离子通道病

离子通道病

近年来，随着膜片钳技术、选择性神经毒素、以及基因克隆和测序技术的发展和使用，人们对细胞膜结构和膜通道功能有了更深入的了解。通道是细胞膜结构，由蛋白质集聚而成，其中心具有亲水孔隙，允许离子通过。通道控制离子流进出细胞，从而使细胞去极化和超极化。膜片钳技术通过直接记录单一开放通道的电流来测量单离子的活动。神经毒素能选择性失活离子通道上不同位点，从而能够确定通道的组成及其功能。组成通道的蛋白质由不同的基因编码，目前这些基因大部分已被克隆，其结构已经确定。本文将描述各种膜通道的结构、生理功能，然后将讨论各种神经系统通道病。

1、离子通道(Ion channels)

离子通道是形成膜电位的基本结构。通过产生动作电位或形成电位梯度，神经元之间信息得以传递。细胞兴奋时，一些通道开放而另一些关闭，离子通过细胞膜并产生电位变化。膜电位变化既可产生“全或无”的动作电位，也可产生梯度电位，使细胞膜极性增高或降低。Siegelbaum等将膜通道的特性总结为：（1）传导离子，（2）识别和选择特定的离子，（3）针对特定的电、机械或化学信号，开放和关闭通道。静息膜电位和膜电位变化均有赖于各种离子通道和一些膜转运体。通道广泛分布于神经系统，存在于细胞体、树突、轴索和突触，存在于神经肌肉接头和肌膜上。通道的数目及类型依细胞类型及其位置而不同。在轴索离子通道主要为Na＋和K＋通道；在有髓纤维郎飞氏结处有高密度的Na＋通道；在神经肌肉接头处有高密度的烟碱型Ach配基门控通道；Cl－通道对肌细胞来说特别重要，70％肌细胞静息膜电位取决于Cl－通道。

细胞膜上存在数种类型通道：非门控性、门控性、和第二信使门控性通道。非门控性通道开放或关闭与简单的离子浓度梯度有关，而门控性通道需要一种“钥匙”来打开通道之门。通道的开放和关闭需要通道构型变化，然而仅仅部分构型变化特征被弄清楚。近来Siegelbaum等提出三种通道开放和关闭的物理构型模型。

通道是脂质膜内大分子蛋白复合体。在结构上，常常可分为不同的蛋白单位（称为通道亚单位）。每一亚单位具有不同功能，由不同的基因编码，大多数通道包含有一主要亚单位和3～4个辅助亚单位。在电压门控通道，主要亚单位为α亚单位，能够执行通道的功能。在Na＋、K＋和Ca2+通道，主要亚单位在功能上独立，而其辅助亚单位对其起调节作用。最近Doyle等利用高分辨率的X线晶体图像观察到K＋通道，由4个多肽亚单位组成，其围绕中心孔隙对称排列。

离子通道常呈现三种状态：开放、和二种关闭状态（静息关闭和失活关闭）。通道“门”可通过多种机制激活，包括电压、机械变化，PH值变化，结合配基（如神经递质），或直接通过第二信使系统激活。因此，门控性通道可依据其激活机制不同进行分类：电压门控性、配基门控性、质子门控性等。通道对一些特别离子具有优先通透性，包括钠、钾、氯和钙离子。在非门控性通道，离子流依离子浓度梯度通过通道。离子的流动是被动运动，涉及K＋外流和Na＋内流。膜电位可按照Nernst公式来计算。K＋外流和Na＋内流这种趋势通过Na＋-K＋泵的活动得以平衡，Na＋-K＋泵消耗ATP逆电化学梯度转运这二种离子。

非门控性通道包括神经元和胶质细胞上的Na＋、K＋通道。在静息神经元，通过非门控性通道，外流的K＋与内流的Na＋相平衡，膜电位保持恒定。细胞激活时，兴奋性突触电位激发电压门控性Na＋通道开放，Na＋大量内流并超过K＋外流量。电压门控Na＋内流导致细胞去极化，然后K＋通道介导细胞复极。

电压门控性通道是指一类通道，其传导性受膜电位变化的影响。这些通道拥有电压感受器，对膜电场十分敏感。感受器激发通道蛋白构型改变，使通道“门”开放或关闭，从而决定通道的通透性。电压门控性通道家族包括Na＋、K＋、Ca2+、及Cl－通道。神经系统包含多种多样的电压门控性通道。目前在神经元至少发现4种不同类型的K＋通道。我们知道有10类Na＋及3类Ca2+电压门控性通道。

质子门控性通道对PH值变化敏感，低PH值激活这类通道。目前3种质子门控性通道已被克隆：背根酸性感应通道（DRASIC），酸性

感应离子通道（ASIC）和哺乳动物退化蛋白同系物（MDEG-1）。PH 值降低时这些通道对Na＋开放，DRASIC同时对Ca2+开放。这些通道广泛分布于神经组织。ASICs具有二种变体：ASIC-α和ASIC-β，ASIC-β只存在于感觉神经元，其功能仍不清楚。

配基门控性通道也是离子通道，通过与神经递质或其它化学物质结合来调节通道传导性。已知的激活这类通道的神经递质有：谷氨酸，甘氨酸，GABA和乙酰胆碱。研究较深入的是位于神经肌肉接头处的烟碱型Ach受体通道，这种受体是由5个不同亚单位（α～γ）组成的细胞膜内蛋白。在肌肉组织该受体存在2个α亚单位，每个亚单位含有4个α螺旋区域（M1～M4），M2区形成通道的中心孔隙，M2区外边界和内边界部的氨基酸带负电荷，构成对离子选择性的过滤器。电压门控性通道允许Na＋或K＋内流，而Ach受体开放时对Na＋、K＋、和Ca2+均有通透性。

神经系统的谷氨酸受体存在二种形式：亲离子型和亲代谢型。亲代谢型受体属G蛋白偶联受体家族。亲离子型谷氨酸受体通道进一步可分为NMDA，AMPA/KA和KA受体通道。GABA受体可分为二类：GABAA和GABAB。GABAA受体由5个亚单位组成，在不同种属以及大脑不同区域，该受体由不同组合的亚单位组成。目前对GABAB受体知之甚少。当递质与GABAA受体结合（GABAA受体上二个结合位点需被激活）后，通道开放，允许Cl－流入细胞内。甘氨酸门控通道与Cl－通道相似。GABA和甘氨酸受体通道均属抑制性离子通道。

配基也可以为其它化学物质，如环核苷酸。对这类信号作出反应的通道称为环核苷酸门控性（CNG）通道。环核苷酸直接与通道结合并激活通道，在视网膜和嗅球已发现存在CGMP和CAMP通道。光刺激视网膜后，激活CGMP受体，引起通道关闭及光感受体超极化。相反，黑暗使通道开放，Na＋离子内流，光感受体去极化。在嗅球上皮细胞，3分子的CAMP激活CNG通道，通道开放，Na＋和Ca2+离子进入神经元，使神经元去极化。

机械性门控通道在接受到压力或牵拉刺激后激活，已发现存在于感觉和运动神经元。Walker等从果蝇感觉刚毛的神经元中克隆到一种