微流控技术在人体器官芯片的应用(上篇)

微流控技术在人体器官芯片的应用是一个比较前沿的的研究领域，上篇主要谈药物研发过程和面临的困难，微流控技术特点和人体芯片的基本概念，下篇主要聊人体芯片目前的研究成果。

药物研发的历史
人在一生中不可避免会生病。

有些疾病不需要干涉便会自我恢复，而有些疾病则必须通过外界的治疗达到缓解或痊愈的目的。

在各类外界治疗的手段中，服用药物进行治疗是最常见的一种。

使用药物的历史可以追溯到千年前人类早期的文明中。

在那个时候，药物不单单是用来治病，更多的则是被宗教或部落用来进行心理上的治愈。

这些药物的成分通常来自于植物。

由于当时缺少科学的研发步骤，药物的效用需要通过不停的试错和观察人和动物服用后的反应来决定。

典型的例子就是我们熟知的，神农氏尝百草后写出的《神农本草经》。

尽管在不同文化中传统药物具有很长的历史和很高的流传度，但这些药物很难被大规模开发出来，而且其真正的医疗价值尚值得商榷。

到了十九世纪末期，随着科学技术的提升，药物的发明开始从依靠口口相传的经验走向基于科学技术系统地研发。

第一次世界大战结束后，现代的制药产业开始形成，以规范的科学研究为指导进行的药物研发最终获得了广泛共识。

现代的药物研发过程
今天，每一款药物从实验室到用户手中都要经历长达数年之久且耗资巨大的研发过程。

一个标准的研发过程包括三个阶段：
基础研究（Basic Research & Drug Discovery）
临床前期试验（Preclinical Trials）
临床试验（Clinical Trials）。

基础研究包括对疾病和症状的研究，选择治疗目标和选择最优治疗方案。

新药的研发成功与否取决于我们对目标疾病的了解程度。

在具备了一定的背景知识后，实验人员会根据疾病的发生原理选择一个治疗目标（Drug target）。

药物会和治疗目标发生反应，产生治疗效果。

通常，研究人员会在体外细胞、组织或者动物身上进行研究，选择出最有希望的治疗目标进行下一步测试。

在得到治疗目标之后，研究人员会使用不同的方式进行高通量的药物测试及筛选，选择出有潜力的候选药物。

临床前期试验是承前启后的一个阶段。

其试验结果可以决定一款候选药物是否有价值进入之后的临床试验（概率为五千分之一）。

为了尽可能预测药物在人体内的各项指标，研究人员通常使用两种模型来模拟人体内的环境：
一）生物体模型，动物活体比如小白鼠；
二）生物体外模型，培养在玻璃试管中的活细胞。

一般来说，两种模型都会被使用。

为了确保药物在人体实验中的安全性，药监局对临床前期试验这一步骤的要求是最严格的。

研究人员需在此步骤评估和预测药物在人体中的多项指标，包括药物效应动力学（既药物对人体的作用），药物代谢动力学（既人体对药物的反作用）和毒性（包括短期和长期）。

预测的结果可以帮助研究人员决定临床测试时使用的药物剂量。

临床试验是新药得到药监局批准前的最后一步，也是最艰难且最昂贵的一步（成功率为百分之五）。

临床试验分为三期，分别在不同类别和数量的人群中测试：
一）临床一期的目的是测试新药在一小组健康人群中的安全性。

测试范围通常为100位健康的志愿者。

测试的项目主要包括药物在人体内的吸收，代谢，副作用等特征。

二）临床二期的目的是测试新药在一小组患者中的药效和安全性。

测试范围一般在100到500名患有相关疾病的患者之间。

这些患者在接受新药治疗的同时也会接受其他不同类型的治疗，比如现有市面上的药物和安慰剂。

研究人员通过测试结果来评估新药相对于现有药物的治疗效果优势和短期安全性。

三）临床三期是临床试验的最后一步，其目的是证明新药在大规模患者中的药效和安全性。

这一步的测试涉及到在1000到5000名或者更多的患者。

研究人员用统计学分析获得的数据，对药物整体的药效、安全性和风险收益率进行评估。

除此之外，制药公司还需要准备相关文件给药监局以期获得批准。

一款药物只有在药监局的批准下才被允许投入市场。

药物研发的困难和临床前期试验的重要性
由上可见，成功研发一款新药所需的人力物力成本是巨大的。

据统计，每一款新药的研发资金平均为26亿美金，平均时长大于十年。

其庞大的资金和时间成本意味着一旦项目失败（平均失败率高达88%），前期的努力将付之一炬。

因此，制药公司无不急切地寻求提高研发成功率的手段。

其中最关键的一个方法便是在进入临床试验之前,提高对药物在人体中反应的预测的准确率，从而尽早过滤掉存在高失败风险的项目，节约临床试验的试错成本。

为了达到这个目的，临床前期试验中使用的模型的可靠性便显得尤为重要。

因为模型的目的是提供一个药物在人体中作用的参考，所以模型与人体的相似程度直接影响到试验和结论的准确程度。

传统试验所使用的动物模型存在着诸多缺点。

除了分析起来非常复杂，耗时耗力，引起许多道德问题外，动物模型最大的缺点便是无法准确地模拟人体系统。

尽管动物模型与人类共享的基因比例最高可达99%（如小白鼠），剩余1%的差异依然会带来基因表达上的出入，从而导致两个物种之间产生巨大的生理差异（许多疾病，例如帕金森或部分糖尿病，并不是基因自身出了问题，而是因为基因在表达过程中出现变异而产生的）。

这些生理差异会导致药物在动物体内和人体内产生截然不同的反应。

而就算是非常细微的差别，也会随着药物研发的进一步推进而被放大，最终很有可能导致整个项目的失败。

因此，如何使用人体细胞建立模型代替动物模型，从而提高模型的可靠性和药物研发的成功率，便是制药产业试图解决的一大难题。

近年来，人体细胞体外培养技术在一定程度上解决了动物模型与人体不匹配的问题。

但是，在人体外培养细胞以期模拟人体内部的环境是一件极困难的事情。

它面临的一个最大的挑战就是如何在人体外建立一个和人体内相似的环境。

我们知道，细胞在人体中的生长环境是一个非常复杂的三维微观环境。

环境中的三维结构和各种生物化学信号影响着每一个在其中生长和分化的细胞。

反观现有的体外培养技术，细胞仅仅被培养在了一个二维的培养皿中。

这个结构过于简单的培养皿无法有效模拟人体内复杂且动态的细胞与细胞之间、细胞与环境之间的相互作用。

这个不足导致了生长在其中的细胞表现出的特征与人体内的细胞相去甚远，并降低了模型的可靠性和临床前期试验的准确性。

因此，如何在人体外构建一个适合细胞生长的环境是建立一个可靠体外模型的关键。

目前为止，我们还没有足够的技术构建出一个还原度百分之百的人体模型。

不过，相比还原整个人体的耗时耗力，科学家们将精力集中在了另一条路径：逆向工程（Reverse
Engineering）。

逆向工程的目标是实现目标器官的关键部位和功能。

这条路径可以在不损失模型功能的情况下大大缩减实验成本。

比如，如果我们要观察药物在肠道中的吸收效率，与其还原一整条肠道（耗时且复杂），我们可以只还原肠道表面负责吸收药物的小肠绒毛结构和表皮细胞。

于是，以逆向工程为指导方针，一种新的技术，“人体芯片（Human-on-a-chip）”或者“器官芯片（Organ-on-a-chip）”，就成为了时下最受关注的新一代药物筛选测试平台。

这个平台除了有能力模拟人体器官的天然环境之外，还拥有样本量少，精度高，多功能和自动化等四大特点。

人体芯片之所以拥有多项优点，是因为它是建立在微流控芯片（Microfluidics）平台上的一项技术。

在介绍它之前，我们先简单了解一下微流控芯片这个平台。

微流控芯片技术是指在微型的管道中操控和处理微量流体（体积通常是微升或更小）。

这项技术是从微体电子学（Microelectronics）发展而来的。

不同的是，微流控芯片里管道里流的不是电子，而是液体。

虽然目前大多研究还处在实验室阶段，微流控芯片在生物化学领域所带来的好处以及其未来的潜力已经得到广泛的接受的认可。

相比较传统实验室的技术，微流控有三个最大的优势：
1. 小型化
实验空间的缩小（微米级以下）不仅可以节约样本的使用量和减少废料，也大大提高了实验的准确性和精度。

2. 集成化
像集成电路一样，设计者可以在一块微流控芯片上添加许多不同的功能板块，每个功能板块之间可以利用管道实现相互流通，大大缩减了设备所需体积和实验成本。

3. 自动化
微流控芯片的操作可以做到全自动化，从而降低了人工成本和实验耗时。

正如同集成电路的出现使昂贵且笨重的大型计算机缩小成了人手一台的笔记本电脑和智能手机一样，微流控芯片的出现势必会在不久的将来改变传统生物化学实验室的模式，让生物化学实验更加普及化。

人体芯片概念
以微流控芯片为平台，人体芯片旨在在人体外模拟人体内部环境。

这个内部环境可以是某一块组织，某一个器官甚至多个器官的组合（比如整个人体）。

人体芯片的制作方法简单来说就是先在微流控芯片中搭建一个目标组织或器官的三维模型，然后将人体细胞培养在模型上，并通过微流控系统模拟人体动力学（如小肠蠕动）。

除了拥有微流控芯片技术的低成本，高效性和可控性等优点，人体芯片还可以更准确地模拟人体内微米级或更小的三维环境，从而增加了模型的真实性和药物测试的准确性。

人体芯片概念从提出到现在不过五年的时间，下篇介绍到目前为止的一些研究成果：肠道芯片，肺部芯片，心脏芯片，血管芯片，肿瘤芯片，胎盘芯片，人眼芯片和人体芯片。

敬请期待！。