肝癌免疫治疗进展

【JAMA Oncology】肝癌免疫治疗药物汇总及展望

既往治疗捉襟见肘，免疫治疗迎来曙光

肝细胞癌（HCC）是发病率和死亡率均很高的恶性肿瘤，晚期HCC生存时间非常短，治疗手段极为有限。以索拉非尼（sorafenib）为代表的多激酶抑制剂（mTKI）打破了全身治疗的僵局，目前获批应用于临床的靶向药物还有乐伐替尼（lenvatinib）、瑞戈非尼（regorafenib）、卡博替尼（cabozantinib）和雷莫芦单抗（ramucirumab，VEGFR2单抗）。靶向治疗对于晚期HCC治疗具有里程碑式的意义，但其疗效仍有很大提升空间，以索拉非尼为例，推动其获批的Ⅲ期随机对照“SHARP”研究表明，索拉非尼对比安慰剂仅仅OS延长了2.8个月（10.7个月VS7.9个月）[1]。晚期HCC亟需更加有效更多样化的治疗选择。近几年来，针对程序性细胞死亡蛋受体（PD-1）和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）的免疫检查点抑制剂（ICB）在恶性肿瘤治疗领域获得快速发展，目前已有ICB获批HCC的二线以上治疗，更多的ICB药物正在进行热火朝天的研发或试验中。本文将汇总近年来用于HCC治疗的ICB和临床数据，以及能预测疗效的生物标志物的应用，并讨论针对已知的介导肿瘤免疫抑制的信号通路在HCC免疫治疗中的策略。

晚期HCC治疗ICB药物及临床数据汇总

目前已经被美国FDA批准可用于晚期HCC治疗的ICB的药物主要为帕博利珠单抗（pembrolizumab，PD-1单抗），那武尤利单抗（nivolumab，PD-1单抗），伊匹木单抗（ipilimumab，CTLA-4单抗）和阿替利珠单抗（atezolizumab，PDL-1单抗）。获批的方案和适应证主要为以下四个：1）

那武尤利单抗单药用于晚期肝癌二线治疗（2017）[2]；2）那武尤利单抗+伊匹木单抗双免疫疗法用于晚期HCC二线治疗（2020）[3]；3）帕博利珠单抗单药用于晚期肝癌二线治疗（2018）[4]；4）阿替利珠单抗+贝伐珠单抗用于晚期HCC一线治疗（2020）[5]。这些ICB单药或者联合治疗在晚期HCC的Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期临床试验中均表现出了一定疗效。

CheckMate040研究数据表明对于索拉非尼经治晚期HCC患者，那武尤利单抗单药ORR为18.7%，中位OS为15个月，那武尤利单抗+伊匹木单抗双药联合方案ORR可达33%，中位OS为23个月。对于未经索拉非尼治疗的晚期HCC患者，那武尤利单抗单药ORR为22.5%，中位OS达到了29个月。另一项KEYNOTE-224研究的数据显示帕博利珠单抗用于索拉非尼经治的晚期HCC患者，ORR为17%，中位OS达到13个月。

尽管在Ⅰ/Ⅱ期研究中帕博利珠单抗和那武尤利单抗表现出了客观的疗效，但遗憾的是在Ⅲ期研究中二者作为一线方案未能达到设定的主要终点。CheckMate 459研究对比了那武尤利单抗和索拉非尼作为晚期HCC一线治疗的疗效和安全性，主要终点中位OS未能达到有效差异设定值（HR=0.85；P=0.9），但显示出延长OS的趋势（16.4个月vs14.7个月）。次要终点ORR两组分别为15%和7%，那武尤利单抗还取得了4%的完全缓解（complete response,CR）。在KEYNOTE-240这一Ⅲ期随机对照研究中，帕博利珠单抗对比安慰剂用于索拉非尼经治的晚期HCC患者也未能达到OS和PFS的设定终点。两组的OS分别为13.9个月和10.6个月(HR=0.78;P=0.2),PFS 分别为3.0个月和2.8个月(HR=0.78;P=0.2)。两组次要终点ORR分别

为18.3%和4.4%。另一项帕博利珠单抗对比安慰剂用于索拉非尼经治的亚洲晚期HCC患者的KEYNOTE-394研究正在进行中，数据有待揭晓。

联合其他药物可能是提高ICB疗效的的一个有效策略，在IMbrave150这一Ⅲ期随机对照研究中，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（VEFG单抗）的联合方案对比索拉非尼一线治疗晚期HCC患者取得了振奋人心的数据，二者中位OS分别为（尚未达到VS13.2个月;HR=0.58;P<0.01），PFS分别为6.8个月和 4.3个月（HR=0.59；P<0.01)。基于此研究结果美国FDA于今年5月批准阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗用于既往未接受过系统治疗不可切除肝细胞癌患者[2]，这是FDA批准的首个也是唯一一个用于肝细胞癌一线治疗的免疫疗法。

图1.ICB药物Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期临床研究一览表

纵观以上研究可以看出ICB对于晚期HCC的治疗取得了突破性的成效，但是单药治疗不论是ORR还是OS数据有待提高，双免疫或者联合抗血管治疗展现出来的加成作用表明联合治疗或许是ICB应用于晚期HCC治疗的必然方向，此时寻找一种能准确预测疗效的生物标志物也显得越发重要。

免疫治疗生物标志物在HCC的应用

目前的研究表明即使联合用药，ICB的ORR也仅为30%，有效的预测标志物能不仅能精准捕获治疗受益群体，还可以让非获益群体免受不必要的药物毒性反应。目前免疫治疗常用的疗效预测有效标志物包括PD-L1表达（免疫组化IHC 法），肿瘤突变负荷（tumor mutation burden，TMB），以及其他一些特异性的基因突变情况。肿瘤组织PD-L1检测在非小细胞肺癌和胃癌中应用很普遍，然而目前的研究未发现HCC患者组织PD-L1表达和帕博利珠单抗以及那武尤利单抗的疗效具有较强相关性，KEYNOTE-224研究中一个亚组（n= 52）分析发现PD-L1联合阳性评分（Combined Positive Score，CPS）和帕博利珠单抗治疗HCC患者的ORR及PFS相关，但碍于样本数较小，此结论需进一步验证。TMB已经证实对于某些恶性肿瘤对于ICBs的疗效相关，但目前的研究未能找到支持TMB以及微卫星不稳定性（MSI）用于HCC患者的有效证据。研究发现肝癌细胞中活化的Wnt/β-catenin通路可能导致免疫抑制并介导ICBs耐药，有望成为潜在的疗效预判生物标记物，但尚需深入研究。总之，目前常用的ICB疗效预测指标在晚期HCC治疗中的应用没有高级别的证据支持，多项指标联合预测可能是未来主流方向之一。