胃癌靶向治疗课件

晚期胃癌药物治疗的优化策略
基于优效性检验的 胃癌一线化疗方案
替换药物
添加药物
其他策略
铂类药物 氟尿嘧啶类 分子靶向 替换 药物替换 药物
序贯治疗
诱导化疗 /维持化疗
目标：延长生存
胃癌靶向治疗
ToGA （XP/FP±H）
AVAGAST
（XP±BV）
胃癌靶向治疗
胃癌 EGFR 表达
• 包括EGF家族在内的各类生长因子及其受体在胃癌中呈过
分子靶向治疗——困惑的临床
n 理解分子靶点 n 理解疗效与特异性毒性反应 n 药物机理与临床研究结果的解读 n 分子靶向治疗药物的应用实践 n 做到真正的translational research
n指导临床研究设计 n指导临床指南
胃癌靶向治疗
近十年的晚期胃癌临床研究
n MAGIC in NEJM (Cunningham,2006) n TAX 325 in JCO （Eric Van Cutsem,2006） n REAL-2 in NEJM (Cunningham,2008) n ML-17032 in Ann Oncology（Kang,2009） n FLAGS in ASCO GI（Ajani,2009） n ToGA in ASCO (Eric Van Cutsem & Bang,2009) n AVAGAST in ASCO (Kang, 2010) n GRANIT-1 ((Eric Van Cutsem , 2012） n REAL-3 ( Waddell, 2012) n ……
Phase II Study
Regimen
N
Response (%)
TTP/OS
Bang 2007
Sunitinib
38
3%
NS
Muro 2008
Gold 2008 Hecht 2008 Lqbal 2007
RAD001 Cetuximab Lapatinib
24
0%
55
2%
21
0%
47
7%
胃癌靶向治疗
Target for EGFT-TK
inhibitor
pY
P13K pY
EGFR-TK
pY GRB2
SOS
RAS RAF
PTEN
STAT AKT
PP
Gene transcription Cell-cycle progression
MYC
JUN FOS
Proliferation/ maturation Chemotherapy/ radiotherapy resistance
NS
1.8 mos/ 4 mos --
2 mos/ 5mos
靶向＋化疗：成绩较好（Phase 2）
Phase II Study
Regimen
N
Lordick et al.20064
Cetuximab +FUFOX
28
Di Fabio et al.20062
Cetuximab +FOLFIRI
27
Pinto et al. 20063
的患者应有一定的临床反应，对不表达该靶点者，应 无或产生较少临床反应
胃癌靶向治疗
胃癌的分子靶点寻找
n KRAS MT n BRAF MT n EGFR MT n C-met 扩增 n HER-2 过表达
<10% <5% <5% <10%(IHC >40%) 10-25%
胃癌靶向治疗
单药应用疗效有限（ Phase 2）
68%
TTP/OS 8.1/28.2
mos
8/16 mos 12 mos / 16mos 8.3/12.3
Mos
NS
1.Shah et al. J Clin Oncol,2006;24;6201; 2.DL Fabio et al. ESMO,2006,Abstr胃ac癌t 1靶0向77治PD疗; 3.Pinto et al. Ann Oncol 2007; 4.Lordick et al. Ann Oncol 2008
度表达 (Gastric Cancer 2004; 7:61-77)
– 免疫组化染色提示胃癌组织中EGFR表达率为59,5％－ 86% (JCO2006; 24:4922-4927; ASCO2007 #4526)
– RT-PCR检测提示胃癌组织中EGFR基因扩增率约 62% (World J Gastroenterol 2007; 13:3605-3609)
Cetuximab +FOLFIRI
25
Jhawer 2009 Bev+Modified DCF 36
Bev+Cisplatin+
Shah et al. 20061
Irinotecan
34
Enzinger et al. Bev+Irino/Docet
2008
/Cisplatin
22
RR(%) 56% 52% 56% 64% 65%
• EGFR表达升高与以下临床病理因素相关:
– 进展期胃癌＋淋巴结转移
– 生存期缩短 (EJC 2001; 37:S9-S15)
07/23/2007
胃癌靶向治疗
EGF receptor signaling pathway: A rationale for personalized therapy
Ligand: AREG/EREG Target for EGFR-ERBITUX
MYC Angiogenesis
MEK MAPK
Cyclin D1
Cyclin D1
Invasion and metastasis
Survival (anti-
apoptosis)
Yarden Y, Sliwkowski MX. Nat Rev Mol Cell Biol 2001;2:127–137; Chakravarti A胃, e癌t a靶l.向C治an疗cer Res 2002;62:4307–4315; Baselga J. Eur J Cancer 2001;37(Suppl. 4):S16–S22; Kawanaka H, et al. Life Sci 2001;69:3019–3033
索拉非尼 舒尼替尼
Akt
PTEN Gli-1
ERK
依维莫司
mTOR
细胞生存/增殖
Wong H, Yau T. The Oncologist 2012; 17:346-358.
胃癌靶向治疗
合理治疗靶点的标准
n 与肿瘤的恶性表型相关 n 重要脏器与组织中很少表达 n 分子特性与生物学行为相关 n 能在临床较易获得的样本中重复检测 n 与临床预后相关 n 当该靶点被阻断、干扰或抑制时，对高度表达该靶点
胃癌靶向治疗
目前正在研究中的胃癌治疗靶点与靶向药物
西妥Biblioteka Baidu单抗 帕尼单抗
曲妥珠单抗 VEGF 贝伐珠单抗
Figitumumab Hh
GDC-0449
厄洛替尼 吉非替尼
拉帕替尼
Ptch-1 Smo
HER-1 HER-2 VEGFR PDGFR Met IGF-1R
Ras Raf MEK
GSK089
P13K