冷冻干燥技术基础知识讲解共53页
冻干机基础学习知识原理及说明
一、真空冷冻干燥原理真空冷冻干燥（简称冻干）是将含水物质先冻结成固态，然后使其中的水份从固态升华成气态，从而除去水份而保存物质的方法。
1.冻干的优点：冻干与通常的晒干、煮干、喷雾干燥及真空干燥相比有如下突出的优点。
a.冻干是在低温下干燥的，不会使蛋白质产生变性，但可使微生物等失去生物活力。
这对于那些热稳定性能差的生物活性制品、生物化学类制品、基因工程类制品和血液制品等的干燥保存特别适用。
b.由于是低温干燥，使物质中的挥发性成分和受热变性的营养成分和芳香成分损失很小，因此是化学制品、药品和食品的优质干燥方法。
c..在低温干燥过程中，微生物的生长和酶的作用几乎无法进行，从而能最好地保持物质原来的性状。
d.干燥后体积、形状基本不变，物质呈海绵状，无干缩，复水时与水的接触面大，能迅速还成原来的形状。
e.因一般是在真空下干燥，故氧气极少，使易氧化的物质得到了保护。
£能除去物质中95%~99.5%的水分，制品的保存期长。
2.冻干的应用冻干是一种优质的干燥方法。
但是它需要比较昂贵的专用设备，干燥过程中的能耗较大，因此加工成本较高，目前主要应用在以下几个方面。
a.生物制品、药品方面：如抗菌素、抗毒素、诊断用品和疫苗的保存。
b微生物和藻类方面：如各种细菌、酵母、酵素、原生动物、微细藻类等的长期保存。
c.生物标本、生物组织方面：如制作各种动植物标本，干燥保存用于动物异种或同种移植的皮肤、骨骼、主动脉、心瓣膜等边缘组织。
d.制作用于光学显微镜、电子扫描和透射显微镜的小组织片。
e.食品的干燥方面：如咖啡、茶叶、肉鱼蛋类、海藻、水果、蔬菜、调料、豆腐、方便食品等。
f.高级营养品及中草药方面：如蜂王浆、蜂蜜、花粉、中草药制剂等。
g.超细微粉的制备方面:如制取Al2O3、ZrO2、TiO2、Ba2Cu3O7〜8、Ba2Ti9O20等超细微粉。
匕其他方面：如化工中的催化剂，冻干后可提高催化效率5〜20 倍；将植物叶子、土壤冻干保存，用以研究土壤、肥料、气候对植物生长的影响及因子的作用；潮湿的木制文物、淹坏的书籍稿件等用冻干法干燥，能最大限度地保持原状等。
冷冻干燥技术
一.冷冻干燥在药学上的应用
1.用于不稳定药物的干燥
主要适用于受热不稳定、易氧化、贮存过程易水解的药物。 例如青霉
素、链霉素、苯巴比妥纳、激素类及药用酶等制剂。 2.在药物剂型方面的应用 主要是解决药物剂型不稳定的问题，可以解决在乳剂和混悬剂中出现的 油滴、粒子发生沉降絮凝等现象,保持良好的分散状态。 3.可使固体药物粒度减小 可以较好地解决固体药物的分散,不但使药物粒度减少,而且能够改善疏
机械结合水：包括表面湿润水分、孔隙中的水分和毛细管中水分等。
这类水分与物料的组织结合强度较弱，完全满足纯水升华的条件。
物化结合水：包括吸附、渗透在物料的细胞或纤维皮壁及生物胶体纤 维毛细管中的结合水。它们与物料的结合强度较大，一般蒸发可除掉 一部分，但升华则较难达到干燥要求。 化学结合水：指结晶形态的水，如葡萄糖钙（ C6HO6Ca(OH)2·H2O ）、 石膏（CaSO4·2H2O）等，这种结合形态的水不能用冻干法去除。
发展历史
冷冻干燥技术的发展历史
其他产业相继应用冷冻干燥技术 用于为军队保存青霉素及血浆 英国科学家华莱斯顿首次发明 首次实现血清的冷冻干燥
1909年 1813年 1933年
1935年 1940年
1950年 1980年
沙克尔首次对生物制品进行冻干 引起各国学者的重视与研究 各种形式的冷冻干燥设备相继出现
以下，否则冷冻浓缩液将发生流动，从而破坏了冷冻建立起来的微 细结构，就会发生塌陷。目前，DSC是测量Tg’最有力的工具之一。
预冻冷源
干冰和乙醚混合：最低可达-72℃；
液氮：最低可达-196℃
压缩式制冷机：单级压缩机-30℃，双级压缩机可达-40~-60℃。两级单
级压缩机组成的复叠式循环可达-60~-80℃，一个单级一个双级-100℃。
真空冷冻干燥技术讲解.
真空冷冻干燥技术讲解上海东富龙科技有限公司张耀平第一节冷冻干燥技术原理干燥是保持物质不致腐败变质的方法之一。
干燥的方法有许多，如晒干、煮干、烘干、喷雾干燥和真空干燥等。
但这些干燥方法都是在0℃以上或更高的温度下进行。
干燥所得的产品，一般是体积缩小、质地变硬，有些物质发生了氧化，一些易挥发的成分大部分会损失掉，有些热敏性的物质，如蛋白质、维生素会发生变性。
微生物会失去生物活力，干燥后的物质不易在水中溶解等。
因此干燥后的产品与干燥前相比在性状上有很大的差别。
而冷冻干燥法不同于以上的干燥方法，产品的干燥基本上在0℃以下的温度进行，即在产品冻结的状态下进行，直到后期，为了进一步降低干燥产品的残余水份含量，才让产品升至0℃以上的温度，但一般不超过40℃。
冷冻干燥就是把含有大量水分物质，预先进行降温冻结成固体，然后在真空的条件下使水蒸汽直接升华出来。
而物质本身剩留在冻结时的冰架子中，因此它干燥后体积不变，疏松多孔。
在升华时冻结产品内的冰或其它溶剂要吸收热量。
引起产品本身温度的下降而减慢升华速度，为了增加升华速度，缩短干燥时间，必须要对产品进行适当加热。
整个干燥是在较低的温度下进行的。
冷冻干燥有下列优点：⑴冷冻干燥在低温下进行，因此对于许多热敏性的物质特别适用。
如蛋白质、微生物之类不会发生变性或失去生物活力。
因此在医药上得到广泛地应用。
⑵在低温下干燥时，物质中的一些挥发性成分损失很小，适合一些化学产品、药品和食品干燥。
⑶在冷冻干燥过程中，微生物的生长和酶的作用无法进行，因此能保持原来的性状。
⑷由于在冻结的状态下进行干燥，因此体积几乎不变，保持了原来的结构，不会发生浓缩现象。
⑸干燥后的物质疏松多孔，呈海绵状，加水后溶解迅速而完全，几乎立即恢复原来的性状。
⑹由于干燥在真空下进行，氧气极少，因此一些易氧化的物质得到了保护。
⑺干燥能排除95-99％以上的水分，使干燥后产品能长期保存而不致变质。
因此，冷冻干燥目前在医药工业、食品工业、科研和其他部门得到广泛的应用。
冷冻干燥技术(共82张PPT)
在材料制备中的应用：作为一种先进的低温化学制备方法,可以应用于材料 制备领域中,用来制备金属超微粉体,合成金属氧化物、复合氧化物等精细 陶瓷粉末。
生物行业的应用：动物的器官、组织；鲜花等植物类的等亦用此法干燥保存。
主要是解决药物剂型不稳定的问题，可以解决在乳剂和混悬剂中出现的油 滴、粒子发生沉降絮凝等现象,保持良好的分散状态。
可以较好地解决固体药物的分散,不但使药物粒度减少,而且能够改善疏水性药物的溶解 性能,增加它们的溶解度
我国中药品种数量丰富,对其进行深加工,可以增加附加值,或者对不易保存的中药 进行干燥贮藏,利用冷冻干燥技术能够确保药效及活性成分完整保留。
特点及应用
冻干技术的特点
优点：
药物是在低温真空条件下进行干燥的，所以分解率很低，纯度高；
冻干制品基本保持原溶液冻结时的体积，疏松多孔、外形美观、色泽均 一； 冻干制品遇水极易溶解，立即恢复原有的药物性质； 污染机会少，异物少，能够改善药物的溶解性能,提高制剂的澄明度。 冻干制品含水量为0.5%，较轻，可长期保存，便于运输。 装量准确，因为药物是以溶液形式填装进入安瓿，可以精确到μg，其 它的干燥方法是以粉末填装，远远达不到这样的要求
特2、别真是空对度有压法细：胞缩真膜空式的度生制法命是冷体利影机用响压较：力大升单，高一级的般快压冰慢晶缩与越残机大余，-水3细0分胞℃多膜少，越之易双问破的裂级相，关压从关而缩系造来机成确细可定胞冻死达干亡终-；点40的~。-60℃。两级单级压缩
（2）搁板升降系统液压或气动杆有保护套；
冷冻干燥中机采用组的成传热的方式复主要叠有式热传循导和环辐可射，达近年-来60也~有-在8干0℃燥箱，内采一用个循环单压力级法一来实个现双强制级对流-1加0热0，℃可。极大最地经提高济干最燥的方效率。
冷冻干燥技术讲义
第一章前言3第一节冷冻干燥的原理8第二节冷冻干燥的一般过程10第四节冻干过程中主要参数的控制16第四章冻干工艺的一般原则和标准操作规程18第一节冻干工艺的一般原则18第二节真空冷冻干燥的标准操作规程22第五章冷冻干燥设备的安装与调试24第一节冻干机的安装要求24第二节冻干机的运行调试25第三节系统常见故障分析及日常维护26第六章制药冻干机设备的GMP验证28第一节GMP验证的基本概念28第二节验证的类型28第五节冻干机验证的一般步骤及主要内容31第七章药品冷冻干燥的GMP工艺验证35第八章药品冷冻干燥工艺的放大46第一节中间试验放大的问题点47第二节瓶药传热及升华速度的理论解析47第三节将试验机的冻干结果往生产装置上放大工艺49附录一专业术语52附录二系统的常见故障分析53附录三常用单位换算57附录四水的饱和蒸汽压力（-99℃～-1℃）58附录五真空冷冻干燥系统验证方案59第一章前言一、国内、外真空冷冻干燥技术的发展1、国外真空冷冻干燥技术的发展历程及现状冷冻干燥技术是指将水溶液在低温下冻结，而后在真空状态下将其中的水分不经过液体状态而直接升华，这样干燥后的物质，其物理、化学和形状基本不变，有效成分损失小，复水性好，密封保存周期长。
冷冻干燥能很好的保存食物早就为人们所知，古代北欧的海盗利用干寒空气的自然条件来干燥和保存食物，就是其中一例。
但是，将冷冻干燥作为科学技术，还是近百年来的事。
1890年阿特曼（Altmann）改变过去制作标本的方法，采用冷冻干燥的方法成功冻干保存了各种器官和组织，他的工作确立了生物标本系统的冻干程序，这是冻干在制作生物标本中的最早应用。
1909年谢盖尔（Shackell）将冻干引入细菌学和血清学领域。
他采用盐冰预冻，在真空状态下，用硫酸作吸水剂，对补体、抗毒素、狂犬病毒等进行冻干，其设备虽十分简陋，但却是后世先进冻干机的雏形。
1912年卡瑞尔（Carrel）首先提出用冻干技术为外科移植保存组织。
冷冻干燥技术基础知识讲解53页PPT
1、战鼓一响，法律无声。——英国 2、任何法律的根即 明示道 理。— —爱·科 克
3、法律是最保险的头盔。——爱·科 克 4、一个国家如果纲纪不正，其国风一 定颓败 。—— 塞内加 5、法律不能使人人平等，但是在法律 面前人 人是平 等的。 ——波 洛克
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71、既然我已经踏上这条道路，那么，任何东西都不应妨碍我沿着这条路走下去。——康德 72、家庭成为快乐的种子在外也不致成为障碍物但在旅行之际却是夜间的伴侣。——西塞罗 73、坚持意志伟大的事业需要始终不渝的精神。——伏尔泰 74、路漫漫其修道远，吾将上下而求索。——屈原 75、内外相应，言行相称。——韩非
冷冻干燥技术推荐教材与补充讲义
《冷冻干燥原理》前言冷冻真空干燥也叫干燥。
升华干燥或简称冻干。
它是干燥方法之一，目的是为了贮存物品。
物品之所以会损坏、腐烂、变质，主要是由于外因和内因二个因素引起，外因者，空气、水、温度、生物等的作用；内因者，主要是生物物质自身的新陈代谢作用。
如果能使外因和内因的作用减小到最低程度，则能达到物品在一定时间内保持不变的目的。
干燥法就是驱除物品内部所含的水份，因为水份是一切生物生长的必要条件之一。
生物体水份减少到一定程度，则生物不易或不能生长繁殖。
因而能较长时间的贮藏保存；另外，当有水份存在时，一些酸碱溶解其内还会发生一些化学作用而使物品变质。
干燥的方法很多，如晒干、烘干、煮干、晾干、喷雾干燥、真空干燥、冷冻干燥等。
其中唯有冷冻干燥法是保存有生命生物物质的最理想方法。
冷冻干燥之后的产品，进行真空或氮气封口，以隔绝空气特别是氧气，再在低温下存放，则水份、空气、温度三个因素被控制，使产品能在较长的时间内得到有效的保存。
冷冻干燥技术是在第2次世界大战期间，因大量需要血浆和青霉素而发展起来的。
现在已广泛应用于化学、制药工业、食品工业和科学研究等方面，特别是应用于含有生物活性物质的生物药品方面最为普遍。
我国在解放前就已使用冷冻干燥法制造疫苗，但数量极少，仅应用于人医，解放后我国的冷冻干燥事业得到迅速发展。
1952年起开始在兽医界应用，并在国内制造了一批大、中型的冷冻干燥机，现在全国所有的省、市自治区均有各种不同型号的冷冻干燥机。
在兽医方面，主要用于各种兽用微生物的贮存，各种兽医生物药品的制造，一切用于猪、牛、马、鸡、鸭、鹅、兔、狗的各种预防疾病的药品均离不开冷冻干燥机。
冷冻干燥属于边缘科学，它涉及到物理、化学、生物学等知识，包括制冷、真空、电工、仪表等技术。
因此也是一门综合性的专业科学技术。
第一章基础知识第一节物态的变化我们生活在物质世界之中，在我们周围的一切，如空气、水、铁等都是物质，一切物质均在不断地发生变化。
冷冻干燥PPT演示课件
旋冻机
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在一次干燥过程中，绝大部分水分随着冰晶体的升华逐步 排除。为了达到良好干燥状态，应进行解吸干燥，即第二 干燥阶段——除去结晶水以及固体吸附的水。
二次干燥所需的时间由制品中水分的残留量决定。在制品 共熔点/崩解温度一下，应尽量提高产品的温度以克服水的 吸附力。降低干燥体的压力以提供较大的压力梯度，从而 缩短二次干燥的时间。
且两者间压力差维持不变。
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搁板温度与制品温度控制变化过程曲线——冻干曲线
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冻干过程是主要受温度和压力的影响，它可以通过控制单位 时间内的热交换量和抽气量来调控，因此，冻干过程还取决 于冻干设备。
通常采用的制冷技术装备有电压缩制冷系统和液氮气化制冷 系统，电压缩制冷系统提供的制冷能力可以使冻干机的搁板 工作温度达－55℃，冷凝器盘管的温度达－75℃；而液氮气 化制冷方式，可以使冻干机的搁板工作温度达－90℃，冷凝 器盘管的温度达－120℃，甚至更低。
一般，冻干过程中每小时降温速度应控制在５～６℃。预 冻不实，预冻温度不够低或保持时间不够长，药液未完全冻结， 真空升华干燥时，液体沸腾，造成喷瓶。
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二、干燥阶段
干燥分为第一阶段干燥和第二阶段干燥。 第一阶段，即升华干燥过程。 （1）热量从搁板通过玻璃瓶或托盘传送到冻结冰晶体内，并
传导至制品的表面； （2）冰晶体升华过程产生的水蒸气通过制品枝状孔隙 (干燥通
⑥红外线加热 在干燥室安装红外线发生器产生红外线辐射。但由于其维持 费用相当高，故很少应用于冷冻干燥食品方面。
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综上所述，各种加热方法各有其特点。人们在不 断认识冻干过程本质的基础上，探索出了多种加热、 辐射的组合，如传导-辐射加热法、传导-微波加热法、 辐射-微波加热法等。其目的都是期望能在保证产品 质量的前提下，提高干燥速率，降低能耗。
冷冻干燥基础知识培训
第四部分：冻干机的组成部分
第四部分：冻干机的组成部分
• 第二节：冷阱
• 1、冷阱的功能
冷阱的功能是吸附水蒸汽，1 克冰在0.1 Torr 时会产生10000 升水汽，因此冻干箱内大 量的水分将产生巨大数量的水汽，这些水汽无法用普通真空泵来排除；而冷阱内部巨 大的制冷金属表面把水蒸汽凝华成冰霜，达到了去除水蒸汽的作用；从这个意义上讲 ，冷阱是排除水蒸汽的真空泵，而普通真空泵是排除空气的真空泵。冷阱的工作原理 是物理吸附法，即水蒸汽遇到低于0℃的物体时，会在该物体表面凝结成冰霜，于是 气态变成固态，达到了排除气体的作用。
干燥（第二阶段干燥）在预冻结束之前要使冷阱降温到-40℃以下的低温，然后启 动真空泵，抽空冷阱和冻干箱，当冻干箱的真空达到设定值后升华开始，对产品 进行加热，升华结束之后，提高产品温点进入解吸干燥阶段，直至产品达到合格 的残余水分含量之后干燥结束。
第二部分：冻干过程
• 产品干燥结束之后，根据要求进行
冻干过程中要对冻干机的板层进行温 度和箱体的真空控制，通常把板层温 度和时间之间的关系曲线、冻干箱的 真空与时间之间的关系叫做冻干曲线。 除了冻干曲线外，还要在不同的时候 接通和断开某一设备的运转，这就是 设备的运行时序。把冻干曲线和设备 运行时序加起来就组成了冻干程序。
第三部分：冻干曲线和冻干程序
第三部分：冻干曲线和冻干程序
• 冻干曲线的调整
冻干良好的产品应该有良好的物理形态，外观无缺损，表面平整，体 积与冻结时基本相等，颜色均与一致，内部疏松多孔，复水迅速而完 全，残余水分合格
如果按照某一冻干曲线冻出的产品全部合格，冻干时间也合适，那么 该冻干曲线是成熟的曲线。如果干燥后的产品不理想，某些项目不合 格，那么要对冻干曲线作适当的调整。（常见问题分析）
冻干技术培训
• 4、一些产品的共溶点温度表： 溶液名称
甲基芬尼定磷酸盐 吩妥胺磷酸盐 甘露醇 乳 糖 摩尔溶解度 （30℃时） 观察共溶温度 （℃） 计算温度（℃）
氯化钠
氯化钾 溴化钾 甘油水
1.953 0.120 1.0 0.6 6.12 4.97 5.93 —
—4.29 —0.75 —2.24 —5.40 —21.6 —11.1 —12.9 —46.5
ห้องสมุดไป่ตู้
• 第一阶段升华干燥是冷冻干燥的关键阶段，大部分的水在这一 阶段被升华。若控制不好，会直接影响产品的外观质量和冻干 时间。若搁板的温度过高，搁板向产品提供的热量大于水分升 华所吸收的热量，则产品温度持续上升，当产品温度超过其共 熔点时，则产生喷瓶或瓶底变空的现象，影响产品的外观质量。 • 赋形剂的选择和用量对冻干生化药品的外观影响很大。 • 由于各个产品的性质不相同、配方各不同、离子浓度各不相同， 对赋形剂选择和用量要求各不一样，若控制不好，冻干后的产 品外观成为不易溶解的蜂窝状或粉状，而不能成为结构疏松、 易于溶解的网状结构，影响药品的外观质量。但由于产品升华 时，升华面不是固定的。而是在不断的变化，并且随着升华的 进行，冻结产品越来越少。因此造成对产品温度测量的困难， 利用温度计来测量均会有一定的误差。 • 产品的温度也能通过对升华产品的电阻的测量来推断。如果测 得产品的电阻大于共熔点时的电阻数值，则说明产品的温度低 于共熔点的温度；如果测得的电阻接近共熔点时的电阻数值， 则说明产品温度已接近或达到共熔点的温度。
• 升华时的温度限制
• （1）产品冻结部分的温度应低于产品共溶点 温度； • （2）产品干燥部分的温度必须低于其崩解温 度或容许的最高温度（不烧焦或性变）； • （3）最高搁板温度。
第10章 冷冻干燥技术
②预冻最优速率 在溶液预冻过程中，预冻速率的快慢往往会影响着生物活性以及形成晶体的大小，
进而影响后续升华干燥速率及干燥产品的性状。 因此，进行真空冷冻干燥操作前，须根据具体的干燥产品测定出预冻的最优速率，
控制预冻操作。
例如：对细胞悬浮液进行冷冻。 若预冻时间缓慢，悬浮液大量的冰生成，会使细胞挤在冰空隙中；空隙中，因 冰的形成使溶液浓缩，迫使细胞内水渗透出，造成细胞内细胞质的浓缩，不易结冰。 同时，冰的形成还将迫使细胞变小、变形。 若进行快速预冻，则可形成胞内冰。一般来说，冷冻速度越快，温度越低， 胞内冰的形成越多。
常用的冻干保护剂有：
• 糖类与多醇类：蔗糖、葡萄糖、甘露醇等； • 聚合物：PVP、PEG等； • 无水溶剂：甘油、DMSO等； • 表面活性剂：吐温80等；
紫杉醇纳米制剂冻融前后粒子大小和分散系数变化
a, before frozen; b, after freeze-thaw; ***, redisperison can not be possible.
D
O
A
气相区
T
水的平衡相图(p－T图)
当水的气－液平衡曲线(OC线)达到临界点(C点)后，平衡体系的性质变得均一，
气－液相界面消失，体系不在分为气体和液体。
2.真空冷冻干燥原理
真空冷冻干燥就是先将固体湿料冷冻到
p B
“三相点”以下，使湿料中的水分变成固态 （冰）；然后在真空环境下加热，使冰直接升
固相区 液相区 C
冻干胡萝卜块
②物料装填厚度 物料的装填厚度直接影响着升华干燥速率，物料装填越厚，所需的升华干燥时
间越长；反之，物料装填越薄，所需的升华干燥时间越短。
•
③崩解温度(collapse temperature) ——产品发生塌陷的的临界温度，即冻干制品所能承受的最高温度。 冻干产品在升华干燥阶段，已干层产品结构应该是疏松多孔的，以
冷冻干燥技术基础知识讲解53页PPT
冷冻干燥技术基础知识讲解
力，那就是法律和礼节。——歌德
8、法律就是秩序，有好的法律才有好的秩序。——亚里士多德 9、上帝把法律和公平凑合在一起，可是人类却把它拆开。——查·科尔顿 10、一切法律都是无用的，因为好人用不着它们，而坏人又不会因为它们而变得规矩起来。——德谟耶克斯
46、我们若已接受最坏的，就再没有什么损失。——卡耐基 47、书到用时方恨少、事非经过不知难。——陆游 48、书籍把我们引入最美好的社会，使我们认识各个时代的伟大智者。——史美尔斯 49、熟读唐诗三百首，不会作诗也会吟。——孙洙 50、谁和我一样用功，谁就会和我一样成功。——莫扎特