一 手性---立体(三维)异构 - 分子识别与功能重点实验室 …

1.2 手性有机化合物-对映异构体
法国化学家巴斯德（L.Pasteur, 1822～1895）在 1848年，发现酒石酸两种不同的存在形式：左旋 酒石酸 和 右旋酒石酸。开创了 “手性有机分子 研究的新时代”。
有机分子的手性
有机分子中的碳原子如果连有四个不同的原子（或基 团），由于具有不同的空间排列形式，存在一对立体异构 体，称为镜像异构体（或称对映异构体）。
以DOPA（多巴）为例：
真正有活性的是多巴胺，但多巴胺不能跨越“血脑屏障”。 只能服用多巴，在体内由多巴脱羧酶将其脱羧成多巴胺。 而酶 的作用是专一性的，只对 (L)-DOPA起作用。 这样若服用消旋的多巴, (D)-DOPA就可能在体内积累，产生危
险 (引发心脏病）。
手性药物是指：药物的分子结构中存在手性因素，而且由 具有药理活性的手性化合物组成的药物。 （其中只含有效对映体，或者以含有效的对映体为主。）
就象左手和 右手一样，看起来相似，但不能重叠。
手性有机化合物的特点：
• 在非手性条件下，对映异构体的物理性质，如：熔点、溶解度， 以及色谱保留时间、IR和NMR谱等都是相同的。但是，平面偏 振光旋转的方向不同。
• 非对映异构体的物理性质，以及色谱保留时间、NMR谱等可能 是不同的。
• 从具有旋光性看，又可称为光活性化合物。 使偏振光左旋的对映体，表示为(-)-， 如：(-)-乳酸 使偏振光右旋的对映体，表示为(+)-， 如：(+)-乳酸
O
O HN
N OO
沙利度胺 (Thalidomide)
OCH2*OCCHH2NHCCHH3 3 CH3
Propranolol （普萘洛尔） (S)- 治心脏病（心得安） (R)- 避孕药
Me COOH
MeO
Naproxen（萘普生） （非甾体抗炎药） (Sቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ-比(R)-高35倍
HO
NH2
HO
* COOH
DOPA（多巴） (L)- 治帕金森病 (D)- 导致心脏病
O
*
NH
O
NH
O
巴比妥酸盐
(-)-抑制剂 (+)-惊厥剂
Nature, 2012, 3月，共有三篇文章：
脱氧酶基因的突变导致产生 2-羟基-戊二酸（2HG）， 它是一种潜在的致癌代谢物。
Koivunen等发现，(R)-2HG而不是(S)-2HG能刺激 “ELN脯氨酰 4-氢化酶”的活性，导致“缺氧诱导 因子”水平下降。
多糖和核酸中的单糖主要是D-构型 蛋白质、核酸和多糖是生物体存在的基础，也都是手性的 复杂的天然产物
OH
H2N O
OO
OH
OH HO
O
OH
OH OH
OH
HO
OH
OH
OH OH
O
O
OH
HO OH
OH OH
OH
O
OH
HO
N
N
H
H OH
OH
OH HO
OH OH
OH HO
OO
OH OH
O OH
HO H O
(-)-黄皮酰胺：我国自主研发新药，已进入临床三期
黄皮酰胺是由黄量先生小组从中国治疗风湿和肝炎的中药 黄皮中分离出来的，(-)-黄皮酰胺具有抗衰老，抗缺氧及 促智等作用，(+)-黄皮酰胺不仅无正作用，还有一定抑制 作用。
手性药物的药理作用
通过药物分子与体内的大分子之间严格的手性识别和匹配 而实现的。生物体的酶和细胞表面受体是手性的，两个对 映体在体内以不同的途径被吸收、活化或降解。
OH OH
OH
Palytoxin (10)
OH
OH
OH
HO
OH OH
1971年分离得到海葵毒素（71个手性中心）
紫杉醇（Taxol）
人们十分关注：这两个“对映”的天然产物是怎样生成的。
2.2 研究生命起源的重要课题是手性起源
宇宙是非对称的，如果把构成太阳系的全部物 体置于一面跟随着它们的镜子面前，镜子中的 影像不能和实体重合。……生命由非对称作用 所主宰。我能预见，所有生物物种在其结构上、 在其外部形态上，究其本源都是宇宙非对称性 的产物。
MeO
O
（S）-异丙甲草胺，
Cl
[(S)-Metolachlor]
N
2.5 手性与材料
• 外消旋体（racemic）：一对等量对映体的混合物。由于一对 对映体的旋光值相同，而符号相反, 所以没有旋光性, 如：()乳酸。
1
二. 手性研究的意义 2.1 自然界对手性化合物的选择
二十余种天然氨基酸都是L-构型
人们甚至发现，1969年坠落在澳大利亚默奇森林 的陨石中的氨基酸也主要是L 型的。
第一章 绪论
一. 手性---立体（三维）异构
1.1 什么是手性 ？！ 正如人的左、右手的关系一样，右手与左手成
镜 像 。 手 性 (chirality) 这 个 词 来 源 于 希 腊 字 “手” （cheir)。
手性是三维物体的基本属性。如果一个物体不 能与其镜像重合，该物体就称为手性物体。
自然界中的手性---各种贝壳呈“左”“右”螺旋
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2.4 手性与环境
不对称合成是“绿色有机合成”的重要内容之一！！ 如：在农药使用上，手性农药的使用可以达到减少剂量，提高药 效的作用；并且减少不良和无效对映体造成的环境污染。
除草剂异丙甲草胺（Metolachlor）以消旋体的形式问世 以来，每年以2万多吨的产量投放市场，1997年后以光活性 异构体替代消旋体，使用量减少了40％，这相当于每年少向 环境中排放8千多吨化学物质。
目前，美国FDA已禁售消旋药物，或 “……申请新的外消旋 药物，要求对两个对映体都必须提供详细的生理活性和毒理 数据，而不得作为相 同物质对待”。
日本、中国和欧盟都有类似的立法。
世界手性药物销售以每年15%以上的速度增长。形成巨大的手 性药物和手性化学品市场。2010年，手性药物的销售额达到 约2000亿美元。
法国著名化学家Louis Pasteur
2.3 光活性异构体性质的差异
O
H2N OH
NH2OH
(S)-天冬酰胺，苦味
O
HO H2N
NH2 H
O
(R)-天冬酰胺，甜味
O
O
(R)-香芹酮，留兰香味
(S)-香芹酮，芜妥香味
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更重要的是生物（药理）活性的差异
最著名的是1957-1962年在欧洲发生的“反应停”的大悲 剧，造成数万名婴儿严重畸形。进一步研究表明，其致 畸作用是由沙利度胺其中的一个异构体（S-异构体）引 起的，而即使大剂量使用R-异构体，也不会引起致畸作 用。生产厂家Chemie Gruenenthal公司因此被起诉。