人体生物等效性临床试验

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人体生物等效性试验数统分析方法介绍与应用

1502021年11月下第22期总第370期学术研究China Science & Technology Overview0.引言数统分析是一项药物临床试验过程中非常重要的一个环节，真实、可靠、可溯源的数据是药物最后获批上市的关键。

试验过程中产生的数据必须是真实的、可靠的，从而才能从根本中解决现在临床数据库中的问题。

如今，各国家的卫健委及研究人员对药物质的安全性及有用性的认识不断提高。

世界卫生组织、欧盟、日本、美国及我国都相继颁出有关临床试验数据管理与统计分析的指导原则，对药品试验数统分析也做出了明确的规定。

美国制定出关于临床研究实验中采用网络行业指导规范，另外，美国为规范电子化数据过程制定了临床医学试验数据的规章制度。

我国正在实施的药品临床试验管理的法律法规及其他各类药物临床试验的指导原则，尤其临床试验过程中的数据管理进行了详尽的描述。

本文将详细介绍几种不同的数统分析方法及应用，针对临床研究中如何进行设计、实施、分析和评价提供参考，以保证药物临床试验的科学、真实和规范。

1.常见的数统分析方法适当的临床试验数据管理与统计分析是确保招募到的受试者利益得到保障、提高临床试验质量的前提。

以下为人体生物等效性试验中常用的数统分析方法，本文将从原理出发，对其进行详细的介绍。

1.1描述统计方法描述性统计为通过制作表格、图形以及使用总结性的说明来描述数据的离散和集中趋势、峰度、偏度。

其中缺失值填充常用的方法有：均值法、剔除法、决策树法、比率回归法；正态性检验常用的方法有：非参数检验的K-量检验、P-P 图、Q-Q 图、W 检验等。

临床试验中通常使用的描述统计方法有：平均值、标准差、离散值、中位数、最小值和最大值以及正常值范围等。

1.2推断统计方法统计推断学是现代统计方法学中的最基础的方法，在统计研究中得到了广泛的使用，能研究根据样本量的数据去推断整体的数量值，对研究总体的数量特征做出一个统计的说明。

生物等效性试验方法及规程

生物等效性试验方法及规程生物等效性主要包括临床应用得安全性与有效性。

仿制药得研究开发与临床药品应用得替换，其基本要求都就是不同制剂间具有生物等效性。

所以，生物等效性试验有着非常重要得地位与作用。

但就是对于试验方法，很多都不知道，下面就为大家简单得介绍一下吧生物等效性试验方法一般包括体内与体外两种方法，下面就为大家简单得介绍一下：1、药代动力学法：测量生物样本如全血，血浆，血清，或其她生物样本中药物得活性成份，或其代谢产物得浓度与时间得关系；体外法：此种方法具有已确立好得体内外相关关系，可用于预测人体生物利用度得相关数据．2、人体体内法：测量尿样样本中药物得活性成份，或其代谢产物得浓度与时间得关系。

3、药效法：测量药物得活性成份，或其代谢产物得即时药效与时间得关系。

4、临床试验法：通过设计良好得临床比较试验以综合得疗效终点指标来确立生物等效性。

5、体外方法通常为体外溶出度测定法：能够确保体内生物利用度。

6、FDA认可得任何其它用于测量生物利用度与生物等效性得方法。

以上就是我为大家介绍得一些方法，现在就来简单得介绍一下实验前应准备那些：1、材料1、1药政部门同意进行生物等效性试验得批文，同一批号得药检部门得检验报告书。

1、2同类制剂得临床文献，应有疗效分析，不良反应及药代动力学得内容。

1、3受试药得临床前药理与毒理试验得报告及生物等效性试验得计划。

1、4受试药制剂及少量纯品(供作标准曲线用)，参比药制剂。

2、受试者为了减少个体误差并保障受试者得安全，应注意以下几点:2、1选男性青年：年龄相差不超过10岁。

身长以160一180cm为宜。

体重应在标准体重土10%范围内。

我国标准体重可按下式估算:标准体重kg二0、7火(身高cm一8得。

特殊药物可选用妇女、儿童、肿瘤病人，不受上述限制。

2、2受试前检查：心电图、血压、肝肾功能、血常规等应正常，记录既往病史与既往用药史。

注意过敏体质及有药物过敏史者切勿入选。

生物等效性研究

方药（每天3g以内扑热息痛除外）者。 ✓ 在此研究给第一剂的日期前4个月内接受过任何试验性药物者。 ✓ 喝酒每周超过28单位酒精（1单位＝285ml啤酒或25ml烈酒或1
玻璃杯葡萄酒）者。 ✓ 每天吸烟超过10支或相等量的烟草者。 ✓ 有证据表明其为药物滥用者。 ✓ 在研究前一个月献过血，或打算在研究期间或研究结束后一个月内
团结信赖创造挑战
BE研究适用范围
• 改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的口服制剂或其他有关制剂（化学药）。
• 已有国家药品标准的制剂（化学药）。 • 改变口服药物制剂处方或工艺的补充
申请
• 其他
团结信赖创造挑战
BE研究方法
• 通常意义的BE研究是指通过测量不同时间点的生物样本（如血浆或尿液）中药物浓度，获得药物浓度-时间曲线来反映药物从制剂中释放吸收到体循环中的动态过程。并经过适当的计算得到曲线下面积（AUC）、达峰浓度（Cmax）、达峰时间（Tmax）等参数后，通过统计学比较判断两制剂是否生物等效。
生物等效性研究
团结信赖创造挑战
生物等效性（BE）的概念
生物等效性试验是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。
生物等效性试验在药物研究开发的不同阶段，其作用可能稍有差别，但究其根本，生物等效性试验的目的都是通过测定血药浓度的方法，来比较不同的制剂对药物吸收的影响，也即药物不同制剂之间的差异，以此来推测其临床治疗效果差异的可接受性，即不同制剂之间的可替换性。
例数
团结信赖创造挑战
生物等效性临床试验的设计

药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则

在稳态下测定普通制剂生物等效性的试验中，应该测定 AUC(0-τ), Cmax,ss, 和tmax,ss。在生物等效性试验中采用非房室方法估计参数。

普通剂型生物等效性试验的设计、实施和评价

考察指标→母体药物或代谢物
一般性原则
• 评价生物等效性应该基于母体化合物的浓度。而对于生物利用度试验，如果分析方法可行，则推荐既测定母体药物，也测定其主要活性代谢物。
普通剂型生物等效性试验的设计、实施和评价

试验的实施→采样时间应该采集数目足够多的样品，以充分描述血浆浓度时间曲线。采样方案应该在预计的 tmax 附近包括密集的采样点，以可靠地估计暴露峰值。采样方案应该特别计划，避免 Cmax 成为浓度时间曲线上的第一个点。

无论药物的半衰期多长，采样周期都不必长于 72 h。
9011 药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则
药理中心 2018.10.19
生物利用度定义

生物利用度是指活性物质从药物制剂中释放并被吸收后，在作用部位可利用的速度和程度，通常用血浆浓度-时间曲线来评估。口服固体制剂的生物利用度数据提供了该制剂与溶液、混悬剂或静脉剂型的生物利用度比较，以及吸收进入系统循环的相对分数的估计。
调释制剂的生物等效性试验

调释制剂的生物利用度试验→影响调释特性的因素昼夜节律食物作用，影响胃肠道生理的药物
意外释放
调释特性
调释制剂的生物等效性试验

调释制剂的生物等效性试验→缓释制剂根据单次和多次给药试验，可以认为缓释制剂生物等效，如果设计的试验证明： 1受试制剂与参比制剂的缓释特性相同；

药物制剂人体生物利用度和生物等效性

药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则人体生物利用度(bioavailability）是反映制剂中主药吸收进入人体体循环的相对量和速度的药代动力学参数。

生物等效性（bioequivalancy）指一种药物的不同制剂，在相同实验条件下以相同剂量用于人体，其吸收程度和速度无显著性差异。

两者概念不尽相同，但试验方法基本一致。

药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验属临床试验范畴，故须具备我国药品临床试验管理规范要求的各项必要条件，并按规范要求进行试验。

一、生物样品分析方法的建立和验证应根据所试药物的理化特性建立生物样品的分析方法。

所建方法须经过充分验证，证明符合如下基本要求，方可用于正式试验。

（一）特异性须证明所测定物质是受试药品的原形药物或特定活性代谢物。

生物样品所含内源性物质或代谢物不得干扰对样品所测物质的分析。

根据药物结构特性，首选色谱法，如HPLC、GC、GC-MS或LC-MS等方法，并确定保证分析方法特异性的最佳条件。

色谱法应提供空白生物样品、标准品、空白生物样品加入标准品及用药后生物样品的色谱图，以反映分析方法的特异性。

（二）标准曲线与线性范围所测定物质的浓度与响应的相关性，用回归分析方法（如用加权最小二乘法）所得的回归方程来评价。

标准曲线高低浓度范围为线性范围，在线性范围内浓度测定结果应可达到试验要求的精密度和准确度。

必须用至少5个浓度建立标准曲线，应使用与待测样品相同生物介质，线性范围要能覆盖全部待测浓度，不得用线性范围外推的方法求算未知样品的浓度。

标准曲线不包括零点。

（三）精密度与准确度要求选择三个浓度的质控样品同时进行方法的精密度和准确度考察，低浓度选择在最低量限（LOQ）附近，高浓度在标准曲线的上限附近，中间选一个浓度，每一浓度至少测定5个样品。

精密度用质控样品的日内和日间相对标准差（RSD）表示，一般RSD应小于15％在LOQ附近RSD应小于20％。

准确度是指用特定方法测得的生物样品浓度与真实浓度的接近程度，可用相对回收率表示，一般应85％～115％范围内，在LOQ附近应在80％～120％范围内。

药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则

9011 药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则生物利用度是指活性物质从药物制剂中释放并被吸收后，在作用部位可利用的速度和程度，通常用血浆浓度-时间曲线来评估。

口服固体制剂的生物利用度数据提供了该制剂与溶液、混悬剂或静脉剂型的生物利用度比较，以及吸收进入系统循环的相对分数的估计。

此外，生物利用度试验提供关于分布和消除、食物对药物吸收的影响、剂量比例关系、活性物质以及某些情况下非活性物质药动学的线性等其他有用的药动学信息。

如果含有相同活性物质的两种药品药剂学等效或药剂学可替代，并且它们在相同摩尔剂量下给药后，生物利用度（速度和程度）落在预定的可接受限度内，则被认为生物等效。

设置这些限度以保证不同制剂中药物的体内行为相当，即两种制剂具有相似的安全性和有效性。

在生物等效性试验中，一般通过比较受试药品和参比药品的相对生物利用度，根据选定的药动学参数和预设的接受限，对两者的生物等效性做出判定。

血浆浓度-时间曲线下面积 AUC 反映暴露的程度，最大血浆浓度 Cmax，以及达到最大血浆浓度的时间 tmax，是受到吸收速度影响的参数。

本指导原则的主要目的是提出对生物等效性试验的设计、实施和评价的相关要求。

也讨论使用体外试验代替体内试验的可能性。

1. 普通剂型生物等效性试验的设计、实施和评价1.1 范围本节内容规定了对全身作用的普通剂型生物等效性试验的设计、实施和评价的要求。

生物等效性是仿制药品申请的基础。

建立生物等效性的目的是证明仿制药品和一个参比药品生物等效，以桥接与参比药品相关的临床前试验和临床试验。

仿制药品应当与参比药品的活性物质组成和含量相同，以及药剂学形式相同，并且其与参比药品的生物等效性被适当的生物利用度试验所证明。

一个活性物质不同的盐、异构体混合物或络合物，被认为是相同的活性物质，除非它们在安全性或有效性方面的性质差异显著。

此外，各种普通口服药物剂型也被认为药剂学形式相同。

生物等效性实验指导原则

生物等效性试验生物等效性试验是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。

生物等效性试验在药物研究开发的不同阶段，其作用可能稍有差别,但究其根本，生物等效性试验的目的都是通过测定血药浓度的方法，来比较不同的制剂对药物吸收的影响，以及药物不同制剂之间的差异，以此来推测其临床治疗效果差异的可接受性，即不同制剂之间的可替换性。

按照《药品注册管理办法》的要求，属于化学药品注册分类5、注册分类6的口服固体制剂需要进行生物等效性研究。

《仿制药生物等效性试验指导原则2012版》目录第1章序言第2章专业用语第3章试验部分A．口服普通制剂与肠溶制剂I.参比制剂与试验制剂II.生物等效性试验1．试验方法1）试验计划2）例数3）受试者4）给药条件a.给药量b.给药方法①单次给药②多次给药5）测定a.体液采集b.采集次数与时间c.测定成分d.分析方法6）停止给药时间2．评价方法1）等效性评价参数2）生物学等效性判定范围3）统计学分析4）等效性判定III.药效学试验IV.临床试验V.溶出试验1．试验次数2．试验时间3．试验条件1）酸性药物制剂2）中性或碱性药物制剂、包衣制剂3）难溶性药物制剂4）肠溶制剂4．溶出行为等效性的判定VI.生物等效性试验报告的记录事项1．供试样品2．试验结果1）试验目的2）溶出试验3）生物等效性试验4）药效学试验结果5）临床试验结果B．口服缓释制剂I.参比制剂与试验制剂II.生物等效性试验1．试验方法2．评价方法1）生物等效性评价参数、生物等效性判定范围以及统计学分析2）等效性判定III.药效学试验及临床试验IV.溶出度试验1．试验次数2．试验时间3．试验条件4．溶出行为等效性的判定V.生物等效性试验报告的记录事项C．非口服制剂I.参比制剂与试验制剂II.生物等效性试验III.药效学试验及临床试验IV.溶出替代试验及物理化学常数测定V.生物等效性试验报告记录事项D．可豁免生物等效性试验的制剂附件图1 生物等效性试验研究决策树图2 溶出行为相似性判定图3 口服缓（控）释制剂溶出曲线同等性判定序言本指导原则为仿制药生物等效性试验（以下简称“BE试验”）实施办法的基本原则。

临床实验BE项目

临床实验BE项目临床实验BE项目是针对新药研发的一种常见实验设计，可以评估药物在人体内的生物等效性。

本文将介绍临床实验BE项目的主要内容和流程，并探讨其在药物研究中的重要性。

一、项目背景临床实验BE项目是在新药研发过程中进行的一项重要研究，用于评估分析两种药物在生物学特性和生物利用度等方面是否相当。

BE （Bioequivalence）即生物等效性，意味着两种药物在给药后在体内的药物学特性和相应治疗效果是否相同。

通常情况下，BE项目会涉及到新药和已上市的参比制剂，确保新药的安全性和疗效。

二、实验设计临床实验BE项目的设计是基于交叉设计的随机化双盲方法。

研究对象通常是健康志愿者，他们会被随机分配到两组，一组接受新药，另一组接受参比制剂。

实验需要进行多次交叉试验，以最大程度地减少干扰因素对结果的影响。

三、实验指标临床实验BE项目的指标包括生物利用度、药物在体内的分布、代谢和排泄等方面的参数。

通过测定血液和尿液中的药物浓度、统计学分析和对抗药物浓度-时间曲线的比较，可以得出药物的相对生物利用度和生物等效性。

四、数据分析临床实验BE项目的数据分析是整个项目的关键环节。

研究者通过收集和整理大量的数据，利用统计学方法进行分析，判断新药与参比制剂在生物等效性方面是否达到要求。

通常采用的统计学方法包括比较均值、置信区间估计和方差分析等。

五、意义与应用临床实验BE项目的结果对新药的审批和上市具有重要意义。

如果新药的生物等效性与参比制剂相当，那么新药可以获得相关监管机构的批准，并投放市场。

此外，临床实验BE项目还可以帮助药企开展药物研发工作，指导制剂优化和临床试验设计，提高新药的研发成功率。

六、未来展望随着药物研发的不断进步和技术的发展，临床实验BE项目也在不断演进。

未来，我们有望应用更加先进的技术手段，如生物传感技术和基因组学方法，来提高BE项目的研究效率和准确性。

同时，还可以结合实际临床数据，深入研究不同个体对药物的反应，为个体化治疗提供依据。

生物等效性试验和等效性判定标准

备注
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发布日期
20110913
栏目
化药药物评价&等效性判定标准
作者
王凌张玉琥
部门
化药药学二部
正文内容
1、生物等效性判定标准设定的背景生物等效性（Bioequivalence，BE）是指生物效应的一致性，主要包括临床应用的安全性与有效性。仿制药的研究开发与临床药品应用的替换，其基本要求都是不同制剂间具有生物等效性。因此，BE试验在药品研发中具有非常重要的地位和作用。药物制剂间的BE评价，虽然可以通过临床对照试验，用临床指标判断两种或两种以上制剂是否具有生物等效性，但临床效应测定结果的影响因素众多、结果变异大、样本量要求大，因此并不是首选的评价方法。目前，国内外最常用的BE评价方法是药动学方法，即采用生物利用度（Bioavailability，BA）指标进行BE评价。通常，BA指制剂中活性成分被吸收的程度和速度。用药动学方法进行BE评价，就是考察药学等效制剂或可替换药品在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收的程度和速度是否满足预先设定的等效标准。在药动学参数中，表征吸收程度和速度的参数主要是AUC、Tmax和Cmax。因此，用药动学方法评价制剂间是否具有生物等效性，就是以统计学方法评价试验制剂与参比制剂测得的AUC、Tmax和Cmax等指标是否满足预先设定的等效标准。预先设定的等效标准如何，也就成为影响BE评价的关键因素之一。根据临床医生的建议以及FDA以往的经验，对大多药品来说，如果循环系统的药物暴露差别在20%以内，将不会对临床治疗效果产生显著影响。基于此点，FDA设定了试验制剂和参比制剂的药代动力学参数（AUC和Cmax）“差异应小于20%”作为等效性判定标准，具体判定方法为：通过双单侧t检验及(1-2α%)置信区间法，得到两种制剂AUC或Cmax几何均值比值的90%置信区间(Confidence Interval，CI)，对于非窄治疗窗的药物，此90% CI必须落在80.00%～125.00%范围内。另外，FDA和EMEA的指导原则还特别强调，此置信区间必须保留两位有效数字，并且不得通过四舍五入的方法，使受试药物BE检验合格，即下限的最低值为80.00%，而上限不得超过125.00%，比如某项生物等效性试验结果为79.96%～110.20%，则判定为生物不等效[1,2]。作为非正态分布的Tmax，则要求用非参数的统计方法证明制剂间差异无统计学意义。2、全球主要国家、组织和机构采用的生物等效性判定标准同FDA要求一致，其他主要国家、地区的药品监管机构（包括欧盟EMEA，日本厚生省）和世界卫生组织（WHO）都以80.00%～125.00%作为AUC和Cmax 90% CI的等效性判定标准[2-4]。在上述机构所制订的指导原则中，对于AUC的等效性判定标准比较严格，通常只能缩小范围（如：针对某些治疗窗窄的药物，EMEA建议可以缩小范围至90.00%～111.11%）[2,3]。相对而言，Cmax的等效性判定标准具有一定的灵活性，比如加拿大药品监管机构（Health Canada）只要求Cmax均值的比值落在80～125%即可[5]。EMEA和WHO则提出，对于某些特殊情况的药物（如高变异药物，即药动学参数的个体内差异在30%以上），可以根据情况适当扩大等效性判定标准的范围[2,3]，如EMEA建议对于个体内变异(CVintra)为35%的药物，等效性判定标准可以扩大到77.23%～129.48%，当CVintra为40%时，该范围可扩大至74.62%～134.02%，当CVintra为50%或以上则可以扩大至69.84%～143.19%[2]。但申办方必须提供证据证明，在此判定标准下，不会引起药物安全性问题，并保证药物的临床疗效没有显著差异，即需要证明Cmax差异的增大不会引起不良反应的显著增加，也不会显著影响疗效。此外Cmax等效性判定标准范围的扩大必须在BE试验开始前设定，并提供相应的证据，而不能在试验结束后，根据试验结果更改[2,3]。日本厚生省则建议，如果扩大Cmax的等效性判定标准范围，必须满足以下三个条件：（1）受试者人数不低于20，或在增加受试者人数之后总人数不低于30；（2）Cmax均值的对数差值在log(0.9)～log(1.1)之间；（3）对于体外溶出试验，在任何的试验条件下，当参比制剂体外溶出为30%，50%和80%时，受试制剂和参比制剂溶出度差别都在10%以内[5]。3、我国目前的现行标准和展望我国2005年颁布的《化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》中，AUC的90% CI的等效性判定标准和国际标准一致，而Cmax的标准，由于当时技术水平相对较低、临床试验条件等的限制，为方便BE试验的管理和审评，统一设定了较为宽松的等效性判定标准，即70%～143%[6]。近年来，随着我国临床药动学试验水平的进步和制剂研究水平的提升，对于药品质量控制的要求将更加严格，以确保高质量仿制药的开发。因此，参考先进国家与组织的规定，有必要提高Cmax的等效性判定标准要求，即采用80.00%-125.00%作为等效性判定标准。在此标准下，特殊药物，如高变异药物，可以适当扩大等效性判定标准范围，但申办者必须在BE试验前提供相关安全性和临床疗效的证据，以及个体内变异情况的证据，在此基础上重新设定等效性判定标准，如：75.00%-133.00%或者70.00%-143.00%。在试验结束后，即使发现由于个体内差异很大，造成生物不等效，也不能根据结果再次对等效性判定标准的范围进行放大。应当通过扩大受试者人数重新进行临床试验，降低标准偏差，来重新判定生物等效性。4、总结综上，国内BE试验的管理、实施和标准的制定将与国际通用标准进一步接轨，采用更为严格、统一的标准。本文作者就Cmax的判定标准进行了探讨，分析了目前国内外主要国家和地区组织的现行标准，供药品研发和注册申请人参考。

人体生物等效性临床试验

一、研究概况：*******是由********研制生产地化学药品*类，本项目由*******申办，现根据国家食品药品监督管理局*****号药物临床研究批件进行本项研究.*****化学名：******* 药理作用：**************.不良反应：*****************.二、研究目地：本试验地目地是****************提供地************为受试制剂，按有关生物等效性试验地规定，与国内上市*********有限公司生产地*******（商品名：****，参比制剂）进行人体生物利用度与生物等效性试验，计算受试制剂地相对生物利用度，比较两种制剂地生物等效性（临床批件号：*******）.个人收集整理勿做商业用途三、入选标准：健康志愿受试者，年龄～周岁，同一批受试者年龄不应相差岁以上；体重指数（）应在～[体重（）身高（）]范围内，同一批受试者体重应相近；无心、肝、肺、肾等重要脏器等疾病，无消化系统、呼吸系统、神经系统以及精神异常；无循环系统、血液系统及内分泌系统异常；经体格检查血压、心电图、呼吸状况及肝、肾功能、血尿常规均无异常（或经临床医师判断无临床意义）；试验开始前两周内未服过任何其他药物；无体位性低血压史；自愿签署知情同意书；无吸毒史.个人收集整理勿做商业用途如果您不符合任意上述条件，您将不能作为受试者入选.四、排除标准：如果您有以下任何一种情况，您将不能参加此项临床研究：在过去地一年中，有酗酒史、嗜烟或药物滥用史；入选前三个月内，参加过另一药物研究；试验前三个月内使用过本试验药物；临床上有显著地变态反应史，特别是药物过敏史，尤其任何对盐酸氨溴索及辅料中任何成分过敏者；在研究前三个月内献过血，或打算在研究期间或研究结束后三个月内献血或血液成分.个人收集整理勿做商业用途五、试验方法：如果您同意参加这项试验，您需要在参加之前进行血常规、尿常规、血生化，心电图检查，胸透检查以及全面地体格检查，检验地目地是为了确定您是否符合本试验入选标准.如您符合试验要求，请于试验前一天晚时进入**********医院期病房，应保证试验前禁食小时以上.本试验采用自身交叉对照地方法设计，男性受试者～人，随机分为两组（组，组）在不同试验周期分别按以下方式服用受试制剂***（药物总剂量** ）或参比制剂***（药物总剂量** ）.您将按下表参与试验：个人收集整理勿做商业用途试验前天全面体格检查试验前天报到入住期临床试验病房第天空腹服药，分别于给药前及给药后***********************采集静脉血（普通避光）服药后小时可饮水，小时、小时统一进餐第天于给药后*******小时取静脉血（普通避光）第一周期服药后地一周为清洗期.清洗期后交叉给药.第二周期给药、采血方式同第一周期.给药小时后可饮水，小时、小时后统一进食清淡餐.您在服药后应避免剧烈活动，亦不得长时间卧床.在试验期间，您地饮食和作息时间统一安排.禁服任何含酒精和黄嘌呤地食品和饮料：巧克力、茶、咖啡及可乐等，并禁止吸烟，禁止饮用西柚汁.您应遵守试验方案，不服用任何药物.除非在治疗突发疾病时必须用药.并应及时告知研究者.您需在试验结束后进行血常规、尿常规、血生化，心电图检查.以保证您地安全.个人收集整理勿做商业用途六、受试者地受益和风险：任何药物都有可能带来不适，临床应用中曾观察到地不良反应有：************.研究过程中医护人员将对您进行相关检查，对发生地任何不良反应采取及时、合理、必要地治疗措施，以确保您地安全.您将免费接受试验药物及全面地体格检查，并在试验结束时获得一定地补偿.个人收集整理勿做商业用途七、试验安全性及保障：本项试验研究已获得国家食品药品监督管理局批准，并通过*********************医院医学伦理委员会地审查，符合人体试验伦理标准.试验期间，您将由经验丰富且经药物临床试验机构（）培训地临床医生、护士全程监护，试验病房内备有相应地应急设备和抢救措施.个人收集整理勿做商业用途八、受试者权益和义务：研究者邀请您参加本试验，您在试验地任何阶段均有权退出试验而不需申明任何理由，并且不会遭到任何歧视或报复.如果您决定退出本试验，请与您地研究者联系.研究期间有关试验药物地全部最新地信息都会及时告知您.受试者在试验过程中必须遵守试验规程，接受试验方案.个人收集整理勿做商业用途九、保密：有关您参加试验及在试验中地个人资料都是保密地，只有您地研究者清楚.伦理委员会、临床试验地申办单位、国家管理部门在工作需要时，按规定可以查阅您地原始试验记录.个人收集整理勿做商业用途十、费用：申办单位将免费提供试验用药品、承担与本试验相关地检查费用及您地营养补助费用.与试验药物有直接关系地严重不良事件地发生机率非常低，如果确实发生上述情况，申办单位将对有关医疗费用进行合理补偿.个人收集整理勿做商业用途受试者同意声明：我已阅读了受试者须知地内容，并且我地研究者向我作了详细地解释和说明，对我提出地问题也给予了解答.我知道本试验已获得国家食品药品监督管理局地批准.我对本试验有关研究药物地国内外使用经验、本次试验地目地、方法、步骤和期限、可能地受益和可能发生地风险与不便均已了解.我将获得一份经过签名并注明日期地知情同意书副本.我自愿参加本临床试验，并保证在无特殊情况下将尽量坚持完成本试验.我知道在研究过程中我随时有权退出试验，我也同意有关方面对照我地原始试验记录，检查核对试验收集地资料.个人收集整理勿做商业用途受试者签名：日期：年月日联系电话：个人收集整理勿做商业用途研究者声明：我确认已向受试者详尽解释了本试验地详细情况，包括受试者权利及可能受益和风险，并给其一份签署过地知情同意书副本.个人收集整理勿做商业用途研究者签名：日期：年月日联系电话：个人收集整理勿做商业用途。

人体生物等效性临床试验中健康受试者筛选标准

人体生物等效性临床试验中健康受试者筛选标准摘要人体生物等效性试验是评价制剂质量的重要一环，虽然已有大量药物安全性数据和临床应用数据，研究药物仍可能存在对健康受试者的伦理风险。

本文归纳了健康受试者的定义，总结了健康受试者的一般纳排标准、辅助纳排标准、考虑药物特殊性的纳排标准，讨论了健康受试者招募中检测异常值是否具有临床意义的判断依据、提高筛选通过率的考虑因素，以期为人体生物等效性试验的顺利开展提供有益参考。

正文与一般临床试验进行有效性评价不同，人体生物等效性( b ioequivalence，BE) 试验以评价替代药物或同种药物不同剂型在相近的试验条件下药物的吸收程度与速率之间的统计学差异为研究目的。

因此，除严重危害受试者健康的特殊情况外，大多数 BE 研究通常招募健康受试者［1-2］，优点如下: ( 1) 招募迅速，节约时间及经济成本; ( 2)无伴随用药、疾病病理影响，评价结果稳定; ( 3)一些不良反应发生率更低。

而健康受试者参加 BE 试验无治疗获益，多以经济获益为主要目的［3］。

尽管 BE 试验所研究的药物已经过传统的Ⅰ-Ⅲ期临床试验检验，并有大量的有效性、安全性数据支持，但受试者仍可能面对来自研究药物以及受试者自身个体差异的风险。

对此，《赫尔辛基宣言》、《人体生物医学研究国际伦理指南》和我国《药品临床试验质量管理规范》［4-6］提示要以受试者伦理保护为核心，充分审视人体生物等效性试验中健康受试者所需面对的伦理风险，以使受试者免受不必要的伤害。

《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》则在此基础上，从年龄、性别、统计学效力等方面对 BE 研究中健康受试者的选择做出了具体规定［7］。

目前我国各地 BE 研究存在受试者筛选成功比例整体偏低、试验周期长的现状［8］，这给 BE 研究的开展带来了巨大挑战。

如何科学合理地制定BE 研究中健康受试者的纳排标准，既保证对于受试者的伦理保护，又能合理地提高受试者的筛选通过率，就成为值得关注的问题。

007-杨劲--如何提高人体生物等效性试验的通过率

7
临床前处方优化方法：Beagle犬生物利用度试验
Ø比格犬PK并不能精确反应体外溶出速率，也不能精确预测人体吸收速度
ØBeagle犬PK试验的价值：三能 – 缓释效果是否类似？ (不是等效) – 是否有突释现象？具体到每条Beagle犬的数据 – 释药是否完全？
Ø对Beagle犬PK试验落空的预期：三不能 – 不能提供人体等效性结论！ – 不能判断药物释放速率的优劣（处方优化的关键） – 不能依据Beagle犬血药浓度明确人体临床意义(种属差异)
12
2016/3/2 4
假阳性和假阴性
Ø分辨力过弱，BE不等效； Ø分辨力过强，成本增加
BE可接受差异区间
范围内(+)
范围外(--)
>50(+) f2值
体外溶出具有预测力
假阳性体预外测分力辨不力足不足病人和政府的风
险
<50(--)
假阴性体分外辨分力辨过力强过强
企业的风险
体外溶出具有预测力
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2016/3/2 6
含药包衣层数释放度%
产品质量源于设计
原料属性和工艺参数
原料+制粒干燥粉碎/混合压片
包衣
混合
X：输入层多变量参数形成2D/3D数据集
+
+
+
+
质量属性
建模预测
流动性可压缩性分散性溶出特征 ……
Y：输出层
建模
质质量量属属性性
预测
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从车间到病床建立关联，体现以病人为本为质量标准(溶出标准)的制定提供依据
– 药物肠道的释放 – 药物肠道的通透性 – 肠道迁移速率

仿制药生物等效性实验设计-崔一民

生物样本中药物浓度测定
• 建立生物样本中药物浓度定量分析方法是进行生物等效性研究的关键之一。 • 开始入选受试者前，应建立可靠的和可重现的药物浓度定量分析方法。
方法学建立和考察的内容
• • • • • • 特异性；标准曲线和定量范围；定量下限；精密度与准确度；样品稳定性；提取回收率。
等效判断标准
出现Tmax不等效，Cmax等效，AUC等效或 Cmax不等效，AUC等效时，怎么看？目前比较肯定AUC 对药物吸收程度的衡量作用，而Cmax、Tmax 依赖取样时间的安排，用它们衡量吸收速率有时是不够准确的，不适合用于具有多峰现象的制剂及个体变异大的试验。故在评价时，若出现某些不等效特殊情况，需具体问题加以具体分析。
BE研究适用范围
•
• •
•
改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的口服制剂或其他有关制剂（化学药）。已有国家药品标准的制剂（化学药）。改变口服药物制剂处方或工艺的补充申请其他
BE研究方法
• 通常意义的BE研究是指通过测量不同时间点的生物样本（如血浆或尿液）中药物浓度，获得药物浓度-时间曲线来反映药物从制剂中释放吸收到体循环中的动态过程。并经过适当的计算得到曲线下面积（AUC）、达峰浓度（Cmax）、达峰时间（Tmax）等参数后，通过统计学比较判断两制剂是否生物等效。
生物等效性临床试验的设计
如何确定给药剂量？给药剂量一般应与临床单次用药剂量一致，不得超过临床推荐的单次最大剂量或已经证明的安全剂量。受试制剂和参比制剂一般应服用相等剂量。需要使用不相等剂量时，应说明理由并提供所用剂量范围内的线性药代动力学特征依据，结果可以剂量校正方式计算生物利用度。

一期临床试验以及生物等效性-教学课件

伦理学要求按照 GCP 原则制订试验方案并经伦理委员会讨论批准，受试者必须自愿参加试验，并签订书面知情同意书。
受试者例数一般要求每个剂量组8～12例。

对试验药物的要求

药物质量试验药品应当在符合《药品生产质量管理规范》条件的车间制备，并经检验符合质量标准。药品保管试验药品有专人保管，记录药品使用情况。试验结束后剩余药品和使用药品应与记录相符。

血药浓度－时间曲线举例
16 14
concentration(ng/ml)
Test Reference
12 10 8 6 4 2 0 0 40 80 120 160 200 240 280 320 360
血药浓度－时间曲线举例
35 30 5mg 10mg 20mg
t1/2(h)
66.86±11.75
Concentration(ng/ml)
25 20 15 10 5 0 0 60 120
Cmax (ng/ml)
Tmax (h) AUC0-t (ng· h/ml) AUC0-∞ (ng· h/ml)
time(h)
化药注册分类
3、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：
（1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/ 或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；（2）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；（3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；（4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。
紫外uv荧光flu质谱lcms串连质谱lcmsms空白标准样品未知生物样品1保留时间2峰高峰面积3内标4峰高峰面积比值5标准曲线6qc样品标准曲线y0106x000210152025浓度gml检测图谱电子图谱和分析试验记录3数据一致性真实性与时间逻辑性1试验记录本具体试验时间与纸件图谱上的进样时间一致

生物等效性试验方法及规程

生物等效性试验方法及规程生物等效性主要包括临床应用的安全性与有效性。

仿制药的研究开发与临床药品应用的替换，其基本要求都是不同制剂间具有生物等效性。

所以，生物等效性试验有着非常重要的地位和作用。

但是对于试验方法，很多都不知道，下面就为大家简单的介绍一下吧生物等效性试验方法一般包括体内和体外两种方法，下面就为大家简单的介绍一下：1.药代动力学法：测量生物样本如全血，血浆，血清，或其他生物样本中药物的活性成份，或其代谢产物的浓度与时间的关系；体外法：此种方法具有已确立好的体内外相关关系，可用于预测人体生物利用度的相关数据．2.人体体内法：测量尿样样本中药物的活性成份，或其代谢产物的浓度与时间的关系。

3.药效法：测量药物的活性成份，或其代谢产物的即时药效与时间的关系。

4.临床试验法：通过设计良好的临床比较试验以综合的疗效终点指标来确立生物等效性。

5.体外方法通常为体外溶出度测定法：能够确保体内生物利用度。

6.FDA认可的任何其它用于测量生物利用度和生物等效性的方法。

以上是我为大家介绍的一些方法，现在就来简单的介绍一下实验前应准备那些：1.材料1.1药政部门同意进行生物等效性试验的批文，同一批号的药检部门的检验报告书。

1.2同类制剂的临床文献，应有疗效分析，不良反应及药代动力学的内容。

1.3受试药的临床前药理和毒理试验的报告及生物等效性试验的计划。

1.4受试药制剂及少量纯品(供作标准曲线用)，参比药制剂。

2.受试者为了减少个体误差并保障受试者的安全，应注意以下几点:2.1选男性青年：年龄相差不超过10岁。

身长以160一180cm为宜。

体重应在标准体重土10%范围内。

我国标准体重可按下式估算:标准体重kg二0.7火(身高cm一8的。

特殊药物可选用妇女、儿童、肿瘤病人，不受上述限制。

2.2受试前检查：心电图、血压、肝肾功能、血常规等应正常，记录既往病史和既往用药史。

注意过敏体质及有药物过敏史者切勿入选。

受试2wk前未用其他药物。

生物等效性试验和等效性判定标准

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当前位置：科学研究>>电子刊物>>电子刊物详细发布日期20110913栏目化药药物评价>>综合评价标题生物等效性试验和等效性判定标准作者王凌张玉琥部门化药药学二部正文内容1、生物等效性判定标准设定的背景生物等效性（Bioequivalence，BE）是指生物效应的一致性，主要包括临床应用的安全性与有效性。

仿制药的研究开发与临床药品应用的替换，其基本要求都是不同制剂间具有生物等效性。

因此，BE试验在药品研发中具有非常重要的地位和作用。

药物制剂间的BE评价，虽然可以通过临床对照试验，用临床指标判断两种或两种以上制剂是否具有生物等效性，但临床效应测定结果的影响因素众多、结果变异大、样本量要求大，因此并不是首选的评价方法。

目前，国内外最常用的BE评价方法是药动学方法，即采用生物利用度（Bioavailability，BA）指标进行BE评价。

通常，BA指制剂中活性成分被吸收的程度和速度。

用药动学方法进行BE评价，就是考察药学等效制剂或可替换药品在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收的程度和速度是否满足预先设定的等效标准。

在药动学参数中，表征吸收程度和速度的参数主要是AUC、T max和C max。

因此，用药动学方法评价制剂间是否具有生物等效性，就是以统计学方法评价试验制剂与参比制剂测得的AUC、T max和C max等指标是否满足预先设定的等效标准。

预先设定的等效标准如何，也就成为影响BE评价的关键因素之一。

根据临床医生的建议以及FDA以往的经验，对大多药品来说，如果循环系统的药物暴露差别在20%以内，将不会对临床治疗效果产生显著影响。

基于此点，FDA设定了试验制剂和参比制剂的药代动力学参数（AUC和C max）“差异应小于20%”作为等效性判定标准，具体判定方法为：通过双单侧t检验及(1-2α%)置信区间法，得到两种制剂AUC或C max几何均值比值的90% 置信区间(Confidence Interval，CI)，对于非窄治疗窗的药物，此90% CI必须落在80.00%～125.00%范围内。