乳腺癌内分泌治疗药物概况

乳腺癌内分泌治疗药物概况

乳腺癌是女性中常见的恶性肿瘤，全球每年约有120万妇女患乳腺癌，50万人死于该疾病。据国家卫生部信息中心公开资料显示，在沿海城市如上海等地区，乳腺癌发病率居女性肿瘤第一位，每年有12万~15万名乳腺癌患者需要观察和治疗。

乳腺癌的内分泌治疗一般用于乳腺癌术后复发转移的预防（辅助治疗）以及复发转移后的缓解治疗。乳腺癌内分泌治疗药物品种较多，根据作用机理可分为抗雌激素、芳香酶抑制剂（AI）、促黄体生成激素释放激素（LHRH）类似物和孕激素这四类，其中抗雌激素和AI在乳腺癌内分泌治疗中占有主导地位。

1 抗雌激素

通过与雌激素受体（ER）结合，阻断雌激素对其受体的作用。

1.1 他莫昔芬（TAM）

TAM于20世纪60年代合成，1977年被美国FDA批准用于绝经后妇女转移性乳腺癌的治疗。随后的临床试验还发现，TAM可以抑制绝经前妇女ER 阳性的乳腺癌生长，延长无病生存期，减少乳腺癌患者对侧乳腺癌的发病率。目前，TAM已被用作绝经前后妇女乳腺癌内分泌治疗的首选药物，而不考虑其分期因素［1,2］。TAM的主要不良反应包括月经失调、闭经、阴道出血、外阴瘙痒、子宫内膜增生、子宫内膜息肉和子宫内膜癌；TAM也会引起血脂水平变化并潜在损害心血管系统。

1.2 托瑞米芬

TAM的衍生物。多年的基础和临床研究表明，托瑞米芬的抗肿瘤机理与TAM相似，它治疗乳腺癌的疗效肯定，且高剂量时对部分ER阴性患者也有效。与TAM不同，托瑞米芬反可提高血清高密度脂蛋白胆固醇水平，临床应用未发现会致骨髓抑制及严重心、肝、肾功能异常，长期服用的安全性和耐受性都很好。托瑞米芬的常见不良反应有面部潮红、多汗、子宫出血、白带、疲劳、恶心、皮疹、瘙痒、头晕和抑郁等。但既往患有子宫内膜增生症或严重肝衰竭患者禁止长期服用托瑞米芬；有血栓性病史者一般也不宜接受托瑞米芬治疗［3］。

1.3 雷洛昔芬

属选择性ER调节剂，它对骨等组织的ER激动剂样作用可保护骨骼和心脏的功能，使骨矿物质密度增加，血中低密度脂蛋白和总胆固醇水平降低，而其在乳房中呈现的ER拮抗性质则可经由与ER结合，从而抑制雌激素依赖性乳腺癌细胞的生长。雷洛昔芬于1997年获FDA批准用于预防绝经后妇女骨质疏松症，1999年又被批准用于骨质疏松症治疗。近期完成的一项由美国国家癌症研究所组织对近2万名妇女进行的大型临床研究证实，停经妇女连续5年每天服用雷洛昔芬或TAM都可使她们患乳腺癌的风险减少近一半。同时，与TAM相比，雷洛昔芬组的子宫内膜癌和血栓病例数分别少36%和29%。已向FDA申请以使雷洛昔芬获准治疗此适应证，未来有望替代TAM而成为绝经后妇女预防乳腺癌的首选药物。

2 AI

通过抑制芳香酶的活性，阻断卵巢以外组织中雄烯二酮和睾酮经芳香化作用转化成雌激素，由此达到抑制乳腺癌细胞生长、治疗肿瘤的目的。AI仅适用于

绝经后患者，根据化学结构可分为非甾体类和甾体类药物两类。

2.1 非甾体类AI

2.1.1 氨鲁米特

对ER阳性患者更有效，对骨转移者的疗效较TAM好，对肝转移者疗效较差。氨鲁米特早先曾一度用作绝经后转移性乳腺癌经TAM治疗失败后的标准二线治疗药物，后因其不良反应较严重并常致患者因此中止治疗，故现已不常用。氨鲁米特也不应联用TAM，否则疗效不增而不良反应却会增加。

2.1.2 来曲唑

对芳香酶具有选择性和竞争性的强力抑制活性。Dombernowsky等［4］报道了一项旨在比较两种剂量的来曲唑（0.5 mg/d和2.5 mg/d）与口服甲地孕酮（MA）160 mg/d二线治疗ER或孕激素受体（PR）阳性或未知的绝经后晚期乳腺癌疗效的临床研究。551例患者均为抗雌激素治疗失败后局部复发或远处转移的乳腺癌患者，其中188例服用0.5 mg来曲唑，174例服用2.5 mg 来曲唑，189人服用MA治疗。研究结果显示，3组的总客观缓解率依次分别为13%、24%和16%。其中0.5 mg和2.5 mg剂量治疗组之间以及2.5 mg和MA组之间均有显著统计学差异，尤以 2.5mg剂量组疗效更佳。2.5 mg剂量组的缓解期和到治疗失败的时间也长于其他两组。在到肿瘤进展的时间上，2.5 mg组优于0.5 mg组，但与MA组无显著差异。2.5 mg来曲唑组的耐受性明显优于MA组，两组不良反应的总发生率分别为37.4%和48.7%，有统计学差异。2.5 mg来曲唑组发生严重不良反应、心血管不良反应、体重增加以及因不良反应而终止治疗的例数也均明显少于MA组。来曲唑用作二线内分泌药物治疗绝经后晚期乳腺癌患者高度有效且安全。

BIG1-98试验是一项比较来曲唑和TAM用作乳腺癌辅助治疗5年疗效和安全性的多中心、随机、双盲、Ⅲ期国际临床研究［5］。研究结果显示，来曲唑能够显著提高ER阳性的绝经后乳腺癌患者的无病生存率，具体数值为84.0％，而TAM组是81.4％（P = 0.003），即来曲唑降低复发风险19％。来曲唑也能较TAM降低远处转移风险27％（P= 0.006）及全身治疗失败（定义为自随机分组到全身复发的时间，包括出现第二原发肿瘤或任何原因所致死亡）的风险17％（P = 0.02）。BIG1-98研究证实来曲唑用作辅助内分泌治疗具有很好的疗效并且副作用小，患者依从性高。来曲唑相关不良反应的总发生率为37.4%，常见不良反应包括恶心、头痛、疲乏、外周水肿、潮红、皮疹、呕吐、便秘，偶也见致骨骼肌疼痛、呼吸困难、胸痛、咳嗽、病毒感染、严重肝和肾功能损害等症状。

2.1.3 阿那曲唑

具有强力芳香酶抑制作用。一项多中心Ⅲ期临床试验［6，7］比较了阿那曲唑与MA治疗既往TAM失败患者的疗效，结果显示两药的临床获益率相似，但阿那曲唑组在生存率方面明显优于MA组，耐受性也更好，故可替代MA用作标准二线治疗药物。两项分别在北美及欧洲地区进行的大规模Ⅲ期临床随机、双盲、多中心研究还比较了阿那曲唑和TAM治疗绝经后晚期乳腺癌的疗效。这两项研究数据的合并分析结果显示，阿那曲唑治疗绝经后妇女晚期乳腺癌的疗效至少和TAM相当。其中对已知为ER阳性患者，阿那曲唑治疗患者到肿瘤进展时间中位数比TAM明显更长（P <0.05）。阿那曲唑和TAM治疗的耐受性相似，但阿那曲唑组的血栓栓塞事件和阴道出血的发生率更低。阿那曲唑一线治疗绝经后妇女晚期乳腺癌有效，并可考虑用作首选一线药物，特别是对ER阳性的患者。