铂类化疗药物的耐药机制

铂类化疗药物的耐药机制

摘要】铂类药物作为化疗的常用药物，在肿瘤药物治疗中起重要作用，但耐药

现象成为临床治疗的障碍。本文旨在阐述DNA切除修复系统、细胞解毒机制、减少药物摄取、凋亡信号通路及肿瘤微环境等对铂类耐药的影响。

【关键词】肿瘤铂类药物耐药

【中图分类号】R730.53 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2011）24-0189-02

铂类药物 (顺铂、卡铂、奥沙利铂)是临床上最常用的周期非特异性抗肿瘤药物，作用的主要靶点为DNA。铂类药物进入细胞，与肿瘤细胞内DNA结合,形成

Pt-DNA加合物,导致DNA结构改变, DNA复制、转录障碍，造成肿瘤细胞死亡。铂类药物耐药机制主要包括：DNA修复能力增强、药物解毒增加、减少药物摄取积聚、机体对铂类-DNA络合物的耐受性提高等，涉及多种基因、蛋白和信号转导通路。

1.DNA切除修复系统

DNA切除修复系统主要包括：核苷酸切除修复(NER)，碱基切除修复(BER)，错配修复(MRR)，同源重组修复(HRR)和非同源末端连接(NHEJ)等。

1.1 NER NER是DNA 损伤修复的主要途径，铂类抗肿瘤药物所致的DNA损伤，主要通过NER通路进行修复。NER过程中与铂类耐药有关的基因有ERCC1、ERCC2、ERCC5等,其中最关键基因是ERCC1[1]。ERCC1，即切除修复交叉互补基因

I( ex-cision repair cross-completion 1)，位于人类19号染色体上，参与DNA链的切

割和损伤识别。ERCC1过表达可使停滞在G2/M期的损伤DNA迅速修复,导致其对顺铂耐药。单利等[2]通过检测81例NSCLC患者标本ERCC1蛋白的表达，并与含

铂化疗疗效进行分析，结果显示ERCC1蛋白表达检测可预测NSCLC患者对铂类化

疗药物的敏感性。徐大洲等[3]对接受顺铂/奥沙利铂术后辅助化疗的85例胃癌患

者进行研究，证实ERCCl蛋白可预测胃癌术后患者对铂类为主辅助化疗的敏感性。ERCC2又称XPD，是一种进化保守的DNA解旋酶,参与核苷酸切除修复和基因转录，在DNA损伤修复中起着重要作用。Park等[4]研究表明XPD基因多态性可作为接

受铂类药物化疗敏感性的一个指标。ERCC5(又称 XPG)，属于结构特异性核酸酶，

参与铂类药物引起的DNA损伤修复过程。Stevens等[5]研究证实ERCC5在多种肿

瘤组织中有表达并且表达的强弱程度与铂类药物的化疗敏感性相关。

1.2 BER参与BER的基因主要有X线修复交叉互补基因（X-ray repair cross complementary gene,XRCC1）。XRCC1和DNA聚合酶等相互作用,参与碱基切除修复。DNA修复能力和XRCC1基因表型的变化有关，存在XRCC1多态性者对铂类抗药[6]。另有研究表明[7]，BRCA1反义抑制导致对顺铂的敏感性增加，提示BRCA1

的DNA损伤修复与顺铂的敏感性相关。Strathde等[8]研究发现，hMLH1基因沉默，导致蛋白表达缺失，使细胞识别DNA损伤的能力减弱，细胞生长和增殖失控，导致铂类耐药。

2.细胞凋亡抑制系统

凋亡蛋白抑制因子(inhibitor of apoptosis protein,IAP)可直接抑制Caspase蛋白

酶的活性，抑制细胞凋亡。Livin和Survivin同属于IAP家族，在很多恶性肿瘤细

胞中高表达。Survivin、Livin主要通过与Caspase结合，抑制Caspase-3、7、9的

活性，抑制细胞凋亡。董汉章等[9]研究证明胃癌细胞对顺铂耐药可能与耐药细胞

株中Survivin的表达增加有关。研究报道[10]，Livin可抑制铂类等化疗药物诱导

的细胞凋亡。

3.细胞解毒机制

谷胱甘肽-s-转移酶(GSTs) 是一组具有多种生理功能的同功酶家族。GST-π是GSTs的一个亚型,主要功能为细胞解毒。Siddik[11]报道GST-π参与顺铂的灭活，

提高细胞对铂类的解毒能力，引起铂类耐药。

4.药物浓度

药耐药蛋白1(MDRl，或P-gp)对铂类有较强的外泵作用，降低肿瘤细胞中的

铂类药物浓度，表现为铂类耐药。P-gp在药物敏感的肿瘤细胞中通常表达量较低，而在耐药肿瘤细胞中常高水平表达。魏学明等[12]研究结果显示,P-gp在胃癌组织

中均呈高表达，提示P-gp可能是胃癌耐药的重要因素之一。

5.肿瘤细胞微环境缺氧

HIF-1（缺氧诱导因子1）作为缺氧转录调控的主要的分子，可诱导P-gp的表

达增加，增强肿瘤耐药性。吴晴等[13]研究证实HIF-1可通过调节P-gp表达及抗

凋亡信号通路参与肿瘤顺铂耐药。HIF-1通过转录调控活化或是抑制凋亡相关分子的表达，发挥转录调控的作用,参与铂类耐药。

小结

铂类耐药是一个多基因、多因素和多步骤的复杂过程 ,随着铂类耐药的深入研

究和耐药机制的逐步明确，选择个体化治疗，提高化疗疗效。

参考文献

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