心衰体液潴留 PPT课件
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Platelets
Kidney Endothelial Cells
心衰患者AVP升高 与严重程度相关
血管加压素水平 (pmol/L)
40
30
20
10
4.9
1.7
0
年龄匹配
NYHA
对照组
Class I
(n=10)
(n=10)
5.5
NYHA Class II
(n=19)
P<0.05
13*.4
P<0.001 2*6*.9
利尿剂在心衰中的效果的观察研究
人群 n
比较
终点
左心室功能研究19
左心室功能异 常，有或无心衰
6797
口服利尿剂 vs 安慰剂
死亡率
洋地黄研究小组21
慢性心衰
2782
口服利尿剂 vs 安慰剂
死亡率
Butler et al22
急性失代偿性 心衰
382
静脉袢 利尿剂剂量
肾功能变化 （0.3mg/dL 变化）
双重主要终点:
• 所有原因死亡率改善/非劣效性 • 心血管死亡或心衰住院改善
22 Gheorghiade, et al. J Card Fail. 2005;11:260-269.
1065 死亡
短期：苏麦卡®明显改善心衰症状
改善率(%)
76
n=1835
74.3
74
P<0.001 72
70 n=1829 68.0
METEOR
死亡或心衰恶化时间
1.0
研究时无事件发生的比例（%）
0.9
0.8
0.7
0.6
Log-Rank 检验
0.5
托伐普坦与对照组: p=0.0272
托伐普坦 安慰剂
0.4 0
28 56
Adapted from Udelson et al JACC 2007
84 112 140 168 196 224 252 280 308 336 364 392 420
Placebo
1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 Hazard Ratio: 1.065 0.1 95% CI Limits: 0.973,1.165) 0.0
PLC 2007 1748 1415 1090 824 569 394 228 92 TLV 2034 1784 1424 1095 844 580 398 235 95
Guidelines for Treatment of Acute Heart failure （JCS 2011 ）
托伐普坦心衰领域主要临床试验
• ECLIPSE- 单剂量血流动力学 • ACTIV – 急性心衰, 60天 • METEOR – 慢性心衰, 52周 • EVEREST – 急性心衰, 2+ 年 • QUEST- 急性/慢性心衰, 14 天 • 对神经激素和肾 功能的影响
68
66
64 第1天的呼吸症状
n=1600 73.7
P=0.02
n=1595 70.5
托伐普坦组 安慰剂组
第7天的水肿症状
长期总体结局
Proportion Alive Proportion Without Event
所有病因死亡率
心血管死亡率或心衰住院率
1.0
HR 0.98; 95%CI (.87-1.11)
温和，所以没有低血压的副反应
ACTIVE IN CHF
低钠血症、充血症状和尿素氮升高患者
60天死亡率有改善
安慰剂
P <.05
20
托伐普坦 18.7
P <.05
20
P <.05
17.8
% 10
p=0.18
8.7
13.2 9.1
5.4
5.5
0
N = 80 239
总体
16 53 (20%) (22%)
低钠血症
住院死亡率
Mielniczuk et al27
Байду номын сангаас
慢性心衰 183 口服利尿剂剂量
心血管事件
危险比
1.37
1.31
呋塞米每增加 20-mg为1.04
每次增倍 剂量为1.15 每1/4 位数 剂量为3.4 中位数以上 的剂量为：1.37
每个剂量为1.11
对于剂量＞80mg 为1.53
95％ CI
1.08-1.73 1.11-1.55 1.004-1.076 1.025-1.28 2.4-4.7 P=0.004 1.16-1.17 0.58-4.03
AVP和慢性心衰的病理生理
V1a
AVP
V1a
V2
血管收缩 后负荷
左心室重构
前负荷
H2O 潴留
低钠血症
疾病进展
目前主要普坦类药物
Conivaptan Lixivaptan
作用受体 V1a/V2
V2
Satavaptan
V2
使用途径 静脉注射 口服 开发公司 Astellas CardioKine
• 正性肌力药（左昔孟旦） • 低血压和低排出时有效 • 如果不是以上状况则无效且安全性有问题
• 超滤 • 看起来是有效的, 进一步的随机对照临床试验正在进行中 • 担心对肾功能的影响
• 血管加压素受体拮抗剂（托伐普坦）
血管加压素AVP /抗利尿激素ADH
• ９个氨基酸的肽类激素 • 在下丘脑分泌 • 从垂体后叶被分泌到血液中
Proportion Remaining in Study
Subjects with Baseline Sodium ≥ 130 mEq/L (ITT Population)
Tolvaptan
Subjects with Baseline Sodium < 130 mEq/L (ITT Population)
ECLIPSE 单次服用托伐普坦后 尿量增加和尿渗透压降低
尿量
尿渗透压
• 单次口服托伐普坦后可导致尿量增加和尿渗透压降低 • 尿量增加呈剂量相关性
ECLIPSE 单次服用托伐普坦后显著降低 肺毛细血管楔压和右心房压
PCWP
RAP
• 托伐普坦显著降低PCWP和RAP, 但无量效关系
• 降低幅度较血管扩张剂如Tezosentan，Levisomendan, nesiritide
Meets criteria for non-inferiority 0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1 Peto-Peto Wilcoxon Test: P=0.68
TLV 30 mg PLACEBO
0.0
2072 1812 1446 1112 859 589 404 239 97 TLV
主要终点： 入院第7日或出院日基于目测所得总体临床状况和体重综合评分
21 Gheorghiade, et al. J Card Fail. 2005;11:260-269.
联合结局试验设计
随机化
<48 小时
安全性 随访
7天
因心衰 恶化住院
口服托伐普坦 30 mg QD (n=2072)
安慰剂 QD (n=2061)
口服
SanofiAventis
上市情况 美国上市
未上市
未上市
Tolvaptan
V2 口服
Otsuka
美国、欧盟、日本上市
中国：2011年9月批准
托伐普坦治疗心衰优势
• 能有效降低充血性/容量超负荷状况
• 其效果要高于强效利尿剂
• 对伴有低钠血症的患者尤其合适，同时能 纠正低钠状况
• 不刺激神经内分泌系统 • 不导致电解质紊乱 • 不影响长期生存率
2061 1781 1440 1109 840 580 400 233 95 PLC
1.0
HR 1.04; 95%CI (.95-1.14)
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2 0.1 Peto-Peto Wilcoxon Test: P=0.55
TLV 30 mg PLACEBO
0.0 2072 1562 1146 834 607 396 271 149 58 TLV
Felker, G. M. et al.: Circ. Heart Fail., 2(1), 56-62, 2009
袢利尿剂在急性失代偿性心衰中
必须的? 魔鬼? 缺少不了的魔鬼?
“在极度危险的时刻, 你可以与 魔鬼同行, 直至到达安全的 彼 岸”
Circ Heart Fail 2009; 2: 56-62
(Na+ <136 mEq/L)
30 110 (37%) (46%)
BUN 尿素氮
(> 29 mg/dL)
41 163 (51%) (68%)
充血*
Adapted from Gheorghiade M et al. JAMA. 2004; 291: 1963 and data on file .
*基线时有水肿、呼吸困难和颈静脉怒张
RCT of low vs. normal sodium diet in CHF
Randomised comparison of normal (120 mmol/d) and low sodium (80 mmol/d) diet in 232 patients with chronic systolic HF followed for 6 months. Primary endpoint – HF hospitalisation.
Increasing Serum Osmolality
Baroreceptors Angiotensin II
+
_ _
AVP
Decreasing Serum Osmolality
Baroreceptors Natriuretic Peptides
V1a Receptors
V2 Receptors
Blood vessels Myocardium
p<0.05 Hazard Ratio: 0.603 95% CI Limits: 0.372, 0.979
PLC 54
19
13
9
8
4
2
2
2
TLV 38
23
2061 1532 1137 819 597 385 255 143 55 PLC
0 3 6 9 12 15 18 21 24 Months In Study
24 Konstam et al. JAMA 2007
0 3 6 9 12 15 18 21 24 Months In Study
长期低钠亚组：有改善倾向
Clinical Science (2008) 114, 221–230
Kaplan–Meyer cumulative event curves for the secondary end
point (readmissions+mortality) in the two groups during 180
Hasselblad V, et al. J Card Fail. 2005
袢利尿剂对于急性失代偿性心衰患者 可能具有致命的作用..．
G. Michael Felker, Christopher M. O’Connor, Eugene Braunwald and for the Heart Failure Clinical Research Network Investigators
充血性心衰和肺动 脉导管有效性研究23
住院晚期 心衰患者
395
静脉袢利 尿剂剂量
死亡率
Eshaghian et al24
住院晚期 心衰患者
1354 口服利尿剂剂量
死亡率
Neuberg et al25
慢性心衰
1153
口服利尿剂剂量 ＜＞80mg 呋塞米
死亡率
Philbin et al26
急性失代偿心衰 1150 静脉利尿剂剂量
NYHA Class III
(n=23)
NYHA
Class IV
(n=20)
Data from 72 subjects with CHF admitted to Omiya Medical Center in Japan. Nakamura T et al. Int J Card. 2006;106(2):191-195.
心衰体液潴留
去除体液潴留是心衰治疗第一步
急性心力衰竭伴体液潴留 可选择的治疗策略
• 利尿剂
• 血管扩张剂 • 正性肌力药 • 超滤
ESCAPE研究:
利尿剂剂量和死亡率关系
0.5
预测的
观察到的
0.4
死 0.3 亡 率 0.2
0.1
0.0 0
100 200 300 400 500 600 700
住院期间利尿剂最大用量 (mg)
days of follow-up
Clinical Science (2008) 114, 221–230
急性心力衰竭伴容量超负荷症状 可选择的治疗策略
• 利尿剂 => 一个离不开的魔鬼 • 有效 • 但可能影响肾功能
• 血管扩张剂(奈西立肽) • 轻微有效 • ASCEND-HF研究后对安全性没有更多顾虑
研究天数
短期临床状态试验设计
中心被分配入试验 A或B
7 日或 出院日
从2003年10月7日到2006年 2月3日期间 4133 pts 入组
试验 A
随机化
试验 B
口服托伐普坦 30 mg QD
n=2048
安慰剂 QD
口服托伐普坦 30 mg QD
n=2085
安慰剂QD
长期结局试验
住院期间每日访视直至 第7日或出院日
Kidney Endothelial Cells
心衰患者AVP升高 与严重程度相关
血管加压素水平 (pmol/L)
40
30
20
10
4.9
1.7
0
年龄匹配
NYHA
对照组
Class I
(n=10)
(n=10)
5.5
NYHA Class II
(n=19)
P<0.05
13*.4
P<0.001 2*6*.9
利尿剂在心衰中的效果的观察研究
人群 n
比较
终点
左心室功能研究19
左心室功能异 常，有或无心衰
6797
口服利尿剂 vs 安慰剂
死亡率
洋地黄研究小组21
慢性心衰
2782
口服利尿剂 vs 安慰剂
死亡率
Butler et al22
急性失代偿性 心衰
382
静脉袢 利尿剂剂量
肾功能变化 （0.3mg/dL 变化）
双重主要终点:
• 所有原因死亡率改善/非劣效性 • 心血管死亡或心衰住院改善
22 Gheorghiade, et al. J Card Fail. 2005;11:260-269.
1065 死亡
短期：苏麦卡®明显改善心衰症状
改善率(%)
76
n=1835
74.3
74
P<0.001 72
70 n=1829 68.0
METEOR
死亡或心衰恶化时间
1.0
研究时无事件发生的比例（%）
0.9
0.8
0.7
0.6
Log-Rank 检验
0.5
托伐普坦与对照组: p=0.0272
托伐普坦 安慰剂
0.4 0
28 56
Adapted from Udelson et al JACC 2007
84 112 140 168 196 224 252 280 308 336 364 392 420
Placebo
1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 Hazard Ratio: 1.065 0.1 95% CI Limits: 0.973,1.165) 0.0
PLC 2007 1748 1415 1090 824 569 394 228 92 TLV 2034 1784 1424 1095 844 580 398 235 95
Guidelines for Treatment of Acute Heart failure （JCS 2011 ）
托伐普坦心衰领域主要临床试验
• ECLIPSE- 单剂量血流动力学 • ACTIV – 急性心衰, 60天 • METEOR – 慢性心衰, 52周 • EVEREST – 急性心衰, 2+ 年 • QUEST- 急性/慢性心衰, 14 天 • 对神经激素和肾 功能的影响
68
66
64 第1天的呼吸症状
n=1600 73.7
P=0.02
n=1595 70.5
托伐普坦组 安慰剂组
第7天的水肿症状
长期总体结局
Proportion Alive Proportion Without Event
所有病因死亡率
心血管死亡率或心衰住院率
1.0
HR 0.98; 95%CI (.87-1.11)
温和，所以没有低血压的副反应
ACTIVE IN CHF
低钠血症、充血症状和尿素氮升高患者
60天死亡率有改善
安慰剂
P <.05
20
托伐普坦 18.7
P <.05
20
P <.05
17.8
% 10
p=0.18
8.7
13.2 9.1
5.4
5.5
0
N = 80 239
总体
16 53 (20%) (22%)
低钠血症
住院死亡率
Mielniczuk et al27
Байду номын сангаас
慢性心衰 183 口服利尿剂剂量
心血管事件
危险比
1.37
1.31
呋塞米每增加 20-mg为1.04
每次增倍 剂量为1.15 每1/4 位数 剂量为3.4 中位数以上 的剂量为：1.37
每个剂量为1.11
对于剂量＞80mg 为1.53
95％ CI
1.08-1.73 1.11-1.55 1.004-1.076 1.025-1.28 2.4-4.7 P=0.004 1.16-1.17 0.58-4.03
AVP和慢性心衰的病理生理
V1a
AVP
V1a
V2
血管收缩 后负荷
左心室重构
前负荷
H2O 潴留
低钠血症
疾病进展
目前主要普坦类药物
Conivaptan Lixivaptan
作用受体 V1a/V2
V2
Satavaptan
V2
使用途径 静脉注射 口服 开发公司 Astellas CardioKine
• 正性肌力药（左昔孟旦） • 低血压和低排出时有效 • 如果不是以上状况则无效且安全性有问题
• 超滤 • 看起来是有效的, 进一步的随机对照临床试验正在进行中 • 担心对肾功能的影响
• 血管加压素受体拮抗剂（托伐普坦）
血管加压素AVP /抗利尿激素ADH
• ９个氨基酸的肽类激素 • 在下丘脑分泌 • 从垂体后叶被分泌到血液中
Proportion Remaining in Study
Subjects with Baseline Sodium ≥ 130 mEq/L (ITT Population)
Tolvaptan
Subjects with Baseline Sodium < 130 mEq/L (ITT Population)
ECLIPSE 单次服用托伐普坦后 尿量增加和尿渗透压降低
尿量
尿渗透压
• 单次口服托伐普坦后可导致尿量增加和尿渗透压降低 • 尿量增加呈剂量相关性
ECLIPSE 单次服用托伐普坦后显著降低 肺毛细血管楔压和右心房压
PCWP
RAP
• 托伐普坦显著降低PCWP和RAP, 但无量效关系
• 降低幅度较血管扩张剂如Tezosentan，Levisomendan, nesiritide
Meets criteria for non-inferiority 0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1 Peto-Peto Wilcoxon Test: P=0.68
TLV 30 mg PLACEBO
0.0
2072 1812 1446 1112 859 589 404 239 97 TLV
主要终点： 入院第7日或出院日基于目测所得总体临床状况和体重综合评分
21 Gheorghiade, et al. J Card Fail. 2005;11:260-269.
联合结局试验设计
随机化
<48 小时
安全性 随访
7天
因心衰 恶化住院
口服托伐普坦 30 mg QD (n=2072)
安慰剂 QD (n=2061)
口服
SanofiAventis
上市情况 美国上市
未上市
未上市
Tolvaptan
V2 口服
Otsuka
美国、欧盟、日本上市
中国：2011年9月批准
托伐普坦治疗心衰优势
• 能有效降低充血性/容量超负荷状况
• 其效果要高于强效利尿剂
• 对伴有低钠血症的患者尤其合适，同时能 纠正低钠状况
• 不刺激神经内分泌系统 • 不导致电解质紊乱 • 不影响长期生存率
2061 1781 1440 1109 840 580 400 233 95 PLC
1.0
HR 1.04; 95%CI (.95-1.14)
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2 0.1 Peto-Peto Wilcoxon Test: P=0.55
TLV 30 mg PLACEBO
0.0 2072 1562 1146 834 607 396 271 149 58 TLV
Felker, G. M. et al.: Circ. Heart Fail., 2(1), 56-62, 2009
袢利尿剂在急性失代偿性心衰中
必须的? 魔鬼? 缺少不了的魔鬼?
“在极度危险的时刻, 你可以与 魔鬼同行, 直至到达安全的 彼 岸”
Circ Heart Fail 2009; 2: 56-62
(Na+ <136 mEq/L)
30 110 (37%) (46%)
BUN 尿素氮
(> 29 mg/dL)
41 163 (51%) (68%)
充血*
Adapted from Gheorghiade M et al. JAMA. 2004; 291: 1963 and data on file .
*基线时有水肿、呼吸困难和颈静脉怒张
RCT of low vs. normal sodium diet in CHF
Randomised comparison of normal (120 mmol/d) and low sodium (80 mmol/d) diet in 232 patients with chronic systolic HF followed for 6 months. Primary endpoint – HF hospitalisation.
Increasing Serum Osmolality
Baroreceptors Angiotensin II
+
_ _
AVP
Decreasing Serum Osmolality
Baroreceptors Natriuretic Peptides
V1a Receptors
V2 Receptors
Blood vessels Myocardium
p<0.05 Hazard Ratio: 0.603 95% CI Limits: 0.372, 0.979
PLC 54
19
13
9
8
4
2
2
2
TLV 38
23
2061 1532 1137 819 597 385 255 143 55 PLC
0 3 6 9 12 15 18 21 24 Months In Study
24 Konstam et al. JAMA 2007
0 3 6 9 12 15 18 21 24 Months In Study
长期低钠亚组：有改善倾向
Clinical Science (2008) 114, 221–230
Kaplan–Meyer cumulative event curves for the secondary end
point (readmissions+mortality) in the two groups during 180
Hasselblad V, et al. J Card Fail. 2005
袢利尿剂对于急性失代偿性心衰患者 可能具有致命的作用..．
G. Michael Felker, Christopher M. O’Connor, Eugene Braunwald and for the Heart Failure Clinical Research Network Investigators
充血性心衰和肺动 脉导管有效性研究23
住院晚期 心衰患者
395
静脉袢利 尿剂剂量
死亡率
Eshaghian et al24
住院晚期 心衰患者
1354 口服利尿剂剂量
死亡率
Neuberg et al25
慢性心衰
1153
口服利尿剂剂量 ＜＞80mg 呋塞米
死亡率
Philbin et al26
急性失代偿心衰 1150 静脉利尿剂剂量
NYHA Class III
(n=23)
NYHA
Class IV
(n=20)
Data from 72 subjects with CHF admitted to Omiya Medical Center in Japan. Nakamura T et al. Int J Card. 2006;106(2):191-195.
心衰体液潴留
去除体液潴留是心衰治疗第一步
急性心力衰竭伴体液潴留 可选择的治疗策略
• 利尿剂
• 血管扩张剂 • 正性肌力药 • 超滤
ESCAPE研究:
利尿剂剂量和死亡率关系
0.5
预测的
观察到的
0.4
死 0.3 亡 率 0.2
0.1
0.0 0
100 200 300 400 500 600 700
住院期间利尿剂最大用量 (mg)
days of follow-up
Clinical Science (2008) 114, 221–230
急性心力衰竭伴容量超负荷症状 可选择的治疗策略
• 利尿剂 => 一个离不开的魔鬼 • 有效 • 但可能影响肾功能
• 血管扩张剂(奈西立肽) • 轻微有效 • ASCEND-HF研究后对安全性没有更多顾虑
研究天数
短期临床状态试验设计
中心被分配入试验 A或B
7 日或 出院日
从2003年10月7日到2006年 2月3日期间 4133 pts 入组
试验 A
随机化
试验 B
口服托伐普坦 30 mg QD
n=2048
安慰剂 QD
口服托伐普坦 30 mg QD
n=2085
安慰剂QD
长期结局试验
住院期间每日访视直至 第7日或出院日