ATM蛋白激酶依赖性信号转导通路研究进展

Ｔｈｅ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｏｆ ｔｈｅ ＡＴＭ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙｓ
ＬＩＵ Ｘｉａｏ－ｑｕｎ，ＱＩＡＯ Ｔｉａｎ－ｋｕｉ△ ，ＣＨＥＮ Ｗｅｉ，ＹＵＡＮ Ｓｈｕ－ｊｕａｎ
（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｊｉｎｓｈａｎ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｆｕｄａｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ ２００５４０，Ｃｈｉｎａ）
ＡＴＭ 蛋白激酶信 号 转 导 通 路 细 胞 周 期 中 发 生 ＤＮＡ 损伤 后，活 化 的 ＡＴＭ 蛋 白 激 酶 通 过 磷 酸 化 一 系 列 蛋 白 底 物 如 Ｃｈｋ２、ｐ５３、Ｎｂｓ１ 和 ｐ３８ＭＡＰＫ 等而参 与 细 胞 周 期 的 调 控。 其 中，Ｃｈｋ２ 是生 物 进 化 过 程 中 非 常 保 守 的 蛋 白 激 酶，在 ＤＮＡ 损伤引起的细胞周期检测点调节中有非常重要的作 用。Ｃｈｋ２作为 ＡＴＭ 蛋白的效应激酶，其活化有利 于维护 ＤＮＡ 损 伤 修 复 和 细 胞 周 期 检 测 点 调 节，以 保证细胞基因组 的 完 整 和 稳 定。 然 而，在 细 胞 周 期 的不 同 时 期 或 不 同 应 激 条 件 下，ＡＴＭ 蛋 白 激 酶 作 用于相 应 的 效 应 底 物 而 组 成 了 不 同 的 信 号 转 导 通路。
△Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ａｕｔｈｏｒ Ｅ－ｍａｉｌ：ｑｉａｏｔｋ＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｍ
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复 旦 学 报 （医 学 版 ） ２０１２ 年 ７ 月 ，３９（４）
的作用引人关注。 围 绕 肿 瘤、血 液 等 细 胞 领 域 的 研 究表 明：ＡＴＭ 蛋 白 激 酶 通 过 对 细 胞 周 期 检 测 点 的 关键调控，在 细 胞 周 期 阻 滞、ＤＮＡ 修 复、细 胞 凋 亡、 维持染色体的稳定 性、防 止 畸 变 甚 至 癌 变 的 过 程 中 发挥着重要 作 用。 进 一 步 研 究 证 实，ＡＴＭ 蛋 白 激 酶通过多条信号转导通路参与了细胞周期检测点调 控。本文就细胞周期中 ＡＴＭ 蛋白激酶依赖性信号 转导通路的研究综述如下。
达到高峰；ＡＴＲ 蛋白激酶是在其他形式的 ＤＮＡ 损 伤如单链 ＤＮＡ 损伤 或 复 制 叉 停 止 时 起 作 用 。 ［５］ 其 中，ＡＴＭ 蛋 白 激 酶 涉 及 的 信 号 转 导 通 路 是 一 个 更 为复杂的过 程，包 括 ＤＮＡ 损 伤 识 别、信 号 转 导、效 应作用等３个阶 段。 具 体 的 来 说，当 真 核 生 物 细 胞 受到电离或 紫 外 线 辐 射 所 致 ＤＮＡ 双 链 损 伤 时，首 先需要识别断 裂 点，然 后 ＡＴＭ 蛋 白 二 聚 体 分 子 内 自动磷酸化并 分 离 成 活 性 的 ＡＴＭ 蛋 白 单 体，诱 发 下游相应底物发生一系列复杂的磷酸化级联反应， 最终引 起 细 胞 周 期 如 Ｇ１／Ｓ 期、Ｓ 期 或 Ｇ２／Ｍ 期 阻 滞、ＤＮＡ 修 复 或 凋 亡，阻 止 错 误 的 遗 传 信 息 向 子 代 细胞传递，以维 持 染 色 体 的 稳 定 性 和 防 止 恶 变。 值 得注意的是，Ｐａｕｌｌ等［６］认为染色体结构 变 化 也 可 诱 发 ＡＴＭ 激酶活化。临床研究还发现，ＡＴＭ 基因缺 陷患者患血液系统恶性肿瘤的风险是正常人的几百 倍，且有１０％～１５％的患者被 诊 断 患 有 淋 巴 瘤 或 急 性白血病。 此 外，ＡＴＭ 蛋 白 激 酶 在 其 他 生 理 过 程 如生殖细胞的减数 分 裂 中 也 发 挥 着 重 要 作 用，在 减 速分裂的前期，会发生 ＤＳＢ，ＡＴＭ 蛋 白 激 酶 能 够 结 合到裂 开 点 而 激 活 检 测 点 的 信 号 转 导 通 路 发 挥 作用。
复 旦 学 报 （医 学 版 ）
Ｆｕｄａｎ Ｕｎｉｖ Ｊ Ｍｅｄ Ｓｃｉ ２０１２Ｊｕｌ．，３９（４）
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ＡＴＭ 蛋白激酶依赖性信号转导通路研究进展
刘小群（综述） 乔田奎△ （审校） 陈 伟 袁素娟
（复 旦 大 学 附 属 金 山 医 院 肿 瘤 科 上 海 ２００５４０）
【摘要】 毛细血管扩张共济失调突变基因（ａｔａｘｉａ－ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｓｉａ ｍｕｔａｔｅｄ ｇｅｎｅ，ＡＴＭ 基因）变异导致遗传性 毛 细 血管扩张共济失调症（ａｔａｘｉａ－ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｓｉａ，Ａ－Ｔ）。ＡＴＭ 基 因 编 码 产 物———ＡＴＭ 蛋 白 激 酶 主 要 分 布 于 增 殖 细 胞核中。根据 ＡＴＭ 蛋白激酶在细胞周期中作用 底 物 如 检 测 点 激 酶 ２（ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ ｋｉｎａｓｅ ２，Ｃｈｋ２）、奈 梅 亨 断 裂 综合症蛋白１（Ｎｉｊｍｅｇｅｎ ｂｒｅａｋａｇｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｐｒｏｔｅｉｎ １，Ｎｂｓ１）和 ｐ３８丝裂原活化 蛋 白 激 酶（ｐ３８ ｍｉｔｏｇｅｎ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ，ｐ３８ＭＡＰＫ）等 不 同，形 成 了 不 同 的 ＡＴＭ 蛋 白 激 酶 依 赖 性 信 号 转 导 通 路。 最 近 研 究 发 现，ＡＴＭ 蛋白激酶依赖性信号转导通路参与细胞 周 期 多 个 检 测 点 的 调 控 ，在 ＤＮＡ 双 链 断 裂 （ＤＮＡ ｄｏｕｂｌｅ－ｓｔｒａｎｄ ｂｒｅａｋ， ＤＳＢ）损伤修复过程中发挥着至关重要的作用，暗示了 ＡＴＭ 蛋白激酶或将成为恶性肿瘤放射治疗增敏新靶点。 【关键词】 毛细血管扩张共济失调突变基因（ＡＴＭ 基因）； ＤＮＡ 损伤； 信号； 细胞周 期； 检 测 点； 电 离 辐射 【中 图 分 类 号 】 Ｒ ７３０．２ 【文 献 标 志 码 】 Ｂ ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２－８４６７．２０１２．０４．０２１
ＡＴＭ 蛋白激酶 生 理 作 用 与 ＡＴＭ 蛋 白 激 酶 一 样，ＡＴＭ 与 Ｒａｄ３ 相 关 蛋 白 激 酶 （ＡＴＭ ａｎｄ Ｒａｄ３－ｒｅｌａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ，ＡＴＲ）也属于 ＰＩＫＫ 中 的一员，二者 在 识 别 ＤＮＡ 损 伤 以 及 引 起 磷 酸 化 反 应过程中发 挥 着 重 要 作 用 。 ［３］ 然 而，它 们 是 分 别 被 ＤＮＡ 不同形式的损 伤 所 激 活：ＡＴＭ 蛋 白 激 酶 主 要 参与 ＤＮＡ 双链 断 裂 （ｄｏｕｂｌｅ－ｓｔｒａｎｄ ｂｒｅａｋ，ＤＳＢ）损 伤修复［４］，发生 ＤＳＢ 后，ＡＴＭ 蛋白激酶最早在数分 钟就出现磷酸化，并在２～３ｈ 后磷酸 化 ＡＴＭ 激 酶
ＡＴＭ 概 述 毛 细 血 管 扩 张 性 共 济 失 调 症 （ａｔａｘｉａ－ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｓｉａ，Ａ－Ｔ）是 一 种 常 染 色 体 隐 性 遗 传 性 疾 病 ，临 床 表 现 为 颜 面 部 毛 细 血 管 扩 张 、胸 腺 过 早 退化、免疫缺 陷 、生 长 发 育 迟 缓、过 早 衰 老 、对 放 射 线 极度敏感 甚 至易发生恶性病变等。该疾病最早在 １９９５年由 Ｓａｖｉｔｓｋｙ等［１］通过原位克隆 技 术 发 现 为 单 基因突变所致，并把该基因命名为 ＡＴＭ 基因。正常 人表现为野生型 ＡＴＭ 基因，属于一种 ＤＮＡ 修 复 基 因，定 位 于 染 色 体 １１ｑ２２－２３，长 度 为 １５０ｋｂ，含 有 ６６ 个 外 显 子 ，编 码 一 个 １３ｋｂ 长 度 的 转 录 区 。 其 编 码 产 物为 ＡＴＭ 蛋白，属于一种丝／苏氨酸蛋白激酶，含有 ３０５６ 个 氨 基 酸 残 基 ，是 一 种 大 分 子 量 蛋 白 ，相 对 分 子 质量 为 ３７０ ０００。ＡＴＭ 蛋 白 激 酶 的 羧 基 末 端 约 含 ４００个氨 基 酸，由 于 该 结 构 域 与 磷 脂 酰 肌 醇 ３－激 酶 （ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ ３－ｋｉｎａｓｅｓ，ＰＩ３Ｋ）的 催 化 亚 基 具 有高度的相似性，因此又属于磷脂酰肌醇３－激酶相关 激酶 家 族 （ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ ３－ｋｉｎａｓｅ ｒｅｌａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅ ｆａｍｉｌｙ，ＰＩＫＫ ）中 的 一 员。ＡＴＭ 蛋 白 激 酶 是 一 种 自 动磷酸化蛋白，通常以无活性的二聚体形式在高等真 核生物体组织细胞内普遍存在，分布于细胞核和细胞 质中，一些组织如睾丸、脾脏、胸腺等以及一些细胞如 人宫颈癌细胞、人骨肉瘤细胞及成纤维细胞中呈高表 达。在受到电离辐射后或在细胞周期的不同时期中 ＡＴＭ 蛋白水平以及在细胞内各亚细胞器的分布无明 显变化［２］，这一 特 性 可 能 与 保 证 基 因 组 损 伤 后 ＤＮＡ 修复和细胞周期调节的高保真度有关。
细胞周期中 ＤＮＡ 损伤 的 检 测 和 修 复 有 赖 于 细 胞周期检测 点 信 号 通 路 和 ＤＮＡ 修 复 系 统 的 作 用， 信号通路失效会导致基因不稳定和对肿瘤易感性。
近年来，毛 细 血 管 扩 张 共 济 失 调 突 变 基 因 （ａｔａｘｉａ－ ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｓｉａ ｍｕｔａｔｅｄ ｇｅｎｅ，ＡＴＭ 基 因 ）编 码 产 物———中
ＡＴＭ－Ｃｈｋ２－Ｃｄｃ２５Ａ／Ｂ／Ｃ 信 号 转 导 通 路 细 胞分裂周期 蛋 白 ２５（ｃｅｌｌ ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｃｙｃｌｉｎ ２５，Ｃｄｃ２５） 家族属 于 酪 氨 酸 磷 酸 酶 家 族 成 员，分 为 Ｃｄｃ２５Ａ、 Ｃｄｃ２５Ｂ 和 Ｃｄｃ２５Ｃ ３ 种 亚 型。 其 中，ＡＴＭ－Ｃｈｋ２－ Ｃｄｃ２５Ａ 信号通 路 主 要 介 导 Ｓ 期 检 测 点 的 活 化。Ｓ 期检测点在细胞周 期 中 的 作 用 极 其 重 要，在 这 里 若 发生 ＤＮＡ 病变，则不可避免地诱发 ＤＮＡ 合成受阻 和复制叉停止。其机 制 是 ＤＮＡ 病 变 引 起 ＡＴＭ 蛋 白激酶的激活，活化的 ＡＴＭ 蛋白激酶使底物 Ｃｈｋ２ 磷酸 化，Ｃｈｋ２ 再 磷 酸 化 Ｃｄｃ２５Ａ，然 后 通 过 多 聚 泛
【Ａｂｓｔｒａｃｔ】 Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ａｔａｘｉａ－ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｓｉａ ｍｕｔａｔｅｄ ｇｅｎｅ （ＡＴＭ ｇｅｎｅ）ｌｅａｄ ｔｏ ｔｈｅ ｇｅｎｅｔｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒ ａｔａｘｉａ－ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｓｉａ（Ａ－Ｔ）．Ｔｈｅ ＡＴＭ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ，ｗｈｉｃｈ ｉｓ ｔｈｅ ｐｒｏｄｕｃｔ ｏｆ ｔｈｅ ＡＴＭ ｇｅｎｅ， ｉｓ ｍａｉｎｌｙ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｎｕｃｌｅｕｓ ｏｆ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｎｇ ｃｅｌｌｓ．Ｈｅｒｅ ｗｅ ｃｌａｒｉｆｙ ｔｈｅ ＡＴＭ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙｓ ａｃｃｏｒｄｉｎｇ ｔｏ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｎｇ ｖａｒｉｏｕｓ ｔａｒｇｅｔｓ ｔｈａｔ ｉｎｃｌｕｄｅ ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ ｋｉｎａｓｅ ２ （Ｃｈｋ２）， Ｎｉｊｍｅｇｅｎ ｂｒｅａｋａｇｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｐｒｏｔｅｉｎ １ （Ｎｂｓ１）ａｎｄ ｐ３８ｍｉｔｏｇｅｎ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ（ｐ３８ＭＡＰＫ） ａｔ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｓｔａｇｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｃｅｌｌ ｃｙｃｌｅ．Ｒｅｃｅｎｔ ｓｔｕｄｉｅｓ ｒｅｖｅａｌ ｔｈａｔ ｔｈｅ ＡＴＭ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙｓ ｉｎｖｏｌｖｅ ｉｎ ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｃｅｌｌ ｃｙｃｌｅ ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｓ ａｎｄ ｐｌａｙ ｖｉｔａｌ ｒｏｌｅｓ ｉｎ ｒｅｐａｉｒｉｎｇ ＤＮＡ ｄｏｕｂｌｅ－ｓｔｒａｎｄ ｂｒｅａｋｓ （ＤＳＢｓ）ｉｎ ｔｈｅ ｃｅｌｌ ｃｙｃｌｅ，ｓｕｇｇｅｓｔｉｎｇ ｔｈａｔ ｔｈｅ ＡＴＭ ｋｉｎａｓｅ ｐｅｒｈａｐｓ ｉｓ ａ ｎｅｗ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ｒａｄｉｏｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｎｅｏｐｌａｓｍｓ． 【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】 ａｔａｘｉａ－ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｓｉａ ｍｕｔａｔｅｄ ｇｅｎｅ （ＡＴＭ ｇｅｎｅ）； ＤＮＡ ｄａｍａｇｅ； ｓｉｇｎａｌｉｎｇ； ｃｅｌｌ ｃｙｃｌｅ； ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ； ｉｏｎｉｚｉｎｇ ｒａｄｉａｔｉｏｎ