离子通道病

离子通道病近年来，随着膜片钳技术、选择性神经毒素、以及基因克隆和测序技术的发展和使用，人们对细胞膜结构和膜通道功能有了更深入的了解。

通道是细胞膜结构，由蛋白质集聚而成，其中心具有亲水孔隙，允许离子通过。

通道控制离子流进出细胞，从而使细胞去极化和超极化。

膜片钳技术通过直接记录单一开放通道的电流来测量单离子的活动。

神经毒素能选择性失活离子通道上不同位点，从而能够确定通道的组成及其功能。

组成通道的蛋白质由不同的基因编码，目前这些基因大部分已被克隆，其结构已经确定。

本文将描述各种膜通道的结构、生理功能，然后将讨论各种神经系统通道病。

1、离子通道(Ion channels)离子通道是形成膜电位的基本结构。

通过产生动作电位或形成电位梯度，神经元之间信息得以传递。

细胞兴奋时，一些通道开放而另一些关闭，离子通过细胞膜并产生电位变化。

膜电位变化既可产生“全或无”的动作电位，也可产生梯度电位，使细胞膜极性增高或降低。

Siegelbaum等将膜通道的特性总结为：（1）传导离子，（2）识别和选择特定的离子，（3）针对特定的电、机械或化学信号，开放和关闭通道。

静息膜电位和膜电位变化均有赖于各种离子通道和一些膜转运体。

通道广泛分布于神经系统，存在于细胞体、树突、轴索和突触，存在于神经肌肉接头和肌膜上。

通道的数目及类型依细胞类型及其位置而不同。

在轴索离子通道主要为Na＋和K＋通道；在有髓纤维郎飞氏结处有高密度的Na＋通道；在神经肌肉接头处有高密度的烟碱型Ach配基门控通道；Cl－通道对肌细胞来说特别重要，70％肌细胞静息膜电位取决于Cl－通道。

细胞膜上存在数种类型通道：非门控性、门控性、和第二信使门控性通道。

非门控性通道开放或关闭与简单的离子浓度梯度有关，而门控性通道需要一种“钥匙”来打开通道之门。

通道的开放和关闭需要通道构型变化，然而仅仅部分构型变化特征被弄清楚。

近来Siegelbaum等提出三种通道开放和关闭的物理构型模型。

通道是脂质膜内大分子蛋白复合体。

在结构上，常常可分为不同的蛋白单位（称为通道亚单位）。

每一亚单位具有不同功能，由不同的基因编码，大多数通道包含有一主要亚单位和3～4个辅助亚单位。

在电压门控通道，主要亚单位为α亚单位，能够执行通道的功能。

在Na＋、K＋和Ca2+通道，主要亚单位在功能上独立，而其辅助亚单位对其起调节作用。

最近Doyle等利用高分辨率的X线晶体图像观察到K＋通道，由4个多肽亚单位组成，其围绕中心孔隙对称排列。

离子通道常呈现三种状态：开放、和二种关闭状态（静息关闭和失活关闭）。

通道“门”可通过多种机制激活，包括电压、机械变化，PH值变化，结合配基（如神经递质），或直接通过第二信使系统激活。

因此，门控性通道可依据其激活机制不同进行分类：电压门控性、配基门控性、质子门控性等。

通道对一些特别离子具有优先通透性，包括钠、钾、氯和钙离子。

在非门控性通道，离子流依离子浓度梯度通过通道。

离子的流动是被动运动，涉及K＋外流和Na＋内流。

膜电位可按照Nernst公式来计算。

K＋外流和Na＋内流这种趋势通过Na＋-K＋泵的活动得以平衡，Na＋-K＋泵消耗ATP逆电化学梯度转运这二种离子。

非门控性通道包括神经元和胶质细胞上的Na＋、K＋通道。

在静息神经元，通过非门控性通道，外流的K＋与内流的Na＋相平衡，膜电位保持恒定。

细胞激活时，兴奋性突触电位激发电压门控性Na＋通道开放，Na＋大量内流并超过K＋外流量。

电压门控Na＋内流导致细胞去极化，然后K＋通道介导细胞复极。

电压门控性通道是指一类通道，其传导性受膜电位变化的影响。

这些通道拥有电压感受器，对膜电场十分敏感。

感受器激发通道蛋白构型改变，使通道“门”开放或关闭，从而决定通道的通透性。

电压门控性通道家族包括Na＋、K＋、Ca2+、及Cl－通道。

神经系统包含多种多样的电压门控性通道。

目前在神经元至少发现4种不同类型的K＋通道。

我们知道有10类Na＋及3类Ca2+电压门控性通道。

质子门控性通道对PH值变化敏感，低PH值激活这类通道。

目前3种质子门控性通道已被克隆：背根酸性感应通道（DRASIC），酸性感应离子通道（ASIC）和哺乳动物退化蛋白同系物（MDEG-1）。

PH 值降低时这些通道对Na＋开放，DRASIC同时对Ca2+开放。

这些通道广泛分布于神经组织。

ASICs具有二种变体：ASIC-α和ASIC-β，ASIC-β只存在于感觉神经元，其功能仍不清楚。

配基门控性通道也是离子通道，通过与神经递质或其它化学物质结合来调节通道传导性。

已知的激活这类通道的神经递质有：谷氨酸，甘氨酸，GABA和乙酰胆碱。

研究较深入的是位于神经肌肉接头处的烟碱型Ach受体通道，这种受体是由5个不同亚单位（α～γ）组成的细胞膜内蛋白。

在肌肉组织该受体存在2个α亚单位，每个亚单位含有4个α螺旋区域（M1～M4），M2区形成通道的中心孔隙，M2区外边界和内边界部的氨基酸带负电荷，构成对离子选择性的过滤器。

电压门控性通道允许Na＋或K＋内流，而Ach受体开放时对Na＋、K＋、和Ca2+均有通透性。

神经系统的谷氨酸受体存在二种形式：亲离子型和亲代谢型。

亲代谢型受体属G蛋白偶联受体家族。

亲离子型谷氨酸受体通道进一步可分为NMDA，AMPA/KA和KA受体通道。

GABA受体可分为二类：GABAA和GABAB。

GABAA受体由5个亚单位组成，在不同种属以及大脑不同区域，该受体由不同组合的亚单位组成。

目前对GABAB受体知之甚少。

当递质与GABAA受体结合（GABAA受体上二个结合位点需被激活）后，通道开放，允许Cl－流入细胞内。

甘氨酸门控通道与Cl－通道相似。

GABA和甘氨酸受体通道均属抑制性离子通道。

配基也可以为其它化学物质，如环核苷酸。

对这类信号作出反应的通道称为环核苷酸门控性（CNG）通道。

环核苷酸直接与通道结合并激活通道，在视网膜和嗅球已发现存在CGMP和CAMP通道。

光刺激视网膜后，激活CGMP受体，引起通道关闭及光感受体超极化。

相反，黑暗使通道开放，Na＋离子内流，光感受体去极化。

在嗅球上皮细胞，3分子的CAMP激活CNG通道，通道开放，Na＋和Ca2+离子进入神经元，使神经元去极化。

机械性门控通道在接受到压力或牵拉刺激后激活，已发现存在于感觉和运动神经元。

Walker等从果蝇感觉刚毛的神经元中克隆到一种离子通道，同时发现刚毛运动可转换为电冲动。

该受体突变后，机械运动诱导的感觉信号消失。

该实验提示果蝇刚毛是研究人耳毛细胞较好的模型，有利于进一步了解遗传性感觉神经性耳聋。

第二信使门控性通道的开放或关闭是通过第二信使间接的细胞内作用而实现。

例如蕈毒碱型Ach受体激活膜G-蛋白受体，然后关闭K ＋通道。

这一过程由二个步骤完成：配基结合启动细胞内化学过程，和第二步通道门控活动，离子通道是通过磷酸化或CAMP、CGMP来激活的。

蕈毒碱型Ach受体、5-羟色胺和肾上腺素能受体均属第二信使门控通道。

通道由蛋白质集聚而成，通道结构取决于基因编码的蛋白质。

每一蛋白亚单位由不同基因编码，而且一种蛋白质存在数种异构体，每种异构体间编码基因又不同。

我们已知50余种编码通道亚单位的基因。

基因突变容易改变特定通道的结构，使通道功能异常。

阐明这些通道的分子结构和遗传学特征，有助于深入了解其功能及其在遗传性疾病中的作用。

随着对通道亚单位功能的进一步了解，我们可能发现特异有效的治疗方法。

2、通道功能障碍或通道病通道在神经元信号转导中发挥着关键作用，其功能障碍可导致各种各样的神经系统疾病（肌病、癫痫等），通道功能障碍被称为通道病。

自身免疫、毒素和遗传因素等病理过程均可影响通道功能。

在获得性通道病中最常见的为烟碱型Ach受体功能障碍，其表型为重症肌无力，为一自身免疫疾病，系自身抗体攻击神经肌肉接头处烟碱型Ach受体。

其它自身免疫性疾病还有Rasmussen脑炎和Isaac综合症，Rasmussen脑炎是出现针对谷氨酸受体GluR3的抗体而引起；Isaac 综合症是一种神经性肌强直，因体内出现针对周围神经钾通道抗体而引起。

毒素可选择性地影响不同通道，例如蛇毒α-银环蛇毒素封闭烟碱型Ach受体，而蝎毒素封闭Na＋通道的电压感受器。

同样地，药物也可阻断特定通道，例如4-氨基-吡啶阻断K＋通道，箭毒碱阻断神经肌肉接头处烟碱型Ach受体。

神经系统通道病通道病类型及疾病基因定位突变基因电压门控性通道病钠离子通道病1、热性惊厥伴全面性癫痫叠加 2q24 SCN1A19q13.1 SCN1B2q21-33 未确定5q14-15 FEB42、高钾周期性瘫痪17q23.1-25.3 SCN4A3、先天性副肌强直及变异型 17q23.1-25.3 SCN4A4、先天性副肌强直/高钾周期性瘫痪 17q23.1-25.3 SCN4A5、先天性副肌强直无遇冷麻痹 17q23.1-25.3 SCN4A6、钾加重性肌强直17q23.1-25.3 SCN4A7、波动性肌强直和不典型肌强直 17q23.1-25.3 SCN4A8、低钾周期性瘫痪17q23.1-25.3 SCN4A钾离子通道病1、良性婴儿癫痫或新生儿惊厥 20q13.3 KCNQ28q24 KCNQ32、发作性共济失调1型 12p13 KCNA1钙离子通道病1、发作性共济失调2型 19p13.1 CACNL1A4 CACNA1A2、脊髓小脑共济失调6型 19p13 CACNA1A3、家族偏瘫性偏头痛 19p13.1 CACNL1A4 CACNA1A4、家族偏瘫性偏头痛/进行性共济失调 19p13 CACNA1A5、低钾周期性瘫痪 1q32 CACNL1A3,CACNA1S CCHL1A36、中央轴空病 19q13.1 RYR17、恶性高热综合症/中央轴空病 19q13.1 RYR18、恶性高热综合症 19q13.1 RYR11q32 CACNA1S17q11.2-q24 SCN4A?3q13.1 未确定7q21-q22 CACNL2A9、先天静止性夜盲症 Xp11.23 CACNA1FXp21.1 CACNA1F3p22-p21.3 GNAT14P16.3 PDE6B氯离子通道病先天性肌强直（常染色体显性） 7q35 CLCN1先天性肌强直（常染色体隐性） 7q35 CLCN1配基门控性通道病乙酰胆碱受体通道病常染色体显性额叶夜间性癫痫 20q13.2 CHRNA415q24 ENFL2先天性重症肌无力综合症家族性婴儿型重症肌无力 17p13 MGI,FIMG慢通道综合症17p12-p11 CHRNB1,ACHRB2q24-q32 CHRNA1终板乙酰胆碱酯酶缺乏 3p24.2 COLQ甘氨酸受体通道病家族性惊跳病 5q32 GLRA1 家族性惊跳病伴痉挛性截瘫 5q32 GLRA1本文将讨论影响神经系统的遗传性通道病，到目前为止，还没有统一的通道病分类，因此我们根据病变累及通道的不同，对通道病进行分类（表）。