肿瘤个体化治疗靶标检测

Low protein levels High protein levels
J Clin Oncol. 2009 December 1; 27(34): 5808–5815.
伊立替康与UGT1A1
伊立替康：
原理：DNA拓扑异构酶I抑制剂，可诱导单链DNA损伤，从而阻断DNA复 制叉，阻止DNA链的重新组装，引起DNA双链的断裂，造成细胞死亡 治疗人群：成人晚期/转移性大肠癌、小细胞和非小细胞肺癌、宫颈癌、 卵巢癌 最主要的毒副作用：为嗜中性白血球减少症（10%）及迟发性腹泻（40 ％3～4级迟发性腹泻），后者为剂量限制性毒副反应，严重时可致命 体内代谢： 前体药物，在体内经过羧酸酯酶转化为活性代谢物SN-38，SN-38经肝脏 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UDP-GT，主要由UGT1A1、UGT1A7和 UGT1A9代谢）灭活
UGT1A1
2005年，美国FDA要求在伊立替康药品标签上加入警示： 建议患者在使用伊立替康前先检测是否带有UGT1A1*28突变
UGT1A1*28 野生型 突变型杂合子 突变纯合子
毒副作用的几率 风险较低 12.5% 50%
中国人发生率 70.2% 27.7% 2.1%
UGT1A1*28突变的影响是与剂量相关的，在使用低剂量伊立替康 治疗时，UGT1A1突变与否对毒副作用的风险影响不大
肿瘤个体化治疗靶标检测
南京大学医学院附属鼓楼医院 病理科 分子病理室 叶庆
肿瘤个体化治疗的目的
有效 敏感/耐药/剂量选择/疗效监测
低毒
临床用药需考虑的因素
基因
肿瘤临床用药需考虑的因素
基因
与遗传相关的基因多态性 与肿瘤形成的基因多态性 与肿瘤形成的基因突变
药物
药物代谢酶的遗传信息 药物毒性相关蛋白的遗传信息 耐药蛋白的遗传信息 药物作用靶点相关蛋白的遗传信息 分子靶向药物的作用靶点的遗传信息
突变的来源：自发突变和诱发突变 特点：体细胞突变，肿瘤细胞独有，不遗传给下一
代
肿瘤临床用药需考虑的因素
药物
药物代谢酶的遗传信息（基因多态性） 药物毒性相关蛋白的遗传信息（基因多态性） 耐药蛋白的遗传信息（基因突变，蛋白表达变化） 药物作用靶点相关蛋白的遗传信息（基因多态性，基因突变，蛋白表
染色形态
无着色
评分
0
染色图例
任何比例的侵润性癌细胞呈现微弱
1+
不完整的细胞膜着色
>10%的侵润性癌细胞呈现弱至中等强度、完整 但不均匀的细胞膜棕黄色着色或<30%的侵润癌 2+ 细胞呈现强并且完整的细胞膜棕褐色着色
>30%的侵润性癌细胞呈现强的、完整的细胞膜 3+ 棕褐着色
胃癌
HER2阳性：曲妥珠单抗治疗
不推荐早期结肠癌患者进行KRAS基因检测 KRAS基因或BRAF基因突变者对EGFR-TKI治
疗无效 结直肠癌的EGFR表达对预测西妥昔单抗或
帕尼单抗无价值
乳腺癌
ER 、PR、HER2常规免疫组化检测 ER和/或PR阳性：内分泌治疗 HER2阳性：曲妥珠单抗治疗
乳腺癌HER-2检测判断标准 2007年美国ASCO/CAP
≥10%
肿瘤细胞有弱到中度的基侧 膜、侧膜或完全膜染
肿瘤细胞团有弱到中度的基侧膜、侧 膜或完全膜染（不管染色的肿瘤细胞
所占整体百分比）
2+
≥10% 肿瘤细胞的基侧膜、侧膜或 完全膜的强染色
肿瘤细胞的基侧膜、侧膜或完全膜的 强染色（不管染色的肿瘤细胞所占整
体百分比）
3+
阴性 可疑 阳性
Herceptin EU SmPC: Herceptin/emea-combined-h278en.pdf.
＜50岁的结肠癌患者积极考虑MMR蛋白检测 欲单独使用氟尿嘧啶类的Ⅱ期患者进行MMR
蛋白检测或微卫星不稳定检测，MMR蛋白缺 失或微卫星高度不稳定（MSI-H）的Ⅱ期患 者，不会从氟尿嘧啶类治疗中获益
KRAS与BRAF
Ⅳ转移性结肠癌患者诊断时就行KRAS基因 检测
KRAS基因野生型结肠癌患进行BRAF基因检 测
Food and Drug Administration. NDA 20-571/S-024/S-027/S-028.
KRAS突变
与EGFR-TKIs
与化疗
结直肠癌
化疗药物相关
氟尿嘧啶类： MMR 伊立替康：UGT1A1
靶向药物相关
EGFR抑制剂：KRAS、BRAF
氟尿嘧啶类与MMR
DNA 错配修复（MMR）基因突变或甲基化导 致MMR蛋白缺失，也会表现出微卫星不稳定
靶向药物相关
EGFR抑制剂：EGFR、KRAS
铂类/吉西他滨与ERCC1
在接受铂类化疗前进行ERCC1 蛋白表达水平检测 可提高治疗有效率和患者生存率
NCCN（第二版，2011）《非小细胞肺癌的临床实践指南》
N Engl J Med. 2006 Sep 7;355(10):983-91
吉西他滨与RRM1
胃癌HER2检测的评分标准
手术标本 – 染色结果
活检标本 – 染色结果
评分
HER2 过表达情况评估
无反应或<10%肿瘤细胞膜染色 无反应或任何肿瘤细胞无膜染色
0
阴性
≥10% 肿瘤细胞微弱或隐约可见膜 染色; 细胞仅有部分膜染色
肿瘤细胞团微弱或隐约可见膜染色
（不管染色的肿瘤细胞所占整体百分 比）
1+
达变化） 分子靶向药物的作用靶点的遗传信息（基因突变，蛋白表达变化）
疗效 基因变化 毒副作用
证据：
可信度
临床实践指南、治疗规范、药物说明书
大规模多中心临床研究
小规模单中心临床研究
实ຫໍສະໝຸດ Baidu研究
实体肿瘤
非小细胞肺癌 结直肠癌 乳腺癌 胃癌 胃肠道间质瘤
非小细胞肺癌
化疗药物相关
铂类/吉西他滨：ERCC1 吉西他滨：RRM1 伊立替康：UGT1A1
基因多态性
SNP(single nucleotide polymophism)，即单核苷酸 多态 是决定个体差异的最主要的遗传基础。
特点：胚系突变，所有细胞都含有，遗传给下一 代
意义： SNP的存在导致生物个体之间大量功能蛋 白是不同的。
基因突变
基因突变:(gene mutation)在生物学上的含义，是 指细胞中的遗传基因（通常指存在于细胞核中的脱 氧核糖核酸）发生的改变。它包括单个碱基改变所 引起的点突变，或多个碱基的缺失、重复和插入。