第五章内酰胺类抗生素
内酰胺类抗生素
菌、流感嗜血杆菌、伤寒沙门菌等引起的呼吸 道、尿路、胆道感染和败血症
五、抗G-杆菌青霉素:美西林
对G-杆菌的作用强,对G-菌产生的β-内酰 胺酶稳定
机制：产ห้องสมุดไป่ตู้一种高分子量、低亲和力的PBP （PBP2a） 可选用万古霉素或万古霉素＋利福平 2.其不耐酸，只能i.m或i.v 3.临床主要用于产青霉素酶的金葡菌感染
氯唑西林,苯唑西林等
抗菌谱同青霉素G,但抗菌活性较低
耐酶－主要用于耐青霉素G的金葡菌感染；CNS 感染无效
耐酸－可口服，不透过血脑屏障
第五节 β-内酰胺酶抑制剂
特点： 1.本身无或有微弱的抗菌活性，但能抑制β-内酰胺
酶，保护β-内酰胺环免受水解 2. 质粒编码的β-内酰胺酶敏感，对染色体介导的
β-内酰胺酶作用弱 3.对不产酶细菌无增效作用 4.与抗生素联用时，两药要有相似的药动学特征
克拉维酸(棒酸)
+ 阿莫西林→奥格门汀/安美汀 替卡西林→泰门汀
头孢哌酮可引起凝血酶原或血小板减少而致 出血；部分头孢菌素与乙醇同服可产生“醉 酒 样”反应
第四节 其他β－内酰胺类
一、碳青霉烯类 亚胺培南+脱氢肽酶抑制剂西司他丁--泰能
抗菌谱广，对β-内酰胺酶高度稳定，且有抑酶 作用，用于G+、G-菌、厌氧菌及MRSA所致的各 种严重感染 不良反应：胃肠道反应、过敏反应等；大剂量 可影响CNS，肾损伤 美罗培南不受脱氢肽酶影响
原因:降解产物 表现:呼吸道阻塞,循环衰减,中枢抑制 防治：
β-内酰胺类抗生素
抗生素(Antibiotics)•抗生素是某些微生物的代谢产物或合成的类似物，在小剂量的情况下能抑制微生物的生长和存活，而对宿主不会产生严重的毒性。
•在临床应用上，大多数抗生素是抑制病原菌的生长，用于治疗大多数细菌感染性疾病。
•除了抗感染的作用外，某些抗生素，还具有抗肿瘤活性，用于肿瘤的化学治疗；•有些抗生素还具有免疫抑制和刺激植物生长作用。
所以抗生素不仅用于医疗，而且还应用于农业、畜牧和食品工业方面。
β-内酰胺抗生素四环素类抗生素氨基糖甙类抗生素大环内酯类抗生素抗生素 结构分类第一节β-内酰胺抗生素(β-Lactam Antibiotics)β-内酰胺抗生素的结构特征由四个原子环组成的β-内酰胺环青霉素类(Penicillins)头孢菌素类(Cephalosporins)N SHXACOOHRCONHOCephalosporinsX = H- or CH 3COO-34567812碳青霉烯(Carbapenem)N O 1234 567 Carbapenem青霉烯(Penem)NS O1234567Penem氧青霉烷(Oxypenam)N OO1234567Oxypenam单环的β-内酰胺(Monobactam)N O1234Monobactam青霉素(Benzylpenicillin)NHOS HO OH H N H OPenicillins类化合物的化学性质β-内酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合而成，二个环的张力都比较大β-内酰胺环中羰基和氮原子的孤对电子不能共轭，易受到亲核性或亲电性试剂的进攻如β-内酰胺酶)的作用下 NHO S HO OH H NH O NH O S H O OH H N H H OOH-CO 2NH O SOH H N H HO HgCl 2NH O CHO COOH SH NH 2OH - or Enzyme Penicillonic Acid Penilloic AcidPenilloaldehyde +Penicillamine如β-内酰胺酶)的作用下NHO S HO OH H NH O如β-内酰胺酶)的作用下NHO S HOOH H N H O OH - or EnzymeBenzylpenicillin 遇到胺和醇时NHOS HO OH H N H O NHOS HO OHH N H H ONHOS HO OHH N H H O NHR ORRNH2ROHAmide of Penicilloic AcidEster of Penicilloic AcidBenzylpenicillin 在酸性条件下NHO S HO OH H NH O NH O S OH H N H H O NH OCHONH O CHO HOOC -CO 2Penilloic Acid Penilloaldehyde +H + or HgCl 2Penaldic Acd在稀酸溶液中(pH 4.0)室温条件下NHOS HO OHH N H O H+H +N S OHH N H H O SOH N H O O O N Penillic AcidH +pH=4.0HOOC NHO CHO COOH SH NH 2Penilloaldehyde +Penicillamineβ-内酰胺抗生素的过敏反应严重时会导致死亡外源性过敏原内源性过敏原Benzylpenicillin的过敏原青霉噻唑基Penicillins类抗生素之间能发生强烈的交叉过敏反应β-内酰胺抗生素的作用机制细菌细胞壁的结构细菌细胞壁的合成耐青霉素酶的半合成青霉素耐酸的半合成青霉素广谱的半合成青霉素耐酸的半合成青霉素NHOS H OOH H NH ORPhenethillin R = C 6H 5OCH(CH 3)-Propicillin R = C 6H 5OCH(C 2H 5)-Azidocillin R = C 6H 5OCH(N 3)-耐青霉素酶的半合成青霉素N HOSH OOH HNH ONO耐酶半合成青霉素的设计原理较大的空间位阻，阻止了化合物与酶活性中心的结合限制酰胺侧链R与羧基间的单键旋转降低了Penicillin分子与酶活性中心作用的适应性苯唑西林钠的研究•Oxacillin甲氧西林和苯唑西林结构比较NHOSHOOHHNH ONONHOS H OOHHNHOOCH 3OCH 3NHOSH OOHH NH ON ONONOOHSOHN HHOpH 3.8, Cu +(Rearrangement)Oxacillin 在弱酸条件，微量铜离子的催化下，发生分子重排，生成苯唑青霉烯酸。
β-内酰胺类抗生素执业药师试题
β-内酰胺类抗生素第五章β-内酰胺类抗生素Ⅰ本章考试大纲Ⅱ考试大纲精解一、青霉素类抗生素（一）天然青霉素青霉素G（苄青霉素）【药动学】口服易被胃酸破坏，吸收极少；肌肉注射吸收快而全，分布于细胞外液，脑膜炎时可透入脑脊液；由肾小管主动分泌而排泄，此过程受丙磺舒影响。
【作用机制】β-内酰胺环与抗菌活性有关，而噻唑环与过敏反应有关。
青霉素与青霉素结合蛋白（PBPs）结合后，青霉素的β-内酰胺环抑制PBPs中转肽酶的交叉联结反应，阻碍细胞壁黏肽生成，使细胞壁缺损。
另外，青霉素还可增加细菌的自溶酶活性，从而使细菌体破裂死亡。
属繁殖期杀菌剂。
【抗菌作用】主要对敏感的G+菌、G-球菌、螺旋体具有强大的杀菌作用。
对阿米巴、立克次体、真菌及病毒完全无效。
【临床应用】主要用于敏感的各种球菌、G+杆菌及螺旋体所致的各种感染。
【不良反应】①局部刺激症状。
②过敏反应：为青霉素最常见的不良反应，青霉素及其降解产物都是小分子化合物，单独存在时不引起免疫反应，但与蛋白质结合后形成完全抗原。
③赫氏反应：治疗梅毒和螺旋体病时可能发生。
（二）半合成青霉素1.耐酸青霉素类：如青霉素V，耐酸，可口服。
2.耐酶青霉素类：主要用于耐青霉素的金黄色葡萄球菌感染，但对其他细菌的作用弱。
以苯唑西林、氯唑西林、双氯西林等为代表，它们耐酶又耐酸，可口服。
3.氨苄西林类：主要包括氨苄西林、阿莫西林、匹氨西林等。
能透过G-杆菌细胞壁进入细胞膜，破坏黏肽合成，广谱，对G-杆菌也有杀灭作用。
耐酸，可口服，但不耐酶，对耐药金黄色葡萄球菌无效，对绿脓杆菌无效。
合用β-内酰胺酶抑制剂如克拉维酸或舒巴坦可显著扩大其抗菌谱。
4.抗铜绿假单孢菌广谱青霉素类：包括羧基青霉素类（羧苄西林、替卡西林等）、磺基青霉素（磺苄西林）及脲基青霉素类（呋苄西林、美洛西林等）。
前两者主要用于铜绿假单孢菌，变形杆菌和某些吲哚阳性杆菌等对氨基青霉素耐药的细菌引起的感染。
后者除对铜绿假单胞菌有效外，还对克雷伯菌有较好的疗效。
抗生素种类及作用和机制
抗生素种类及作用和机制抗生素是一类用于治疗细菌感染的药物。
它们可以通过不同的作用机制杀死细菌或抑制其生长，从而帮助人体克服感染。
1. β-内酰胺类抗生素（β-lactam antibiotics）这类抗生素的作用机制是抑制细菌的细胞壁合成。
它们能够结合并抑制细菌细胞壁合成时关键酶类如青霉素结合蛋白（Penicillin Binding Proteins, PBPs），从而导致细菌细胞壁的合成和修复受阻，进而导致细菌死亡。
草地螺旋菌素（Penicillin G）、阿莫西林（Amoxicillin）和头孢菌素（Cephalosporins）都属于β-内酰胺类抗生素。
2. 大环内酯类抗生素（Macrolide antibiotics）这类抗生素通过抑制细菌的蛋白质合成来发挥作用。
它们能够与细菌的核糖体的50S亚基结合，阻止多肽链进一步合成，从而使细菌生长受阻并最终导致细菌死亡。
最常见的大环内酯类抗生素有红霉素（Erythromycin）、阿奇霉素（Azithromycin）和克拉霉素（Clarithromycin）。
3. 氨基糖苷类抗生素（Aminoglycoside antibiotics）这类抗生素通过抑制细菌蛋白质的合成来发挥作用。
它们通过与细菌的核糖体的30S亚基结合，阻止tRNA的结合并阻碍多肽链合成，从而导致细菌死亡。
氨基糖苷类抗生素包括庆大霉素（Gentamicin）、阿米卡星（Amikacin）和新霉素（Neomycin）等。
4. 喹诺酮类抗生素（Quinolone antibiotics）这类抗生素通过抑制细菌DNA的合成而发挥抗菌作用。
它们通过干扰DNA代谢酶如DNA II型拓扑异构酶和DNA IV型拓扑异构酶的正常功能，阻止DNA的超螺旋松弛，继而阻碍DNA复制和细菌的生长，最终导致细菌死亡。
常见的喹诺酮类抗生素有环丙沙星（Ciprofloxacin）、左氧氟沙星（Levofloxacin）和莫西沙星（Moxifloxacin）等。
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5. 主要作用于G-菌的青霉素 美西林、匹美西林、替莫西林等
特点：
①对G-菌产生的-内酰胺酶稳定，对G+菌作 用弱。
②窄谱，主要用于G-杆菌所致的尿路感染， 对铜绿假单胞菌无效。
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三、头孢菌素类抗生素
是一类广谱半合成抗生素，其母核为7-氨基头孢烯酸 （7-ACA），也有一个β-内酰胺环。
细菌耐药机制
①产生水解酶----β-内酰胺酶
窄谱酶：仅能水解青霉素或头孢菌素 广谱酶：水解青霉素和头孢菌素
——G-菌产生的-内酰胺酶 超广谱酶：水解第三代头孢菌素和单环-内酰
胺类 ——克雷伯肺炎杆菌和肠杆菌属产生
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②牵制机制
大量ß-内酰胺酶与广谱青霉素和第二、三代头 孢菌素迅速牢固结合后，使药物停留于G-菌 胞膜外间隙，不能到达靶点发挥抗菌作用
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• 过敏反应预防原则 • 一问 • 二试 • 三观察 • 四治疗
• 过敏性休克抢救原则
•
争分夺秒
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防治：重在预防
•切记！
详细询问病史； 用药前必须皮试； 青霉素需现配现用； 注射青霉素后必须至少观察30分钟； 严格掌握适应症，避免局部用药； 必须备好急救药品和急救设备。
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【药物相互作用】
与丙磺舒合用→效能↑ 与氨基苷类合用→协同，但不能混合静注 与抑菌药合用→效能↓ 不能与重金属，铜、锌、汞配伍 不能与氨基酸营养液合用
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（二）半合成青霉素
• 耐酸青霉素类 • 耐酶青霉素类 • 广谱青霉素类 • 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素 • 主要作用于G-菌的青霉素
内酰胺类抗生素
喉杆菌、炭疽杆菌，使用青霉素G同时要使用抗毒素 血清
不良反应
变态反应 轻：皮疹、血清病 重：过敏性休克。发生率－0.4 -1.0 /万
死亡率0.1 /万
不良反应
过敏性休克的临床症状
（1）呼吸道阻塞症状 （2）循环障碍 （3）中枢神经系统症状
不良反应
预防措施：
菌、不耐药金黄色葡萄球菌
革兰阳性杆菌：白喉杆菌、炭疽杆菌、
破伤风杆菌、牙胞杆菌
革兰阴性球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌 少数革兰阴性杆菌：流感杆菌 螺旋体、放线杆菌：梅毒螺旋体、钩端
螺旋体
临床应用
作为治疗敏感的革兰阳性球菌、革兰阴 性球菌和螺旋体所致感染的首选药
如溶血性链球菌引起的咽炎、猩红热 草绿色链球菌引起的心内膜炎 肺炎球菌引起的大叶性肺炎、中耳炎 脑膜炎球菌引起的脑膜炎 钩端螺旋体、梅毒、回归热的治疗
局部疼痛、红肿、硬结 对大脑皮层产生直接刺激作用 鞘内注射可引起脑膜或神经刺激症状 水、电解质紊乱
半合成青霉素
口服不耐酶青霉素：青霉素V为代表 抗菌作用：抗菌谱与青霉素相似，但抗菌
作用不及青霉素
体内过程：耐酸、口服吸收良好是其优点 临床应用：革兰阳性球菌引起的轻度感染 不良反应：过敏反应，胃肠道反应
西林 抗革兰阴性菌青霉素：美西林、匹美西林
青霉素Ｇ
【来源及化学】
来自于青霉菌培养液 为一有机酸，常用其钠盐或钾盐 溶于水后，极不稳定 不耐酸、碱、热
体内过程
1. po：无效 2. im：吸收快而完全，30 min达血
药浓度峰值，t1/2 0.5 h 3. 主要分布于细胞外液、关节腔、
性耐药。如大肠埃希菌、金葡菌、表皮葡萄球菌、铜绿 假单胞菌等
内酰胺类抗生素
内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素是一类广泛应用于临床治疗的抗菌药物，它们的发现和研究对抗菌药物的开发和应用产生了重要作用。
本文将对内酰胺类抗生素的基本特征、抗菌机制以及广泛应用进行介绍。
基本特征内酰胺类抗生素是一类含有内酰胺环的β-内酰胺类抗生素，其包括过氧化氢酶抑制剂、磺胺剂、头孢菌素等。
它们的结构特征是由内酰胺环和侧链组成，内酰胺环通常是四元环或五元环，而侧链则根据不同的化学结构可分为各种类型。
内酰胺环是内酰胺类抗生素中发挥生物活性的结构要素之一，它们与靶菌细胞壁中的靶酶结合，从而发挥抗菌作用。
与其他类别的抗生素相比，内酰胺类抗生素的特征是：1) 它们的作用谱广泛；2) 抗菌效果较为显著；3) 安全性较高；4) 抗菌谱容易变化。
抗菌机制内酰胺类抗生素通过结合靶菌细胞壁中的靶酶，抑制该酶对靶菌细胞壁的合成。
这些靶酶通常是细菌细胞外壁的各种酶类，包括β-内酰胺酶、大肠杆菌脂肪酶、转移酶等。
通过结合这些靶酶，内酰胺类抗生素影响了靶菌细胞壁的合成，从而抑制了它们的生长和繁殖。
内酰胺类抗生素的抑菌作用是通过与靶菌细胞壁中的靶酶结合来发挥的。
它们的作用方式通常分为两类：1) 抑制细菌细胞壁的合成；2）破坏细菌细胞壁。
这两种作用方式都会影响到细菌细胞壁的结构和功能，从而抑制细菌的生长和繁殖。
应用范围内酰胺类抗生素在临床上被广泛应用。
它们可以治疗大多数革兰氏阳性菌和一些革兰氏阴性菌感染，包括结核分枝杆菌、沙门氏菌、葡萄球菌等。
此外，内酰胺类抗生素还被用于手术和各种创伤感染的预防和治疗。
内酰胺类抗生素的不足之处是它们的抗菌谱容易变化，这让医生在使用这些药物时需要更加谨慎。
此外，由于最近多年社会公众对抗生素滥用和过度使用的关注度增加，医生也需要更加注意在用药时避免出现过度使用和滥用的情况，从而保障患者的健康。
内酰胺类抗生素是一类广泛应用于临床治疗的抗菌药物，它们具有广泛的抗菌作用谱和安全性较高等特征，在临床医学中被广泛应用。
Β-内酰胺类抗生素的生产
二. 青霉素生产工艺技术
3. 青霉素典型发酵曲线
二. 青霉素生产工艺技术
青霉素
COOH
2. 青霉烯类 3. O H N H N O H S O COOH O CH3
S
O H CH 3
头孢C
4. 单环ß -内酰胺类
H2 N
N N O HOOC
N H N O CH3 CH3 SO 3H
氨曲喃
H O N O H COOH OH
5. ß -内酰胺酶抑制剂类
（液氮）甘油管
划线涂布或接斜面
斜面孢子
葡萄糖 硫酸铵 氨水 苯乙酸 25度培养7-9天，洗液接米培养基
米孢子
25度培养6-7天，接种子罐
消泡剂
种子罐
26度通气搅拌，培养60-68小时， 按10-15%种量接发酵罐
发酵罐
25度通气搅拌，补料培养200-240 小时，放罐
发酵液
二. 青霉素生产工艺技术
一. ß -内酰胺类抗生素概况
ß -内酰胺类抗生素的生物合成 1. 产生菌情况 青霉素类 —— 主要由丝状真菌产生 头孢类 —— 放线菌、真菌、细菌均有产生 其他类 —— 放线菌和细菌产生 2. 生物合成机制
L-a-氨基己二酸 L-半胱氨酸 L-缬氨酸 LLD-ACV 异青霉素N
青霉素G/V 头孢菌素C 青霉素N DAC 头霉素
克拉维酸
一. ß -内酰胺类抗生素概况
β-药理学-内酰胺类抗生素-药理学
β-内酰胺类抗生素
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1
第一节 β-内酰胺类作用机制及耐药性
1.β-内酰胺类作用机制
1）抑制转肽酶活性：β-内酰胺类抗生素是通过干扰细菌 细胞壁肽聚糖的合成而显杀菌作用。β-内酰胺类抗生素和 PBPs活性位点通过共价键结合，抑制转肽酶活性，从而 阻止了肽聚糖的合成，导致细胞壁缺损，引起细菌细胞死 亡。PBPs是β-内酰胺类抗生素的作用靶位，是存在于细 菌细胞膜上的蛋白，按分子量的不同可分为若干亚型。 PBPs数目、种类、分子大小及与抗生素的亲和力均因细 菌菌种的不同而有较大的差异。β-内酰胺类抗生素通过与 不同的PBPs结合阻碍其活性而表现出抗菌活性的差异。
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第五节 β-内酰胺酶抑制剂
克拉维酸(clavulanic acid) 舒巴坦(sulbactam) 三唑巴坦(tazobactam)
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特点：
1. 本身没有或只有很弱的抗菌活性 2. 抑制β-内酰胺酶 3. 对不产酶的细菌无增强效果 4. 增强β-内酰胺类抗生素的抗菌作用
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定
5. 对铜绿假单胞菌和厌氧菌无效
6. 肾毒性 最新课件
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二、第二代头孢菌素
1. 注射 头孢呋辛 2.口服 头孢克洛
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39
【抗菌作用特点】
1. 对G+ 菌抗菌作用次于第一代, 强于第三代 2. 对G-菌的作用强于第一代, 次于第三代 3. 对G- 杆菌产生的β-内酰胺酶高度稳定 4. 对铜绿假单胞菌无效 5. 对厌氧菌有一定作用 6. 肾毒性低
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2
2）增加细菌细胞壁自溶酶活性：β-内酰胺类抗 生素使细菌裂解死亡最终是由于细胞壁自溶酶的 活性增加，产生自溶或胞壁质水解。有证据表明 β-内酰胺类抗生素可阻滞自溶酶抑制物的作用。
药理学内酰胺类抗生素
• 可与青霉素G有交叉过敏反应。可引起胃肠道 反应、二重感染等。
阿莫西林 对肺炎双球菌与变形杆菌的杀菌作用比氨苄西林强
，用于敏感菌所致的呼吸道、尿路、胆道感染等。
匹氨西林 氨苄西林的双酯，在体内能迅速水解为氨苄西林而
发挥抗菌作用。
四、抗铜绿假单胞菌广谱青霉类
羧苄西林 (carbenicillin)
[抗菌作用] 1. 第一代产品：
（1）对G+菌作用较强> G-菌（较差），但不如青霉素，
耐青霉素酶（对耐药金葡菌，次选）
Pharmacology
（2） 可被β-内酰胺酶破坏（抗菌较差），对绿脓 杆菌无效。
（3）肾毒性较大 主要用于轻中度呼吸道和尿路感染。
2. 第二代产品： （1）对G+菌作用与第一代相仿或较差，抗G-菌作用增强。 （2）部分对厌氧菌高效，对绿脓杆菌无效。 （3）对β-内酰胺酶较稳定
•不耐酸，只能注射给药。脑脊液浓度不足以治疗铜绿假 单胞菌引起的脑膜炎。
Pharmacology
1、抗菌谱与氨苄西林相似，特点是对G-杆菌作用强， 尤其是对铜绿假单胞菌有特效，且不受病灶脓液 的影响。主要用于绿脓杆菌和大肠杆菌感染。常用于 治疗烧继发绿脓杆菌感染。
2、不耐酶，对产青霉素酶的金葡菌无效。
[理化性质] 钾、钠盐粉针剂性质稳定，易溶于水，水溶液不稳定， 不耐热，可产生致敏物质故临用时配制。
[体内过程] • P.O易被胃酸及消化酶破坏。i.m吸收快而完全，15-30min血
药浓度达峰值。
2. 分布较广，主要在细胞外液，肝、肾、肠、皮肤>浆膜腔、 胎儿血循环>脑脊液和房水（含量较低）脑膜炎时，药物易 进入脑脊液，大剂量可达有效浓度。
供口服用的有头孢呋辛酯和头孢克洛等。 第三代头孢菌素 供注射用的有头孢噻肟、头孢唑肟、头孢曲松、头孢地 秦、头孢他定、头孢哌酮、头孢匹胺、头孢甲肟、头孢 磺啶等。
药理学β-内酰胺类抗生素
性状
－侧链为苄基。
－有机酸，常用其钾盐或钠盐。
－干燥粉末性质稳定；水溶液不 稳定，临用前配制。
－剂量用U表示。青霉素G钠 1667U=1mg；青霉素G钾 1595U=1mg
编辑ppt
12
抗菌作用:繁殖期杀菌剂
－G+球菌：溶链、肺球、草链、葡球等
－G+杆菌：白喉、炭疽、产气荚膜梭菌、破伤风梭菌、 乳酸杆菌等
－G-球菌：脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌 －G-杆菌：流感杆菌、百日咳鲍特菌 －螺旋体、放线菌 －对真菌、原虫、立克次体、病毒无作用
金葡菌、淋病奈瑟菌、肺炎球菌、脑膜炎、奈瑟菌极易 产生耐药性。
抗菌作用特点 －对繁殖期细菌作用强 －对G+作用强 －对人和动物细胞毒性小
β-内酰胺类抗生素
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1
分类
青霉素类 头孢菌素类 其他β-内酰胺类 β-内酰胺酶抑制药 β-内酰胺类抗生素复方制剂
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2
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3
抗菌作用机制
作用于青霉素结合蛋白（ penicillin binding proteins，PBPs），抑制细菌细胞壁合成→菌 体失去渗透屏障→膨胀裂解；
3.局部刺激症状：红肿、疼痛、硬结 4.大剂量iv可引起精神错乱、抽搐；高血钾症或高钠血症。
青霉素过敏性休克预防措施
－详细询问过敏史； －避免滥用和局部用药； －皮试：初次用、用药间隔3d以上或换批号； －现用现配； －避免饥饿时注射； －用药期间应做好急救准备（肾上腺素、氢化可的
松）； －用药后观察30min，无反应方可离去。
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耐酶青霉素类
甲氧西林（新青霉素I）：耐酶，不耐酸，注射给药， 用于耐药菌感染。
内酰胺类抗生素
小
结
各种青霉素类对胃酸和青霉素酶的稳定性
天然青霉素： 不耐酸不耐酶
耐酸青霉素类： 耐酸不耐酶
耐酶青霉素类： 耐酸耐酶
广谱青霉素类： 耐酸不耐酶
抗铜绿假单胞菌广谱青霉素： 不耐酸不耐酶
第三节 头孢菌素类
来源：头孢菌
素母核7-氨基头孢
【配伍禁忌】 1.青霉素G，与四环素、NA、异丙嗪、 VC、VB在体外混合时→易发生溶液浑浊； 2.青霉素G，不可与Cu2＋、Zn2＋配伍； 3.青霉素G与氨基酸营养液配伍→可增 强青霉素G的抗原性；
二、半合成青霉素
1.青霉素的优缺点 优点：杀菌力强、毒性低、价格低廉； 缺点：抗菌谱窄、不耐酸、不耐酶、易引起 过敏性休克；
【药物相互作用】 与其他具有肾毒性的药物合用时→
可加重肾脏损害
各代头孢菌素的特点小结
药名
抗菌谱 G+ G-
第一代 强 弱
铜绿假单胞菌 及厌氧菌无效
酶稳定性
用途
No 青霉素酶稳定 耐青霉素酶
-内酰胺酶差 金葡菌感染
肾毒性 大
第二代 强 稍强 -内酰胺酶 产酶耐药G-
Image 铜绿假单胞菌
无效，部分对 厌氧菌有效
2.以青霉素母核6-APA为原料，用酰胺酶水 解羰基侧链→再用化学合成法，连接不同的基团 →可得到多种半合成青霉素；
3.半合成青霉素的分类： 耐酸、耐酶、广谱、抗G-菌、抗铜绿假
单胞菌
4.这些半合成青霉素类药物药理学特性各不 相同，口服能吸收者→吸收后，均广泛分布于全身 ： 关节液、心包液、胆汁等中→易达到治疗浓 度； 前列腺液、脑组织液、眼组织液中→浓度很 低；
药物化学——β-内酰胺类抗生素
抗生素是某些微生物例如细菌、放线菌、真菌等的代谢产物或合成的类似物，小剂量时对各种病原微生物有强力的杀灭或抑制作用。
临床上多数抗生素用于治疗细菌感染性疾病；某些抗生素具有抗肿瘤活性，用于肿瘤的化疗（见“抗肿瘤药”章）。
治疗细菌性感染的抗生素按化学结构可分为β－内酰胺类、四环素类、氨基糖苷类、大环内酯类和其它类。
按作用机制可分为干扰细菌细胞壁的合成；影响细菌蛋白质的合成两种。
β－内酰胺类（青霉素类、头孢菌素类）属于前一种；四环素类、氨基糖苷类、大环内酯类和氯霉素属于后一种。
β-内酰胺类抗生素是指分子中含有β-内酰胺环的抗生素。
根据β-内酰胺环是否连接其它杂环以及所连接杂环的化学结构，β-内酰胺类抗生素又可被分为：青霉素类（Penicillins）、头孢菌素类（Cephalosporins）及非典型的β-内酰胺类抗生素。
非典型的β-内酰胺类抗生素主要有碳青霉烯类（Carbapenems）、单环β－内酰胺类（Monobactams）。
内酰胺类抗菌药物
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
(一)、第一代头孢菌素类
常用品种： • 注射：头孢噻吩（先锋Ⅰ）、头孢拉定（先锋Ⅵ） 、头
孢唑啉（先锋Ⅴ）、头孢硫脒（先锋ⅩⅧ） • 口服：头孢氨苄（先锋Ⅳ）、头孢拉定（先锋Ⅵ）
哌拉西林 资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
抗菌谱
• G+菌：不产酶的葡萄球菌、链球菌、肠球菌 • G-菌：大肠埃希菌、变形杆菌、沙雷菌属、克雷伯菌属
、肠杆菌属、沙门菌属、枸橼酸菌属、志贺菌属等肠杆 菌科细菌，和绿脓杆菌、不动杆菌属、流感嗜血杆菌、 奈瑟菌属等 • 厌氧菌：包括脆弱拟杆菌、梭状芽孢杆菌等
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第一代头孢间的比较
• 抗菌谱相似 • 半衰期短，脑脊液中浓度低，不宜治疗CNS的感染。 • 都有一定肾毒性，其中头孢噻啶虽然透过脑脊液的浓度较
高，但其肾毒性明显已不应用。 • 几乎不在肝脏代谢（头孢噻吩可部分代谢），主要以原型
经肾排泄。
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(三)、第三代头孢菌素类
常用品种 • 注射：头孢匹胺、头孢他定、头孢哌酮、头孢曲松、
头孢噻肟、头孢唑肟 • 口服：头孢地尼、头孢他美酯、头孢特仑匹酯、头孢
泊肟匹酯 • 第三代头孢菌素的主要特点是对各种革兰阴性杆菌如
肠杆菌科细菌的作用突出，毒性低，对β－内酰胺酶 稳定。 • 对组织穿透力强，几乎都可用于骨关节感染。
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头孢唑啉（先锋Ⅴ ）
பைடு நூலகம்
作用强度
+++ ++ +
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三、临床应用的主要β-内酰胺抗生素
临床应用的β-内酰胺抗生素分为青霉素、头孢菌素
和新型β-内酰胺三类，它们绝大多数都是由天然
β-内酰胺抗生素半合成得到的。
苄青霉素（G）和苯氧甲基青霉素（V）是仅有的直 接用于临床的天然内酰胺抗生素。它们对革兰阳性 细菌有很强的抗菌活性。 目前在临床上应用半合成青霉素的主要有阿莫西林 (羟氨苄青霉素)、替卡西林、甲氧西林、氯唑西林
盐则可提高其稳定性。
②固体状态的青霉素钾盐类其稳定性质随质量的提 高而增加，由于醋酸钾有强烈的吸湿性，所以成
品中需将残留的醋酸钾除尽，否则会吸潮变质影
响有效期。
③青霉素在水溶液里很快地分解或异构化，因此应
尽量缩短在水中的存放时间，特别由于温度、酸 性、碱性的影响。一般青霉素水溶液在15℃以下 和pH值5-7范围内较稳定。一些缓冲液，如磷酸 盐和柠檬酸盐对青霉素有稳定作用。
低温保存备用。
(2) 生产种子的制备：
以每吨培养基不少于200亿孢子的接种量，接种到
以葡萄糖、乳糖和玉米浆等为培养基的一级种子罐
内 ， 于 25℃ 培 养 40h 左 右 ， 控 制 通 气 量 为 1:3m3/(m3· min)，搅拌转速为300-350r/min。
一级种子长好后，按10％接种量移种到以葡萄糖、 玉米浆等为培养基的二级种子罐内，于25℃培养10-
二、作用及应用范围
青霉素对大多数革兰阳性细菌，部分革兰阴性
细菌，各种螺旋体及部分放线菌有较强抗菌作
用。临床上主要用于链球菌所致的扁桃体炎、
丹毒、猩红热、细菌性心内膜炎；肺炎球菌所
致的大叶肺炎；敏感金黄色葡萄球菌所致的败 血症、脑膜炎、骨髓炎、化脓性关节炎、脓疮、 淋病、梅毒、炭疽病以及各种脓肿等。
一、天然存在的青霉素 青霉素是一族抗生素的总称，当发酵培 养基中不加侧链前体时，会产生N-酰基取 代的青霉素混合物，它们合称为青霉素族 抗菌素。它们的共同结构式如下：
天然青霉素的结构
表5-1 各种天然青霉素的结构与命名
侧链R
HO-C6H4-CH2C6H5-CH2CH3-CH2-CH=CH-CHCH3-(CH2)3-CH2-
小空泡；
⑤ V期: 脂肪粒消失，形成大空泡；
⑥ Ⅵ期:细胞内看不到颗粒，并有个别自溶细胞出
现。
上述六个生长期中I-Ⅳ期是年轻的菌丝，一般不合
成青霉素或合成的青霉素较少，适于作发酵罐的种 子；Ⅳ-V期合成青霉素的能力最强。
青霉素发酵开始时青霉素产量低，这与菌丝发
育阶段并无关系。年轻菌丝之所以无合成青霉
对于分批发酵来说，这一过程又分为菌体
生长和产物合成两个阶段。前一阶段是菌 丝的快速生长。进入生产阶段的必要条件 是降低菌丝生长速度，这可以通过限制糖 的供给来实现。
发酵工艺控制
温度控制：前期（60h前） 25-26°C，后期23 °C pH控制：一般为6.4-6.6，加酸加碱及加葡萄糖控制 通气：一般为1：0.8VVM 搅拌：要求发酵液中溶解氧量不低于30%。 泡沫与消沫：少量多次加入消沫剂，在发酵前期不宜多用 加糖控制：根据残糖量与发酵过程中的pH来控制，也可根 据排气中CO2与O2量来控制,一般控制在0.6% 补氮：发酵液氨氮控制在0.01-0.05% 加前体：残余苯乙酰胺浓度控制在0.05-0.08% 装料系数：80% 发酵时间：180-240h
1、发酵生产工艺流程
青霉素生产工艺 青霉素生产菌种：经选育后的产黄青霉菌株。 孢子制备：为了获得丰富的高质量的孢子。 产黄青霉 活化 斜面母瓶 25 ℃，6~7d 大米/小米孢子培养基
（休眠孢子） 25 ℃，6~7d 孢子培养 接种，孢子培养
米孢子
种子制备：目的是使孢子发芽、繁殖以获得足够的菌丝。 米孢子 一级种子罐 25 ℃，1：2 VVM 二级种子罐
素能力，主要由于以葡萄糖为碳源的培养基中
存在着抑制青霉素合成酶形成的物质，而当青
霉素合成酶已经形成后，葡萄糖及其代谢产物
对青霉素的合成则不起抑制作用。如将以乳糖
为碳源的培养基中培养的菌丝，移种在以葡萄 糖为碳源的培养基中就能保持高的产量。
2．菌种的培养
种子培养阶段以产生丰富的孢子(斜面和米孢子培
等。
典型的天然头孢菌素为头孢菌素C和7α-甲氧头孢 菌素C(头霉素C)。它们都具有广谱抗细菌作用，
且对青霉素酶稳定；后者还能耐受头孢菌素酶。
由于天然物的抗菌活性不高，或抗菌谱不够理想，
故临床上应用的都是它们的半合成衍生物，如头
孢力行、头孢克洛、头孢唑啉、头孢西丁、头孢
他啶等。
第二节 青霉素
养)或大量健壮菌丝体(种子罐培养)为主要目的。
在培养基中应加入丰富易代谢的碳源(如葡萄糖)、
氮源(如玉米浆)、缓冲pH值的碳酸钙以及生长所
必需的无机盐，并保持最适生长温度25-26℃和充 分的通气搅拌，使菌体量倍增达到对数生长期， 此期要严格控制培养条件及原材料质量以保持种 子质量的稳定性。
二、青霉素的发酵生产
学名
对羟基苄青霉素 苄青霉素 戊烯[2]青霉素 戊青霉素
俗名
青霉素X 青霉素G 青霉素F 青霉素二氢F
CH3-(CH2)5-CH2CH2=CH-CH2-S-CH2C6H5O-CH2-
庚青霉素 丙烯巯甲基青霉素
苯氧甲基青霉素
青霉素K 青霉素O
青霉素V
目前，已知的天然青霉素(即通过发酵而
产生的青霉素)有8种，见表5－1，其中以 青霉素G疗效最好，应用最为广泛。
对称碳原子，故具有旋光性。
分ห้องสมุดไป่ตู้中的羧基有相当强度的酸性，能和一些无机
或有机碱形成盐。其盐易溶于极性溶剂，特别是
水中。当以游离酸形式存在时，易溶于有机溶剂。 据此性质可用溶剂法提取此类抗生素。
3、化学性质
β-内酰胺类抗生素通常很活泼，它们的 化学性质大都和β-内酰胺环有关，很易 被亲核试剂和亲电试剂作用，使内酰胺环 打开而失去活性。与青霉素相比头孢菌素 较不易发生开环反应，如醇能很快和青霉 素的β-内酰胺环起作用，但头孢菌素较 稳定。
1、菌体的生长发育
青霉菌在固体培养基上开始生长时，孢子先膨胀，
长出芽管并急速伸长，形成隔膜，繁殖成菌丝，
产生复杂的分枝，交织为网状而成菌落。
菌落一般都是圆形的，其边缘或整齐、或呈锯齿
状、或呈扇形。在发育过程中，气生菌丝形成大 梗和小梗，于小梗上着生分生孢子，排列成链状， 整个形状似毛笔，称为青霉穗。
1、结构特性
β-内酰胺类抗生素包括青霉素、头孢菌
素、头霉素、硫霉素、克拉维酸、单环β
内酰胺类等，其中仅前两者广泛用于临床，
故仅讨论青霉素和头孢菌素。它们的结构
如下。
青霉素G的化学结构
头孢菌素C的化学结构
2、物理性质
多数是白色或黄色无定形或结晶性固体。通常熔
点不明显，温度升高时分解。结构中含有三个不
证明它的代谢产物具有广谱抗细菌作用。
1958年青霉素母核6-氨基青霉烷酸(6-APA)和1960
年头孢菌素C母核7-氨基头孢霉烷酸(7-ACA)的发
现，使青霉素和头孢菌素的侧链改造成为可能，
随之许多具有不同特色的半合成青霉素和半合成
头孢菌素不断涌现并应用于临床。
在发现头孢菌素20多年之后，又先后发现了头霉
产黄青霉在液体深层培养中菌丝可发育为两种形态，
即球状菌和丝状菌。在整个发酵培养过程中，产黄
青霉的生长发育可分为6个阶段： ① I期:分生孢子发芽，形成小芽管，原生质未 分化； ② Ⅱ期：菌丝繁殖，原生质嗜碱性很强，有类
脂肪小颗粒；
③ Ⅲ期：原生质嗜碱性仍很强，形成脂肪粒，
积累贮藏物；
④ Ⅳ期: 原生质嗜碱性很弱，脂肪粒减少，形成中、
二、发展概况
在1929年，由于英国的Fleming发现了青霉菌的分
泌物可抑制葡萄球菌生长 。
1940年，Florey和Chain等分别自青霉菌发酵液中
提取得到青霉素结晶，并证明其能够控制严重的 革兰阳性细菌感染而对机体没有毒性，使其在临 床上开始广泛应用。 1945年，意大利的Brotzu发现一株顶头孢霉，并
如不特别注明，通常所谓的青霉素即指苄
青霉素。在医疗上应用的有青霉素G钠盐、 钾盐、普鲁卡因盐和二苄基乙二胺盐(即 长交青霉素或苄星青霉素)等。
二、青霉素的理化性质
1．溶解度
青霉素本身是一种游离酸，能与碱金属或碱土
金属及有机氨类结合成盐类。青霉素游离酸易
溶于醇类、酮类、醚类和酯类，但在水溶液中
溶解度很小；青霉素钾盐、钠盐则易溶于水和
青霉素的毒性低微，但最易引起过敏反应。
常见的过敏反应有过敏性休克、血清病型
反应、各器官及各组织的过敏反应等。特
别是过敏性休克反应，如不及时抢救，危
及生命。因此，凡应用青霉素药物都必须 先做皮试，皮试阳性者禁用。
第三节 青霉素的发酵
(一)青霉素生产菌种
最早发现产生青霉素的原始菌种是点青霉 (Penicillium notatum)，只能产生2U/mL青霉素， 后来找到适合深层培养的产黄青霉菌 (P.chrysogenum)，生产能力120U/mL。持续的 菌株改良，结合发酵工艺的改进，使当今世界青 霉素工业发酵水平已达85000U/mL以上。 目前青霉素生产菌种有形成绿色孢子和黄色孢子 的两种产黄青霉菌株。
甲醇，微溶于乙醇、丙醇、丙酮、乙醚、氯仿，
在醋酸丁酯或戊酯中难溶或不溶。
2. 吸湿性