抗心衰新药—-沙库巴曲缬沙坦

ARNI起始时机：从ACEI/ARB的转换治疗需个体化
关于ARNI 的起始时机，2017年ACC《优化心力衰竭治疗决策路径专家共识》推荐， 接受ACEI/ARB稳定治疗的纽约心功能分级（NYHA）II~III级HFrEF患者，如估算肾小球 滤过率（eGFR）≥30 ml/（min· 1.73 m2）且血压足够，即可转换为沙库巴曲缬沙坦[2]。 该共识同时指出，临床实践中可能会遇到符合 ARNI 使用指征、但之前从未应用过 ACEI/ARB 的患者，尽管目前缺乏在该类患者中应用的充分证据，但共识委员会仍建议 可与患者充分沟通、且密切随访监测的情况下起始ARNI治疗，但对这部分患者沙库巴曲 缬沙坦应从小剂量50 mg每天两次起始[2]。沙库巴曲缬沙坦的使用并未特别限定于对目 前治疗效果欠佳的患者，甚至不要求先使用ACEI/ARB ，其起始时机应遵循个体化原则。 沙库巴曲缬沙坦中国适应证为：用于射血分数降低的慢性心力衰竭（NYHA Ⅱ~Ⅳ级， LVEF≤40%）的成人患者，降低心血管死亡和心力衰竭住院的风险。沙库巴曲缬沙坦钠 片可代替ACEI或ARB，与其他心力衰竭治疗药物（例如：β受体阻断剂、利尿剂和盐皮 质激素拮抗剂
作用机制
沙库巴曲缬沙坦是诺华公司的研发团队在吸取其他类似药物 研发的经验教训后开发出来的全球首个血管紧张素受体 - 脑啡肽 酶抑制剂，是一种具有全新作用机制的心力衰竭治疗药物，其在 拮抗血管紧张素Ⅱ受体的同时抑制脑啡肽酶。它由缬沙坦和沙库 巴曲以1 ∶1 的比例构成，具有两个作用靶点: 缬沙坦抑制RAAS， 而沙库巴曲进入体内后在肝脏酶的作用下代谢为有活性的脑啡肽 酶抑制剂LBQ657，具有抑制脑啡肽酶的作用。
注意事项
需注意的是，为减少血管性水肿风险，必须在停止ACEI治疗36小时之后才 能开始应用沙库巴曲缬沙坦，且不应与ARB合用；对于之前应用ARB的患 者，则可直接转换为ARNI ，无时间间隔要求 [2]。ARNI的使用应从小剂量 起始，逐渐滴定至靶剂量。2017年ACC《优化心力衰竭治疗决策路径专家 共识》对ARNI的使用流程及剂量进行了详细介绍（下图）
基于 PARADIGM-HF 研究，从 ACEI 转换为沙库巴曲缬沙 坦的患者多重获益显著，不仅包括生存 / 发病率获益（降 低心血管死亡率、全因死亡率和心力衰竭住院率），且亚 组分析进一步证实其可降低再入院风险、改善心力衰竭疾 病进展（包括因心力衰竭恶化而住院、需进行门诊心力衰 竭强化治疗、其他非致死性临床恶化事件风险），改善生 活质量。因此，在满足适应证的前提下，经济条件许可者 建议尽早起始ARNI，以使获益最大化。
抗心力衰竭新药—— 沙库巴曲缬沙坦
刘清敏
背景
传统心衰药物治疗方案在一定程度上可改善患者心衰症状，但无法有效降低患 者死亡率及因心衰住院率，因此开发新型心衰治疗药物迫在眉睫。2015 年7 月， 具有双重作用机制的血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲缬沙坦 （angiotensinreceptor neprilysin enzyme inhibitor, ARNI）美国食品药品监督 管理局批准该药上市用于心力衰竭治疗; 2015 年11 月，欧盟批准该药上市用于治 疗射血分数降低的心力衰竭( HFrEF) 患者; 2017 年7 月，中国国家食品药品监督管 理总局正式批准该药在中国上市，用于HFrEF 患者的治疗，为HFrEF治疗提供了新 的重要选择。为心衰患者的治疗带来了新的希望。本文综述了沙库巴曲缬沙坦的药 学性质，以期为临床心衰药物治疗提供参考。
背景
该更新在心力衰竭治疗方案的补充发展中具里程碑性意义， 直接将ARNI推荐为RAS抑制剂中可供选择的新型药物，从而奠 定了其在 HFrEF 治疗中的基石地位。2017 年ACC 《优化心力衰 竭治疗决策路径专家共识》再次明确了 ARNI 治疗地位，并对其 体使用方法进行细化介绍
作用机制
神经内分泌系统激活是心衰的主要发病机制，抑制神经内分泌系统是心衰药物治疗 的重要措施。作为首个血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂，沙库巴曲缬沙坦由脑啡肽酶抑 制剂沙库巴曲和血管紧张素受体阻滞剂缬沙坦按照1:1 摩尔比构成，因而具有双重抑制 神经内分泌系统作用。沙库巴曲是前体药物，在体内经酶切作用去掉乙酯基团得到其活 性形式LBQ657。LBQ657 在体内外均有较强的抑制脑啡肽酶作用。研究表明，脑啡肽 酶能够降解多种血管活性肽，比如利钠肽、缓激肽、肾上腺髓质素、血管紧张素Ⅱ等。 LBQ657 通过抑制脑啡肽酶上调利钠肽、缓激肽、肾上腺髓质素水平，发挥利钠利尿， 扩张血管降低血压，抑制交感神经张力，降低醛固酮水平，抑制心肌纤维化及心肌肥大 等作用。但是抑制脑啡肽酶同时会升高血管紧张素Ⅱ浓度，引起血管收缩，抵消利钠肽 等物质的血管舒张作用，联用血管紧张素II 受体拮抗剂缬沙坦可很好的解决上述问题。 此外，缬沙坦还具有抑制交感神经、降低醛固酮水平，抑制心肌纤维化，逆转心肌重塑 作用。
展望
沙库巴曲缬沙坦通过抑制血管紧张素受体及脑啡肽酶，从而发挥扩 张血管，降低血压，利钠利尿，进而减缓心肌纤维化及心肌肥厚进展的 作用。临床试验结果以及事后分析表明，相比依那普利，该药可明显改 善心衰症状、提高生存质量，降低心衰住院率和病死率，不良反应方面 该药物引起低血压的发生比例较高，其它相对较低。鉴于其上市时间较 短，需进一步完善针对该药疗效及安全性的上市后评价，尤其是沙库巴 曲缬沙坦在我国人群中的临床实践信息。尽管如此，沙库巴曲缬沙坦的 上市还是为心衰患者的治疗提供了新的选择，相信经过规范治疗，必能 在一定程度上降低心衰的病死率和住院率，提高患者生存质量。
图 2017ACC共识：ARNI使用流 程及剂量
表. 2017ACC共识：ARNI的起始推荐剂量及靶剂量
具体用法
起始剂量：推荐起始剂量为每次100 mg，每天两次。在目 前未服用ACEI 或ARB的患者或服用低剂量上述药物的患者中， 用药经验有限，推荐起始剂量为50 mg，每天两次。需强调的 是，沙库巴曲缬沙坦每次200 mg每天两次是PARADIGM-HF 研究证实的获益剂量， 2017 年 ACC 《优化心力衰竭治疗决策 路径专家共识》特别提出了指南指导性药物治疗（GDMT）的 十大原则，其中首要原则即为“靶剂量与最佳预后相关”，因 此应尽量保证药物的靶剂量治疗[2]。
ຫໍສະໝຸດ Baidu景
关于HFrEF的药物治疗，国内外权威心力衰竭指南均一致推荐血管紧张 素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、β受体阻滞剂 和醛固酮拮抗剂共同组成传统“金三角”基石治疗。2016年5月，美国心脏 病学学会（ACC）、美国心脏协会（AHA ）和美国心力衰竭学会（HFSA ） 联合发布了《关于心力衰竭新型治疗药物的更新》，其中将 ARNI 列为与 ACEI、ARB地位相当的治疗推荐之一：“对于处于临床心力衰竭阶段（阶 段C）的慢性HFrEF患者，推荐给予下列肾素-血管紧张素系统（RAS）抑 制剂（ACEI或ARB或ARNI）联合β受体阻滞剂和醛固酮拮抗剂治疗，以降 低发病率和死亡率（I级推荐）”