多的研究结果证明，细胞信号转导也是许多遗传毒物作用的切入部位。
自遗传毒物接触细胞开始，细胞信号转导通路即被卷入。
紫外线可诱发细胞表面受体的聚簇和内吞，激活SRC和应激信号通路。
我们的实验室也证明，烷化剂甲基硝基亚硝胍可诱发细胞表皮生长因子受体和肿瘤坏死因子受体的细胞表面受体的聚簇和内吞，激活细胞应激信号通路和cAMP一蛋白激酶A一转录因子CREB通路。
虽然这些改变在遗传毒物引起的细胞突变形成的作用目前还不能作出结论，但无疑是非常值得探索的课题；大部分遗传毒物在体内都需经代谢活化，而这些有关的药物代谢酶的表达受外来化合物的影响。
目前所知，与之有关信号通路与核受体如多环芳烃受体(AhR)和某些孤儿受体(orphan receptor)有关；经典的认识认为，遗传毒物的作用主要是通过它对细胞DNA的攻击而最终诱发细胞突变。
不仅现已知晓DNA损伤本身就是激活有关细胞信号转导通路的信号，而且也知晓突变并不是全部起源于直接的DNA损伤。
体细胞超突变(somatic hyper—mutation)就是通过细胞表面免疫球蛋白构成的受体而驱动基因突变的一个最明确的例子。
即使在DNA受攻击过的细胞(在细菌也如此)中，突变还可发生在未直接受攻击的碱基部位，即非定标性突变(non—targeted mutation)。
已经证明，它的发生依赖于由细胞信号转导通路介导的基因表达改变；遗传毒物引发的基因突变构成它的致癌活性的基础，细胞的恶性转化是癌基因和肿瘤抑制基因突变积累的结果。
细胞生物学第八章
3.细胞间形成间隙连接，使细胞质相互沟通—动物
细胞间隙连接、植物细胞胞间连丝通过交换小分
子实现代谢偶联或电偶联的通讯方式。
细胞分泌化学信号的作用方式
（1）内分泌（endocrine）
内分泌腺 激素 血液循环 靶器官（靶细胞）
（2）旁分泌（paracrine） 信号细胞 局部化学介质 细胞外液 临近靶细胞
白磷酸化，通过蛋白磷酸酶使靶蛋白去磷酸化，从而调节 蛋白质的活性。
细胞内信号传导过程中两类分子开关蛋白
蛋白激酶 蛋白磷酸酯酶
二、信号转导系统及其特性
（一）信号转到系统的基本组成与信号蛋白 通过细胞表面受体介导的信号途径由下列4个步骤组成： 1. 信号刺激首先被细胞表面特异性受体所识别； 特异性是识别反应的主要特征，这源于信号分子与互补受 体上的结合位点相适应。 2. 胞外信号（第一信使）通过适当的分子开关机制实现信号 的跨膜转导，产生胞内第二信使或活化的信号蛋白； 绝大多数被激活的细胞表面受体是通过小分子第二信使和 细胞内信号蛋白网络传播信号的。
胞内信号分子
靶蛋白
新陈代谢酶 基因调控蛋白 细胞支架蛋白
从细胞表面到细胞核的信号途径是由细胞内多种不同的信 号蛋白组成的信号传递链，这条信号蛋白链负责实现上述4个 号传递的主要步骤，除细胞表面受体之外还包括如下各类蛋 白质： ① 转承蛋白：负责简单地将信息传给信号链的下一个组分； ② 信使蛋白：携带信号从一部分传递到另一部分； ③ 接头蛋白：连接信号蛋白； ④ 放大和转导蛋白：通常由酶或离子通道蛋白组成介导产生 信号级联反应； ⑤ 传感蛋白：负责信号不同形式的转换； ⑥ 分歧蛋白：将信号从一条途径传播到另外途径； ⑦ 整合蛋白：从2条信号途径接收信号，并在向下传递之前进 行整合； ⑧ 潜在基因调控蛋白：这类蛋白在细胞表面被活化受体激活， 然后迁移到细胞核刺激基因转录。
细胞生物学 第8章 细胞信号转导
Adenylate cyclase
④环腺苷酸磷酸二酯酶（cAMP phosphodiesterase, PDE）：降解
cAMP生成5’-AMP，起终止信号
的作用。
Degredation of cAMP
⑤蛋白激酶A（Protein Kinase A，PKA）：由两个催 化亚基和两个调节亚基组成。cAMP与调节亚基结合， 使调节亚基和催化亚基解离，释放出催化亚基，激 活蛋白激酶A的活性。
通过与质膜结合的信号分子与其相接触的靶细胞质膜上的 受体分子相结合，影响其他细胞。如精子和卵子之间的识 别，T与B淋巴细胞间的识别。
3.细胞间隙连接
两个相邻的细胞以连接子（connexon）相联系。
连接子中央为直径1.5nm的亲水性孔道。允许小分 子物质如Ca2+、cAMP通过，有助于相邻同型细胞
1. 信号分子的产生
信号分子
2. 细胞识别（Cell recognition）
受体蛋白 3. 信号转导（Signal transduction） 4. 引发生物学效应 5. 信号的解除
细胞信号转导
指细胞外因子通过与受体(膜受体或核受体)
结合，引发细胞内的一系列生物化学反应以及蛋
白间相互作用，直至细胞生理反应所需基因开始
一、G蛋白耦联受体的结构与激活
(一)、 G蛋白 (三聚体GTP结合调节蛋白)
(1) 组成：αβγ三个亚基， β 和γ亚基属于脂锚定蛋白。 (2) 作用：分子开关，α亚基结合GDP处于关闭状态， 结合GTP处于开启状态。α亚基具有GTP酶活性， 能催化所结合的ATP水解，恢复无活性的三聚体 状态。α亚基具有三个功能位点：①GTP结合位点; ②鸟苷三磷酸水解酶(GTPase)活性位点; ③腺苷 酸环化酶结合位点。
第八章 细胞信号转导
第八章细胞信号转导一、填空题1.生物体内的化学信号分子一般可以分为＿＿＿＿和＿＿＿＿两类。
2.受体多为糖蛋白，一般至少包括两个功能区域，一是＿＿＿＿，二是＿＿＿＿。
3.列举细胞内的第二信使＿＿＿＿、＿＿＿＿、＿＿＿＿和＿＿＿＿。
4.一般将胞外的信号分子称为＿＿＿＿，将细胞内最早产生的信号分子称为＿＿＿＿。
5.介导跨膜信号转导的细胞表面受体可以分为＿＿＿＿、＿＿＿＿和＿＿＿＿3类。
6.由G-蛋白耦联型受体所介导的细胞信号通路主要包括＿＿＿＿和＿＿＿＿。
7.磷脂酰肌醇信使系统，由分解PIP2产生的两个第二信使是＿＿＿＿和＿＿＿＿。
8.cAMP信号通路的效应酶是＿＿＿＿，磷脂酰肌醇信号通路的效应酶是＿＿＿＿。
9.与酶连接的催化性受体至少包括5类：＿＿＿＿、＿＿＿＿、＿＿＿＿、＿＿＿＿和＿＿＿＿。
10.Ras蛋自在RTKs介导的信号通路中起着关键作用，具有＿＿＿＿活性，当结合＿＿＿＿时为活化状态，当结合＿＿＿＿时为失活状态。
GAP增强Ras的＿＿＿＿。
11.细胞通讯的方式有：————、————、————。
12.细胞表面受体的三大家族：————、————、————。
13.酶联受体包括————、————、————、————、————。
14.硝酸甘油之所以能治疗心绞痛是因为在体内能转化为————引起血管————。
15.确定蛋白质寿命的信号通常存在于、————，若为含有不稳定氨基酸的蛋白，则该蛋白通过————降解。
16.表皮生长因子（EGF）的跨膜信号转导是通过————方式实现的。
17.细胞信号分子根据其溶解性通常可分为————和————两类。
18.表皮生长因子（EGF）受体的下游信号传递分子是___。
19.酶连受体都是___次跨膜结构的。
20.只有一个单体分子起作用的是___。
21.细胞间的识别依赖于___。
22.微丝踏车运动发生在正端的聚合速率___负端的解聚速率。
23.受体的跨膜区通常是___结构。
24.酶偶连受体的下游一般是————、————。
第八章细胞信号转导
cAMP ， MAPK ；cAMP直接激活cAMP依赖的PKA；PKA可能通过RTK 或通过抑制Raf-Ras相互作用起负调控作用。
细胞间的通讯对于多细胞生物体的发生和组织 的构建，协调细胞的功能，控制细胞的生长、 分裂、分化和凋亡是必须的。
（一）细胞通讯的方式：
分泌化学信号进行通讯 ：内分泌（激素）、 旁分泌（如调节发育的许多生长因子）、自分 泌（肿瘤细胞生长因子）、化学突触。 接触性依赖性的通讯：细胞间直接接触，信 号分子与受体都是细胞的跨膜蛋白。在胚胎发 育过程中影响组织内相邻细胞的分化命运。 通过间隙连接或胞间连丝的通讯：交换小分 子来实现代谢偶联或电偶联。
第二节 细胞内受体介导的信号转导
一、细胞内核受体及其对基因表达的调节 类固醇激素、视黄酸、VitD和甲状腺素的受体 在细胞核内。类固醇激素介导的信号通路 包括 两步反应阶段：
初级反应：直接活化少数特殊基因转录， 发生迅速。
次级反应：初级反应产物再活化其它基因 产生延迟的放大作用 二、一氧化氮介导的信号通路 （98Nobel Prize）
二、信号转导系统及其特性
（一）信号转导系统的基本组成与信号蛋白 步骤： 1） 受体对信号分子的识别与互作；2）
信号转导（产生第二信使或活化信号蛋白）；3） 信号放大（级联反应）：影响代谢或基因表达； 4）细胞反应的终止与下调。 组成：1）受体；2）转承蛋白、信使蛋白、接头 蛋白、放大和转导蛋白、传感蛋白、分歧蛋白、 整合蛋白、潜在基因调控蛋白。
细胞通讯与信号传递
在细胞内一系列信号传递的级联反应中， 对信号通路的激活或失活起调节作用的 蛋白质分子称为分子开关(p224)。常见 的有两类：
蛋白激酶 GTP结合蛋白
细胞通讯与信号传递
细胞通讯与信号传递
G蛋白作为分子开关：G蛋白的活化和失活 细胞通讯与信号传递
二、信号转导系统及其特性
（一）基本组成与信号蛋白
细胞通讯与信号传递
（一）方式 1 通过分泌化学信号进行 2 细胞间接触依赖性的通讯 （contact-dependent signaling) 3 通过间隙连接或胞间连丝使细胞
质相互沟通
细胞通讯与信号传递
细胞通讯与信号传递
细胞分泌化学信号的作用方式
内分泌(endocrine) 旁分泌(paracrine) 自分泌(autocrine) 通过化学突触传递神经信号
信号传递细胞通的讯与信级号传递联反应
信号转细导胞通讯的与信号一传递 般模式
（二）信号分子与受体(p220)
1.信号分子(signal molecule) 亲水性信号分子——神经递质、生长
因子、细胞因子、局部化学递质、大 多数激素，介导短暂的反应，与细胞 表面受体结合 *前列腺素为脂溶性，但不能穿过质膜， 与表面受体结合
至少包括两个功能区域：配体结合区域和
产生效应的区域。
细胞内受体
离子通道耦联受体
细胞表面受体
G蛋白耦联受体
酶连受体
细胞通讯与信号传递
三 种 类 型 的 细 胞 表 面 受 体
细胞通讯与信号传递
（2）特点 ◆结合特异性 ◆效应特异性 ◆受体交叉(receptor crossover) ◆可逆性 ◆特定的组织定位 （3）类型 （4）反应的复杂性
细胞生物学 第五章 物质的跨膜运输和第八章 细胞信号转导
第五章 物质的跨膜运输一、跨膜运输方式细胞质膜是选择性透性膜，是能调控物质进出的精致装臵。
除脂溶性分子和不带电荷的小分子能以简单扩散方式过膜之外，水溶性分子和离子都是不能自行穿越脂双层的。
几乎所有的有机小分子和带电荷的无机离子都需要由膜转运蛋白来跨膜转运。
总之，跨膜的物质运输方式有：被动运transport 胞能量，顺浓度梯1、简单扩散 小分子物质（水、尿素、甘油、葡萄糖、O 2、N 2等）能自由扩散过膜，不须膜蛋白协助 2、协助扩散小分子及离子在膜转运蛋白协助下，会增快跨膜转运速率 (1)葡萄糖、氨基酸、乳糖、核糖等由载体蛋白选择性结合转运过膜 (2)离子由通道蛋白选择性开启离子通道转运 主动运输active transport （消耗细胞能量，运输方向是逆浓度梯度或逆电化学梯度） 1、主动运输:靠离子泵（钠钾泵、钙泵）或质子泵(H +泵）直接消耗细胞的ATP 进行运输。
2、协同运输:待运物质在载体蛋白上与某种离子伴跨膜转运，由钠钾泵（或H +泵）所维持的离子浓度梯度所驱动，∴是间接消耗细胞内的ATP 。
⑴同向转运：例如肠上皮细胞摄取葡萄糖、氨基酸需伴Na +过膜；而细菌吸收乳糖是伴H +过膜。
⑵反向转运：动物细胞靠Na +－H +交换载体，由Na +驱动H +反向输出胞外，以调节细胞内 pH 值。
吞排作用 胞吞作用胞吐作用(消耗细胞能量，将大分子和颗粒物泡来跨膜运输) 1、吞噬作用：吞食大的颗粒物质2、胞饮作用：吞饮液态物质（微胞饮作用）3、跨细胞转运： 由胞吞和胞吐相结合，组成穿胞吞排物质转运方式，其过程中不涉及溶酶体消化。
例如母体中的抗体由血液穿过上皮细胞进入乳汁，而婴儿肠上皮细胞再将母乳中的抗体摄入其血液。
二、各类跨膜运输的特点(一)被动运输1、简单扩散：由小分子自行热运动，顺浓度梯度过膜，其通透性主要取决于分子的大小和极性，凡带电荷的离子皆不能简单扩散；2、协助扩散：由膜转运蛋白促使被动运输的转运速率增快,可分为两种类型:①载体蛋白与其特定溶质分子相结合来转运；②离子通道蛋白能对离子选择转运。
第八章细胞信号转导
量。
35
一氧化氮的产生
36
NO很容易从制造的细胞中扩散 出来并且进入到邻近的细胞。由于NO 的半衰期很短(5-10秒钟)，所以它只 能作用于相邻细胞。NO作用的靶酶是
鸟苷环化酶，使GTP转变成cGMP。
37
一氧化氮的信号作用
38
• 1998 年 R ． Furchgott 等三位美国科学家因对 NO 信号转导机制的研究而获得诺贝尔生理和医学奖。
●结构： The inactive form of protein kinase A consists of two regulatory (R) and two catalyticinds to the regulatory subunits, leading to their dissociation from the catalytic subunits. The free catalytic subunits are then enzymatically active and able to phosphorylate serine residues on their target proteins. ?
◆C端结构域:
◆中间结构域:
◆N端结构域:
32
胞内受体的结构
33
二、NO
• NO可快速扩散透过细胞膜，作用于邻近细胞。 • 血管内皮细胞和神经细胞是 NO的生成细胞，NO的生成由 一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）催化，以L精
氨酸为底物，以 NADPH 作为电子供体，生成 NO 和 L 瓜氨
抑制型的GTP结合蛋白传递抑制性信号,降低腺苷酸 环化酶的活性。
◆效应物
腺苷酸环化酶C。
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信号分子与受体
信号分子 受体 第二信使
分子开关
信号转导（signal transduction）表面受体通过一定 的机制将外部信号转为内部信号的过程，称为信号 转导。
细胞有两种信号转导途径：一种是通过G蛋白偶联 方式；一种是结合的配体激活受体的酶活性，然后 由激活的酶去激活产生细胞内信号的效应物。 信号转导途径有两个层次，第一是将外部信号转换 成内部信号途径；第二层次的含义是外部信号转换 成内部信号后从哪个途径引起应答。 细胞应答与信号级联放大
核 糖 化 作 用
受体活性快速丧失—失敏 机制：受体磷酸化， 受体与Gs解耦联，cAMP反应停止并被 PDE降解。 胞内协作因子扑获蛋白（ arrestin）—结合磷酸化的受体， 抑制其功能活性。 反应减弱—减量调节（down-regulation） 受体-配体复合物通过胞吞作用，导致表面受体数量减少， 发现 arrestin可直接与clathrin结合，在胞吞中起adaptin作用。
在细胞内一系列信号传递的级联反应中，必需有正负两种
相辅相成的反馈机制进行精确控制，因此分子开关的作用十
分重要。对每一步反应既要求有激活机制又要求有相应的失 活机制。 细胞内作为分子开关的蛋白分为两类： GTPase开关蛋白，开关蛋白由GTP结合蛋白组成，结合GTP而
活化，结合GDP而失活，包括三聚体G蛋白和单体G蛋白。
信号分子（signal molecule）
大多数外界化学信号分子不具有生物学功能， 它们不能代谢成为有用的产物，本身不直接诱导任 何细胞活性，也不具有酶的活性。它们唯一的功能 是与受体结合，改变受体的性质，通知细胞在环境 中存在一种特殊的信号或刺激因素。 信号分子本身并不直接作为信息，它的基本功 能只是提供一个正确的构型及与受体结合的能力。
受体（receptor)
受体是一种能够识别和选择性结合某种 配体（信号分子）的大分子。
受体多为糖蛋白，少数受体为糖脂。 受体的类型 至少有两个功能域：结合配体的功能域及产生效应的 功能域,分别具有结合特异性和效应特异性。 受体的功能 受体与配体相互作用特性 信号分子与受体相互作用的复杂性
细胞对外界信号分子的 反应能力取决于细胞是 否具有相应的受体。 不同细胞对同一化学信 号分子可能具有不同的 受体，因此不同的靶细 胞以不同的方式应答于 相同的化学信号。 不同的细胞具有相同的 受体，但在不同的靶细 胞中产生不同的效应。 同一细胞上不同的受体 应答于不同的胞外信号 产生相同的效应。
信号转导系统的基本组成与信号蛋白
细胞通过特异性受体识别胞 外信号分子； 胞外信号通过适当的分子开 关机制实现信号的跨膜转导 ，产生细胞内第二信使或活 化的信号蛋白； 通过胞内级联反应（主要是 通过酶的逐级激活）实现信 号的放大作用，并最终细胞 活性改变（改变细胞代谢活 性、改变基因表达和改变细 胞形状或运动）； 细胞反应由于受体的脱敏或 受体的下行调节，启动反馈 机制而终止或降低细胞反应
细胞内信号蛋白的相互作用
细胞内信号蛋白的相互 作用是靠蛋白质模式结 合域所特异性介导的， 靠信号蛋白具有的不同 模式结合域与另一个相 匹配的基序(motif)识别 与结合，在细胞内组装 成不同的信号转导复合 物，构成细胞内信号传 递通路的结构基础。
信号转导系统的主要特征
细胞必须整合不同的信 息，对细胞外信号分子 的特异性组合作出程序
细胞内受体的本质是依赖激素激活的基因调控蛋白
类固醇激素诱导的基因活化通常分为两个阶段 二、NO作为气体信号分子进入靶细胞直接与酶结合
受体一般具有三个结构域：位于 C端的的激素结合位点 ;位于 中部的DNA或Hsp90结合位点和位于N端的转录激活结构域。
第三节G-蛋白耦联受体介导的信号转导
一、G蛋白耦联受体的结构与激活
激素诱导的腺苷酸环化酶的激活与抑制
哺乳类腺苷酸环化酶的结构
细菌毒素对G蛋白的修饰作用
霍乱毒素(cholera toxin)具有ADP-核糖转移酶活性 ，催化细胞内的NAD+上的ADP-核糖共价结合到Gs 蛋白的α亚基上，使其丧失GTP酶的活性，结果GTP 永久结合在α亚基上，处于持续活化状态并不断的激 活腺苷酸环化酶。 百日咳毒素(pertussis toxin)催化Gi蛋白α亚基进行 ADP核糖化,结果防止α亚基结合的GDP的释放，使α 亚基被“锁定”在非活化状态，其结果也是使cAMP 的浓度增加。
酪氨酸蛋白激酶联系的受体
本身不具有酶活力，但它的胞内段具有酪氨酸蛋白
激酶的结合位点。 细胞因子（分泌性小分子蛋白质如干扰素、白细胞 介素等，能与特定细胞表面的受体结合，并引起这 些细胞的分化或增殖）的受体属于此类。 信号转导子和转录激活子（signal transducer and actvator of transcription，STAT）与JAK-STAT途径
性反应，才能维持生命
活动的有序性，即表现
不同的行为，或者存活
、分裂、分化和死亡。
传递速度不同(神经轴突100m/s）
信号浓度不同：内分泌信号浓度约 在10-8以下；而化学突触的信号浓 度约在10-5以上。 作用方式不同：对于内分泌来说， 不同的信号具有不同的受体，细胞 对于信号的反应与否取决于细胞表 面是否具有相应的受体；化学突触 的信号主在为乙酰胆碱和r-氨基丁 酸，反应与否在于细胞间是否存在 突触结构。
转承蛋白（relay proteins)：负责简单 地将信息传给信号链的下一个组分； 信使蛋白(messenger protein)：携带信 号从一部分传递到另一部分； 接头蛋白(adaptor protein)：起连接信 号蛋白的作用； 放大和转导蛋白：通常由酶或离子通 道蛋白组成，介导产生信号级联反应 传感蛋白：负责信号不同形式的转换 分歧蛋白(bifurcation protein）：将信 号从一条途径传播到另外途径； 整合蛋白（integrator protein)：从2条 或多条信号途径接受信号，并在向下 传递之前进行整合； 潜在基因调控蛋白：这类蛋白在细胞 表面被活化受体激活，然后迁移到细 胞核刺激基因转录。
化学突触传递在时间和空间上比内 分泌更精确。
一、细胞通讯
一个细胞发出的信息通过介质 ( 配体） 传递到另一个细胞并与靶细胞相应的受体相 互作用，然后通过细胞信号转导产生胞内一 系列生理生化变化，最终表现为细胞整体的 生物学效应的过程。 细胞通讯的方式 信号分子与受体
细胞通讯的方式
分泌化学信号进行细胞间通讯
受体的功能
介导物质跨膜运输(受体介导的胞吞作用)
信号转导：受体结合特异性配体后被激活，通
过信号转导途径将胞外信号转换为胞内化学或 物理信号，引发两种主要的细胞反应： 细胞内预存蛋白活性或功能的改变，进而影响 细胞功能和代谢。
影响特殊蛋白的表达量，最常见的方式是通过
转录因子的修饰激活或抑制基因表达。
一种细胞具有一套多种类型的受体， 应答多种不同的胞外信号从而启动细胞 不同的生物学效应，因此细胞必须对多 种信号进行协调综合。
受体与配体相互作用特性
特异性（specificity） 高亲和力（high affinity） 饱和性（saturation） 可逆性（reversibility） 特定的组织定位 生理效应（physiological response）
二、细胞表面其他酶连受体
受体丝氨酸/苏氨酸激酶—TGF-β受体
受体酪氨酸磷酸酯酶 受体鸟苷酸环化酶（ANPs-signals）
酪氨酸蛋白激酶联系的受体
三、细胞表面整联蛋白介导的信号转导
整联蛋白与粘着斑
通过粘着斑由整联蛋白介导的信号传递通 路： 由细胞表面到细胞核的信号通路
由细胞表面到细胞质核糖体的信号通路
第二信使（second messenger）
一般将细胞外信号 分子称为“第一信使”， 第一信使与受体作用后 在胞内产生的小分子， 其浓度变化（增加或减 少）应答于胞外信号与 细胞表面受体的结合， 并在细胞信号转导中行 使功能，这种物质称为 “第二信使”。
分子开关（molecular switches）
G-蛋白耦联受体（G-protein-coupled receptor）
酶连受体（enzyme-linked receptor） 第一类受体有组织分布特异性，主要存在于神经、肌肉 等可兴奋细胞；后两类存在于不同组织的几乎所有类型的细 胞。
第二节、细胞内受体介导的信号转导
一、细胞内核受体及其对基因表达的调节
开关蛋白的活性由蛋白激酶（protein kinase)使靶蛋白磷酸化而 开启，由蛋白磷酸酶使靶蛋白去磷酸化而关闭；
鸟苷酸交换因子（guanine nucleotide-exchange factor，GEF）促进 GDP从G蛋白上解离的蛋白因子。 GTPase促进蛋白（GTPase-accelerating protein，GAP）加速GTP 的水解。 G 蛋白信号调节子（regulator of G protein-signaling , RGS) 鸟苷酸解离抑制物（guanine nucleotide-dissociation inhibitor）
第八章
细胞信号转导
第一节、概述
第二节、细胞内受体介导的信号转导 第三节、G蛋白耦联受体介导的信号转导
第四节、酶连受体介导的信号转导
第五节、信号的整合与控制
第一节、概 述
一、细胞通讯
二、信号转导系统及其特性
二、信号转导系统及其特性
信号转导系统的基本组成与信号蛋白
细胞内信号蛋白的相互作用 信号转导系统的主要特性
以cAMP为第二信使的信号通路
腺苷酸环化酶
cAMP信号通路→ G蛋白 →
腺苷酸环化酶 → cAMP→cAMP 依赖的蛋白激酶 A→
激活靶酶(基因调控蛋白)→基因转录
细菌毒素对G蛋白的修饰作用
受体的失敏（desensitization）与减量调节