2001诺贝尔化学奖 不对称催化合成工艺化
不对称催化氢化
手性是自然界的基本属性，构成生命 体系生物大分子的基本单元例如碳水化合 物、氨基酸等大部分物质都是手性分子。 生物体内的酶和细胞表面的受体也是手性 的，因而具有生物活性的物质例如香精、 香料、农药、医药等，当它们与其受体相 互作用时大多以手性方式进行。这种授体 与受体之间的手性作用，使得很多手性药 物的对映体都以不同方式参与作用并产生 不同的效果。
官能化烯烃的立体选择性氢化反应取 得了很好的结果.
取代基对氢化反应的影响
• 其它的反应情况
（5）一些有用的实例
a、美国孟山都公司在20 世纪70 年代中期就成功应 用不对称氢化反应合成L- 多巴, 使用的催化剂为Rh /DIAMP+, n ( 底物) ∶n ( 催化剂) =20 000 ∶1, 得到 94%单一对映体。
1980 年Noyori等发展的BINAP 配体, 不 仅具有轴手性的结构特征,而且在不对称氢 化之外, 还适用于多个不对称反应过程, 如不 对称异构化反应用于光学活性薄荷醇的工 业化生产, 这也是Noyori 获得Nobel 奖的主 要原因之一。
1991年M.J. Burk发现了二膦配体DuPhos
（3）α-和β-羰基羧酸衍生物的不对称氢 化反应：
• α-和β-羰基羧酸衍生物可以是α-和β-羰基酸 酯、羰基酰胺及羰基内酯等。这些化合物 的不对称氢化反应，生成相应的具有光学 活性的α-和β-羟基基酸酯、羟基酰胺及羟基 内酯等。它们是合成许多重要化合物的中 间体。
• 利用β-羰基酰胺的不对称氢化反应，成功合 成了抗抑郁药物Fluoxetine的重要中间体— 手性β-羟基酰胺
• 近年来，对酮的不对称氢转移反应做 了很多研究。人们发现Rb、Ru、Ir等 金属配合物是芳基、烷基酮不对称氢 转移反应的有效催化剂。
不对称有机合成反应简述
不对称有机合成反应简述摘要：手性，是用来表达化合物构型的不对称性的术语，它是指化合物分子或者分子中某些基团的构型可以排列成互为镜像但是不能重叠的两种形式。
合成单一手性对映体的有效方法就是不对称合成。
这种合成往往要在催化剂作用下进行，因此称为“不对称催化反应”。
关键词：手性分子催化剂合成重要反应正文手性分子以其特殊的性能在有机合成的前沿地带经久不衰，在材料多样化的21世纪，手性分子的发展定会进入一个新的时代。
瑞典时间2001年10月10日11∶45分，瑞典皇家科学院宣布，将2001年度诺贝尔化学奖授予美国化学家诺尔斯（W. S. Knowles）、日本化学家野依良治（R. Noyori）和美国化学家夏普雷斯（K. B. Sharpless），以表彰他们在手性催化氢化反应和手性催化氧化反应研究方面所做出的卓越贡献。
自引入手性的概念以来，有机化学及其相关领域取得了迅猛的发展。
不对称合成作为有机化学的一个分支学科，在手性起源的研究和光学活性化合物的合成等方面的重要性日趋明显。
鉴于手性合成在现代合成业的“明星”地位，我将从以下几个方面简述它。
（一）实际应用一说不对称合成的实际应用，我们会立马想到手性药物。
当前，手性药物的研究与开发已成为世界新药发展的方向和热点领域。
据统计，世界上销售的药物总数为1850种，天然及半合成药物523种，其中手性药物为517种；合成药物1327种，其中手性药物528种。
但是，纯净的手性物质在大自然中的含量是极少的，工业合成的对映体，得到的是外消旋体，我们需要的仅仅是其中一种，一种只能浪费掉，别是另一种若有毒，比如说：从这可以看出，合成纯净单一的对映体已成为一种迫切的必要。
随着现代信息社会的发展，其合成技术日趋多样化以及高效化。
（二）手性合成技术上面已经说到，寻求优化合成方法是现代手性合成永恒不变的主题，那么，究竟有哪些技术呢？1.手性拆分是相对快捷合成手性化合物的方法外消旋体拆分法需要选择适当的溶剂，而找出一个合适的拆分剂是是十分困难的。
不对称催化合成—2001年诺贝尔化学奖简介
他 们 在 不 对 称 催 化 合 成 研 究方 面 的 开 创 性 工 作 ， 一 工 作 不 仅 解 决 了 长 期 以 来 进 行 化 学 合 成 时 总 这
是 得到 外 消旋体 的 困惑 ． 且 随着研 究深 入 ， 究范 围的扩 大 。 快 应用 到 生产 上 ， 制 药、 药、 而 研 很 为 农 香 料 等 工 业 带 来 巨 大 的 效 益 ， 文 简 介 了 与 之 有 关 的 内容 。 本
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不 对 称 催 化 合 成
一
２ ０ 年 诺 贝 尔化 学 奖 简介 ０１
吴 祺
（ 西 师 范 大 学 化 学 与 材 料 科 擘 擘 院 教 授 西 安 ７ ０ ６ ） 陕 １ ０ ２ 摘 要 ：０ １ 诺 贝 尔 化 学 奖 奖 给 美 国 化 学 家 诺 尔 斯 、 普 莱 斯 和 甘本 化 学 家 野 依 良治 ， 彰 ２ ０年 夏 表
一
２ 脱 Ｈ 一 Ｏ 氧 ｌ脱 Ｄ一 Ｂ： 基 碱
一
图１
（ ）２。 ＋ ［ ］
已 知 生 物 体 内 与 生 命 有 关 的 多 种 物 质 都 是 以 镜 像 异 构 体 中 的 一 方 存 在 着 。 如 １ Ｏ 年 前 Ｐ ｓｔｒ 正 Ｏ多 ａ ｅｕ 所 说 ： 宇 宙 是 不 对 称 的 ， 命 的 世 界 是 不 对 称 的 ” 。 生 。 如 供 给 人 体 能 源 的 葡 萄 糖 是 Ｄ一 构 型 体 （ 文 中 有 本
１ 不对 称 与 生 物体
在 讨 论 分 子 的 对 称 性 时 ， 主 要 的 是 考 察 它 的 更 反 射 对 称 或 称 镜 像 对 称 。 际 上 实 物 和 镜 像 之 问 不 实 能重 叠 的情况 很多 ， 常见 的就是 我们 的左 右手 ， 最 我 们 把 左 手 放 在 镜 前 ． 到 镜 中 的 手 却 是 右 手 ， 左 手 看 而 和 右 手 是 不 能 重 叠 的 ， 如 左 手 的 手 套 不 能 戴 到 右 恰 手 上 一 样 。 此 常 把 具 有 这 种 关 系 。 不 能 重 叠 的 物 因 又 体称 为 手性物 体 ． 子则 称 为手性 分子 ． 者互 为镜 分 二 像 异 构 体 ． 称 对 映 体 或 对 掌 体 。 管 这 类 异 构 体 在 亦 尽 许 多 物 理、 学性 质上 都是相 同 的 ， 它们 的 光学性 化 但 质 。 在 旋 光 仪 上 所 看 到 的 旋 光 方 向 却 不 相 同 ， 中 即 其 种 若 是 左 旋 光 （ ）的 ，另 一 种 一 定 是 右 旋 光 一
2001年诺贝尔化学奖简介(陈浩)
图14 离子液体中的不对称氢化反应
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烯烃的不对称环氧化反应
催化剂
环氧化反应
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• 2001年诺贝尔化学奖简介 讲解结束！谢谢！
领域的又一个里程碑。
• 此后，夏普雷斯又把不对称
氧化反应拓展到不对称双 羟基化反应。目前，不对称 环氧化反应和双羟基化反 应己成为世界上应用最为广泛
的化学反应。近年来，夏普雷 斯还发现了在理论和实际上 都具有重要意义。
诺尔斯发明
不对称催化氢化反应
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• 野依良治 • (日本有机化学家)
• 1938年9月出生于日本兵库县芦屋市， • 1961年在日本京都大学工学院化学专业毕 业后留校作助教， • 1968年到名古屋大学理学院作副教授。 • 1967年获京都大学博士学位。 • 1969到1970年在美国哈佛大学留学， • 1972年33岁时成为名古屋大学教授，并担 任该校研究生院理学研究科主任至今。 • 2000年起任日本名古屋大学物质科学研究 中心主任。
• 虽然当时取得的结果并不是十分完美， 研究结果也只发表在英国化学会的 《化学通讯》上，但这是这一研究领 域获得突破的原始刨新性工作，它开
创了均相不对称催化合成手 性分子的先河。以这一反应为基
础，20世纪70年代初诺尔斯就在孟山 都公司利用不对称氢化方法实现了工 业合成治疗帕金森病的L-多巴这一手 性药物。
讲解人：陈浩
• 瑞典皇家科学院2001年10月10日宣 布，本年度诺贝尔化学奖授予三位 科学家，他们是:
美国孟山都公司的威廉 S．诺尔斯
（William S.Knowles)
日本名古屋大学的野依良治
（Ryoji Noyori)
美国斯克里普斯研究所的夏普雷斯
游走手性世界
游走手性世界作者：暂无来源：《科学中国人》 2017年第6期本刊记者倪海波2001年10月10日，瑞典皇家学院宣布，当年诺贝尔化学奖一半授予美国科学家威廉·诺尔斯与日本科学家野依良治，以表彰他们在“不对称催化氢化反应”领域做出的贡献；另一半授予美国科学家巴里·夏普莱斯，以表彰他在“不对称催化氧化反应”领域的贡献。
他们的成就，可以用共同的一个词来概括——手性。
手性，广泛存在于自然界中，小到微观电子的自旋、有机分子，大到星系旋臂、行星自转、大气气旋，手性覆盖了由生物分子到宇宙的绝大多数的天然产物。
如果某物体与其镜像不同，且其镜像不能与原物体重合，则其通常就会被称为具有“手性”。
那么，自然界中手性原则的起源是什么？这一问题甚至被《科学》杂志列为当今世界125个最具挑战性的科学问题之一，吸引了无数科学家的目光。
重庆大学药学院研究员魏为力就长期游走于“手性”世界里，致力于其追本溯源。
体验手性之美在重庆大学学习化学工程与工艺时，魏为力就爱上了科幻小说，比如科幻作家长铗的《674号公路》等。
仁者乐山，智者乐水，钟情科学的魏为力从这些书中看到的是“手性”与“生命体”的关系。
“这令我非常着迷，从而产生了极大的兴趣。
”魏为力说。
到2007年进入中国科学院生态环境研究中心后，他终于有机会全面接触手性，积极着手对一种生物大分子直链淀粉的多级手性进行研究。
初次尝试，他就在探索了直链淀粉的手性识别机理的基础上，进一步加深以直链淀粉为手性选择剂为研究对象，进行了毛细管电泳手性分离一系列药物对映体新方法的开发。
魏为力心中被初次尝试的“成就感”填满了，他更加意识到这已经是自己割舍不掉的一部分了，他也乐于去接受更多的挑战，比如关于色谱中“切换对映体的洗脱顺序”的考验。
这是由手性液相色谱柱的应用问题而引发的思考。
作为重要的针对对映体的分离与分析方法，手性液相色谱在生物、化学和医药等领域具有广泛的应用。
在手性药物制备等领域，通常希望含量较少的手性对映体先洗脱下来，以提高对映体的制备效率及纯度。
基础研究与工业生产的“亲密接触”—2001年诺贝尔化学奖简介
的是另 一个 对 映体有 时还对 人 体有害 。例如 ： ，－ Ｓ Ｓ构型 的乙醇 丁胺是抗 结核 的 良药 ， 而其对 映
体 ．， 一 型却可导 致失 明 。另一个 有名 的例 子是 “ Ｒ．构 Ｒ 畸形 胎 儿悲 剧 ” —从 １５ — ９９年到 １６ ９ ３年 ， 世界范 围 内由于 孕妇服用 反应停 （ 除妊 娠反 应 ） 消 而诞 生 了 ｌ ２千 多 名 畸形 婴儿 。化学 家 万
人体 内的不 同生理活性 、 药物 作用 、 代谢 过程 和药 物 动 力学 情 况 ， 以考虑 是 否 以单 一对 映 体形 式供药 。欧共 体也 对此采取 了相应 的措施 。 在“ 不对 称合成 技术 ” 发展 起来 之 前 ， 人们 只能 先 制取 外 消旋 体 ， 后再通 过 拆 分得 到 光 然 学纯 品 ， 费钱 又容 易污染环 境。上述 ３ 获 奖者开 创 的催化 不对 称反 应 技术使 我 们 能够 方 既 位 便地制取较 纯净 的 、 主要 由我 们想 要 的对 映体 组成 的化工 产 品和药物 ， 这是 化学合 成方法 的一 次 重 大 突破 。
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维普资讯
ｌ 催化 不 对 称 氢 化 反 应 的 “ 荒 者 ” — 威 廉 · 尔 斯 拓 — 诺 威 廉 · 尔 斯 于 １１ 诺 ９ ７年 出 生 于 美 国 １４ ９ ２年 ， 获 得 美 国哥 伦 比亚 大 他 学博 士 学 位 。 １６ ９ ６年 ， 尔 金 森 等 人 发 现 了可 用 于 均 相 催 化 氢 化 的 威 尔 金 威 森催 化 剂 — — 三 （ 苯 基 膦 ） 化 铑 在 此 前 后 ， 勒 等 人 先 后 发 现 了 手 性 三 氯 霍 膦 的制 备 方 法 。在 此 基 础 上 ，９ ８年 ， 时 在 孟 山 都 公 司 （ 路 易 斯 ） 作 １６ 当 圣 工 的诺 尔 斯 用 （一） 甲基 正 丙 基 苯 基 膦 替 代 威 尔 金 森 催 化 剂 中 的 三 苯 基 膦 ， 一 并
L-脯氨酸衍生物催化的不对称Michael加成反应
L-脯氨酸衍生物催化的不对称Michael加成反应刘杰 （有机化学）摘要：有机小分子有着不含贵金属、温和、廉价、对环境友好等优点，其应用已成为催化领域的重要发展趋势。
有机小分子催化的不对称合成反应是目前研究最为活跃的领域之一。
Michael加成反应在有机合成中是一种非常重要的形成碳碳键的反应。
近来，许多手性小分子催化剂被用于催化不对称Michael加成反应。
脯氨酸作为一种结构简单而且含量丰富的手性小分子催化剂在多种不对称催化反应中表现出的非常好的催化性能。
本文的主要工作是从以下两个方面对脯氨酸衍生物催化的不对称Michael加成反应进行了研究：（1）设计并制备了四种Merrifield树脂负载的含脯氨酸单元的手性小分子催化剂，经过实验，发现其中一种在催化Michael加成反应时是非常有效的，当使用5 mol%的该催化剂来催化环己酮和取代硝基苯乙烯时，产率最高可以达到92 %，ee值最高可以达到98 %，d. r.值最高可以达到99:1。
另外该催化剂可以循环使用5次以上，产率上只有很小的减少，而ee值基本不发生改变。
（2）设计并制备了一种糖-四氢吡咯催化剂，通过“Click”反应将 D-glucose 骨架与四氢吡咯连接在一起，在催化 Michael 加成反应时取得了良好效果，仅需要10 mol%的催化剂，在无溶剂条件下室温下反应24小时，产率高达98 %，ee 值大于99 %，d. r.大于99:1。
以上结果与一些天然氨基酸催化的Michael加成反应相比，不仅提高了产率和立体选择性，而且扩大了底物的范围，增大了反应的广谱性。
另外，我们还对功能化离子液体系中发生的 Heck 反应进行了研究。
设计并制备了三种功能化离子液，其中一种在催化Heck反应时非常有效。
该离子液既可作为配体又可作为碱。
在优化条件下，产率较高，且循环六次产率基本没有发生改变。
关键词：有机小分子催化，不对称Michael加成反应，脯氨酸衍生物，Heck 反应，功能化离子液，Pd粉L-Proline’s derivatives Catalyzed AsymmetricMichael AdditionJie Liu(Organic Chemistry)Abstract:Organic catalysts without noble metals have played an important role in the development of the catalytic reaction, due to their moderate effect, cost efficiency, environment friendly and other advantages. Organocatalytic asymmetric reaction is an increasingly active area in oraganic sythesis.The Michael addition reaction is one of the most important carbon-carbon bond-forming reactions in organic synthesis. Asymmetric organocatalytic Michael addition has attracted intense interests in the recent few years due to its stability, cheapness and the generation of multiple chiral centers in a single step. Recently, quite a number of small chiral organic molecules have been developed as stereoselective catalysts for asymmetric Michael reactions. Proline has been gradually recognized as a simple, abundant and powerful chiral catalyst for many asymmetric reactions.In this context, Asymmetric Michael addition reaction is studied from two sides as following.(1) One of the four Merrifield resin-supported pyrrolidine-based chiral organocatalysts,through A3-coupling reaction linkage have been developed and found to be highly effective catalysts for the Michael addition reaction of ketones with nitrostyrenes. The reactions generated the corresponding products in good yields (up to 98 %), excellent enantioselectivies (up to 98 % ee) and high diastereoselectivities (up to 99:1 d.r.). In addition, the catalysts can be reused at least five times without a significant loss of catalytic activity and stereoselectivity.(2) A modular sugar-based pyrrolidine was prepared and was found to be a highly enantioselective and cooperative organocatalyst for asymmetric Michael addition of ketones to nitrostyrenes. In the presence of 10 mol% of the organocatalysts,a pyrrolidine unit anchored to a natural D-glucose backbone through click chemistry, the Michael additions of ketones to nitrostyrenes underwent smoothly to generate the corresponding adducts in good yields (up to 98 %), high enantioselectivities (up to >99 % ee) and excellent diastereoselectivities (up to >99:1 d.r.) under solvent-free reaction conditions.In contrast to the above catalysts, some natural amino acids catalyzed the Michael addition reactions in low yields and stereoselectivities, or the substrates are very limited.In addition, we made research on the study of Heck reaction in ionic liquids. A kind of amino-functionalized ionic liquids has been prepared and investigated as ligand and base for the Heck reactions between aryl iodides and bromides with olefins in the presence of a catalytic amount of Pd submicron powder in [Bmim]PF6. The reactions generated the corresponding products in excellent yields under mild reaction conditions. The generality of this catalytic system to the different substrates also gave the satisfactory results. The key feature of the reaction is that Pd species and ionic liquids were easily recovered and reused for six times with constant activity.Keywords: Organocatalysis, Asymmetric Michael addition reaction, proline’s derivates Heck reaction; functionalized ionic liquids; Pd submicron powder.目 录第一章研究背景 (2)1.1 不对称合成的意义 (2)1.2 不对称合成的方法 (3)1.3 手性催化法 (4)1.4 脯氨酸简介 (5)参考文献 (20)第二章 Merrifield树脂负载的脯氨酸衍生物催化的不对称Michael加成反应 (28)2.1 引言 (28)2.2 结果与讨论 (28)2.3 实验部分 (34)2.4 化合物的结构表征 (37)参考文献 (41)第三章糖-四氢吡咯催化不对称Michael加成反应的研究 (43)3.1 引言 (43)3.2 结果与讨论 (43)3.3 实验部分 (48)3.4 化合物的结构表征 (49)参考文献 (55)第四章功能化离子液体系中钯催化的Heck反应 (57)4.1 引言 (57)4.2 结果与讨论 (58)4.3 实验部分 (63)4.4 化合物的结构表征 (64)参考文献 (67)附I 部分化合物谱图 (70)附录II 硕士期间发表论文题录 (77)致 谢 (78)第一章 研究背景1.1 不对称合成的意义手性（chirality）一词源于希腊语，在多种学科中表示一种重要的对称特点。
【历届诺贝尔奖得主(十)】2001年化学奖
化学奖美国科学家威廉·诺尔斯、巴里·夏普莱斯、日本科学家野依良治因在“手性催化氢化反应”领域取得的成就，而共同获得诺贝尔化学奖。
威廉·诺尔斯威廉·诺尔斯（(KnowlesWs）于1917年生于美国。
1942年，他获得美国哥伦比亚大学博士学位。
1966年，威尔金森等人发现了可用于均相催化氢化的威尔金森催化剂---三（三苯基膦）氯化铑。
在此前后，霍勒等人先后发现了手性膦的制备方法。
在此基础上，1968年，当时在孟山都公司（圣路易斯）工作的诺尔斯用（-）-甲基正丙基苯基膦替代威尔金森催化剂中的三苯基膦，并以此为催化剂催化α-苯基丙烯酸，得到一种对映体过量15%的氢化产物。
虽然对映体过量相对于目前水平还较低，但在此方向上却是突破性的进展。
所获奖项2001年诺贝尔化学奖授予美国科学家威廉·诺尔斯、日本科学家野依良治和美国科学家巴里·夏普雷斯，以表彰他们在不对称合成方面所取得的成绩，三位化学奖获得者的发现则为合成具有新特性的分子和物质开创了一个全新的研究领域。
现在，像抗生素、消炎药和心脏病药物等，都是根据他们的研究成果制造出来的。
瑞典皇家科学院的新闻公报说，许多化合物的结构都是对映性的，好像人的左右手一样，这被称作手性。
而药物中也存在这种特性，在有些药物成份里只有一部分有治疗作用，而另一部分没有药效甚至有毒副作用。
这些药是消旋体，它的左旋与右旋共生在同一分子结构中。
在欧洲发生过妊娠妇女服用没有经过拆分的消旋体药物作为镇痛药或止咳药，而导致大量胚胎畸形的"反应停"惨剧，使人们认识到将消旋体药物拆分的重要性。
2001年的化学奖得主就是在这方面做出了重要贡献。
他们使用一种对映体试剂或催化剂，把分子中没有作用的一部分剔除，只利用有效用的一部分，就像分开人的左右手一样，分开左旋和右旋体，再把有效的对映体作为新的药物，这称作不对称合成。
贡献诺尔斯的贡献是在1968年发现可以使用过渡金属来对手性分子进行氢化反应，以获得具有所需特定镜像形态的手性分子。
2001年诺贝尔化学奖简介
图14 离子液体中的不对称氢化反应
பைடு நூலகம்
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烯烃的不对称环氧化反应
催化剂
环氧化反应
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• K-巴里-夏普雷斯 • (美国有机化学家)
• 来自美国加利福尼亚Scripps研究 学院。 • 1941年出生于美国宾西法尼亚州 费城。 • 1968年获斯坦福大学博士学位。 • 1990年起，任美国Scripps研究学 院化学教授。
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• 反应停（酞胺哌啶酮）
• 功能主治：为一种镇静剂，对 于各型麻风反应如发热、结节 红斑、神经痛、关节痛、淋巴 结肿大等，有一定疗效，对结 核样型的麻风反应疗效稍差。 • 据说它能在妊娠期控制精神紧 张，防止孕妇恶心，并且有安 眠作用。
• 这三位科学家的成就在于找到了有机 合成反应中的高效手性催化剂和
立体选择性反应的方法，可 以高效、方便地合成手性分 子的单一异构体。他们在发展不
对称催化反应方法的同时也促进了化 学工业和制药工业的进展，以满足人 们的健康需求。
• 不对称催化反应的产物是手性分子 • 手性是自然界的普遍特征。 • 构成自然界物质中的一些手性活性 分子虽然从原子组成来看是一
模一样，但其空间结构完全 不同，它们构成了实物和镜 像的关系，和人照镜子一样，也 可以比作左右手的关系，所以叫
手性分子。
• 在生命的产生和演变过程中，自然 界往往对一种手性有所偏爱，如自 然界存在的糖为D-构型，氨基酸为 L-构型，蛋白质和DNA的螺旋构象 又都是右旋的。所以，手性药物、 农药等化合物两个异构体表现
• 瑞典皇家科学院2001年10月10日宣 布，本年度诺贝尔化学奖授予三位 科学家，他们是:
sharpless不对称双羟基化反应
sharpless不对称双羟基化反应谢尔浦斯不对称双羟基化（Sharpless asymmetric dihydroxylation）反应首次由哈勃·谢尔浦·斯（K. Barry Sharpless）在2001年提出，被公认为中和不对称催化的一大突破，并在2001年荣获诺贝尔化学奖。
谢尔浦斯不对称双羟基化反应以马来酰胺为催化剂，将具有官能团双烯烃氧化成具有手性的双羟基官能团双烯烃，是生物合成中合成多种手性有机分子和抗生素的催化有机反应。
谢尔浦斯不对称双羟基化反应包括加氧剂选择性氧化反应、通过促进氧化反应而进行不对称羟基化，催化药物氧化进行可调节的不对称羟基化反应，以及还原反应实现手性高选择性的不对称羟基化反应等。
早期的谢尔浦斯不对称双羟基化反应的研究着重于马来酰胺的制备工艺及其究竟是何种形态的问题，但是由于催化剂具有较强的质子供体能力，使得马来酰胺催化剂不受酸或碱条件变化的影响，发展成为催化不对称有机氧化反应的理想结构。
如今，谢尔浦斯不对称双羟基化反应已经成为生物合成中不可或缺的重要反应，在医药合成以及金属有机化学领域也有着广泛的应用。
近年来，谢尔浦斯不对称双羟基化反应的研究也取得了突破性进展，包括新型的谢尔浦斯不对称双羟基化反应、底物诱导的不对称羟基化反应等。
谢尔浦斯不对称双羟基化反应在不断被科研人员发掘其实质之后，也极大地促进了药物合成及其它有机反应的不对称催化机理的发展。
谢尔浦斯不对称双羟基化反应是一类较新的现代不对称催化有机反应，拥有容易操作、高效率及高选择性等优点，已成为一项科学上普遍重视的研究领域。
以谢尔浦斯不对称双羟基化反应为基础的合成策略不仅提供了新的合成选择，而且可以迅速为对特定有机分子的合成提供解决方案，从而发挥出谢尔浦斯不对称双羟基化反应在药物合成和药物研发以及其他临床应用中的重要作用。
(完整)2001诺贝尔奖不对称催化工业化典型案例讲解
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Knowles等将他们发展的不对称氢化应用到L-多巴的合成上，通过手性膦配体的改进， 底物的设计以及氢化条件的优化，成功地实现了L-多巴的不对称氢化制备。以二齿 膦配体DIPAMP与铑生成的配合物催化氢化烯酰胺底物，达到95%的ee值及20000:1的 催化比。这条路线被Monsanto公司商业化，开创了通过催化方法大量制备手性化合 物的纪元，Knowles因此获得2001年诺贝尔化学奖。
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另一条路线是，由Flother等提供的路线，以苯基β-D-吡喃葡萄糖苷衍生物的 膦配体Ph-β-glup与铑（I）生成的配合物对α-酰胺-β-芳基丙烯酸进行不对称催 化获得大于90%的对映选择性，催化比可达到20000:1。该工艺于1985-1990年间由 Zwickau公司进行了年产量1t的L-多巴的工业生产。
• 来自美国加利福尼亚Scripps研究学院。 • 1941年出生于美国宾西法尼亚州费城。 • 1968年获斯坦福大学博士学位。 • 1990年起，任美国Scripps研究学院化学
教授。
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案例2 （S）-异丙甲草胺的不对称催化合成
（S）-异丙甲草胺是目前通过不对称催化氢化生成的产量最大的一个化合物。 异丙甲草胺是20世纪70年代中期开发的一个非常重要的除草剂，其中95%的活性是由 其两个（1s）-构型产物提供的。Blaser等先后使用了铑-Cycphos配合物（65%ee）、 铱-Diop-碘化物为催化剂都得到了很好的效果。
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第二代催化剂： 第三代催化剂：
手性合成技术与2001年诺贝尔化学奖
Ξ手性合成技术与2001年诺贝尔化学奖诸 平(宝鸡文理学院 化学化工系,陕西 宝鸡721007)摘 要:简要介绍了2001年诺贝尔化学奖得主美国科学家W.S.诺尔斯(William S.K nowles ,1917-)和K. B.夏普利斯(K.Barry Sharpless ,1941-)以及日本名古屋大学野依良治(Ry oji N oy ori 1938-)教授的主要研究成果及其手性合成技术应用情况.关键词:诺贝尔化学奖;W.S.诺尔斯;K. B.夏普利斯;野依良治;手性合成中图分类号:O621.34 文献标识码:A 文章编号:1008-293X (2002)01-0033-052001年10月10日瑞典诺贝尔奖基金委员会将2001年诺贝尔化学奖授予前任美国密苏里州圣路易斯市孟山都(M onsanto )公司的W.S.诺尔斯(William S.K nowles ,1917-)、美国加利福尼亚州圣迭戈市斯克里普斯(La Jolla Scripps )研究所的K.B.夏普利斯(K.Barry Sharpless ,1941-)和日本名古屋大学(Nag oya University )的野依良治(Ry oji N oy ori 1938-)三位化学家,以表彰诺尔斯、野依良治在手性催化氢化合成反应和夏普利斯在手性催化氧化合成反应方面做出的卓越贡献[1].他们的研究成果无论是对理论研究,还是对新药、新材料的开发都极为重要,而且该成果已经转化为技术,在许多药物产品和其他具有生物活性物质的工业化合成中得到了应用[2-4].本文就2001年诺贝尔化学奖发现的背景信息及其重要意义进行简要论述[5],供同仁参考.1 手性分子手性分子英文用chiral m olecules 标记,chiral 来自希腊词χευρ(cheir ),其意是手.人们的左右手不能完全重合,只能互为镜像.从分子角度来看,手性分子的存在是一种自然界的普遍现象.如大多数生命分子就属于手性分子,最普通的氨基酸———丙氨酸就有2种存在形式即:(S )-丙氨酸和(R )-丙氨酸,如图1所示.无论我们如何旋转也无法能使它们完全重叠,因为与中心碳原子相连的4个基团(H ,CH 3,NH 2,C OOH )在空间排列的次序不同,造成它们具有不同的空间结构.图1 丙氨酸结构示意图关于碳四面体学说,是荷兰化学家J.H.范特霍夫(Jacobus Hendricusvan ’t H off ,1852-1911)于1874年9月首次提出的,后来进行了完善补充,指出了不对称碳原子数目(n )与异构体之间的关系为2n ;法国化学家J. A.勒贝尔(J. A.Le Bel )在1874年11月也发表了类似的观点[6],这无疑是对范特霍夫碳四面体学说的有力支持.虽然J.H.范特霍夫是第一位诺贝尔化学奖获得者,但并不是因为他发现碳的四面体空间结构.在普通条件下,实验室制备丙氨酸得到的是对映体混合物,即一半是(S )-丙氨酸,另一半是(R )-丙氨酸.如何获得有益异构体,实现不对称合成是有机合成化学家面临的严峻挑战.为什么不对称合成是如此重要?让我们回归到自然界寻找其回答吧.1.1 手性是自然界的本质属性由对称合成实验人们可能会想到自然界手性分子的2种对映体应该等量齐观,平分秋色.然而,实际情况并非如此,人们在研究细胞的组成分子,发现对自然界生命体有效的物质是对映体中的某一种,无论是植物还是动物无一例外.作为生命活动重要基础的生物大分子和许多作用于受体的活性物质均具有手性特征.细胞组成的基础分子氨基酸是如此,肽、酶、蛋白质、DNA 、RNA 也是如此.人体细胞中的酶是手性第22卷第1期2002年3月 绍 兴 文 理 学 院 学 报JOURNA L OF SH AOXI NG UNI VERSITY V ol.22N o.1Mar.2002Ξ收稿日期:2001-12-18作者简介:诸 平(1955-),男,陕西扶风人,副教授,从事结构化学、科技文献检索与利用研究.分子,在接受外来分子中起重要作用,这意味着酶只能与一对对映体中的一种键合,换言之,酶的接受是有严格选择性的,这类似于一把钥匙开一把锁.分子结合的这种锁-钥比喻来自1902年诺贝尔化学奖获得者———德国化学家E.H.费雪(Emil Hermann Fischer ,1852-1919).正是因为分子的不对称性在生命活动过程中起重要作用,许多药物的生理活性是通过与大分子之间的严格手性匹配与分子识别而实现.对于手性药物而言,一对对映体间并非具有相同的疗效,一个有效,另一个无效,甚至有害[7].因此,就药物而言,对映体分子的分离和不对称合成研究工作就显得非常重要.1.2 药物和柠檬味外消旋体药物进入体内,通常只是对映体中的一个有疗效,另一个对映体无效,在有些情况下可能甚至是有害的.例如20世纪60年代上市销售的反应停就是一个典型事例.反应停化学名为肽胺哌啶酮(2-(2,6-diox o -3-piperidinyl )-1H -is oind ole -1,3(2H )-dione ),有R -肽胺哌啶酮和S -肽胺哌啶酮一对对映体,R 构型对映体具有镇静功效,可用来缓解孕妇的妊娠反应,而S 构型对映体则是导致婴儿畸形的祸根.因为S -肽胺哌啶酮,在体内代谢后产生能致畸的(S )-N -邻苯二甲酸谷酰胺和(S )-N -邻苯二甲酰谷氨酸.1959-1962年初,西德就有孕妇因服用反应停而导致2000～3000名畸形婴儿出生,英国至少也有500名.使用反应停导致婴儿四肢短小、外耳畸形、眼帘粘连、胃肠道不畅等[8].有文献报道,1956～1961年间,反应停导致有6000～8000个类似“海豹”的胎儿没有胳膊和手[9],也有文献报道反应停导致1.2万名“海豹”畸形婴儿出生[2],此事在全世界引起轩然大波,也是药物科学史上一大丑闻.一对对映体对人体细胞很少产生严重影响的另一个例子就是1,8-萜二烯(Lim onene ),又称苎烯,是一个手性分子,眼观很难区分两种对映异物体(图2);但是,我们的鼻子对此却很敏感,能够确定出柠檬味和桔子味,柠檬味来自(S )-苎烯,而桔子味则来自(R )-苎烯.图2 苎烯结构示意图2 不对称催化合成不对称催化合成在工业上大量生产尽可能纯的单一对映体是非常重要的,催化剂的应用是不对称合成技术的关键.在过去的数十年间,W.S.诺尔斯、K.B .夏普利斯和野依良治为开发出合成有益对映体的有效合成方法进行了坚持不懈地努力,通过各种化学反应,构造适宜于手性分子合成的新分子,下面对其作一简要介绍.2.1 诺尔斯的先驱性工作图3 不对称氢化催化剂演化示意图20世纪60年代初,人们并不知道催化不对称氢化反应是否可行,能否通过催化不对称反应生产出过量的某一对映体?诺尔斯不畏艰难困苦,迈步闯入了这块尚未开垦,但又充满机遇的研究领域.1968年,当时正在美国圣路易斯市孟山都公司工作的诺尔斯,研究不对称催化合成已有进展.他发现有可能用过渡金属制成的一种催化剂能够实现不对称合成.因为这种催化剂能使手性分子转化为非手性分子,再反应而得到手性产物.该反应本质就是氢化反应,即使H 2加成到碳的双键位置.一个催化剂分子能生成数百万个希望的对映体分子.诺尔斯的实验是以前些年他人已经完成的2个实验为基础,其一是1966年奥斯本(Osborn )和威尔金森(Wilkins on )发表的可溶性过渡金属配合物(Ph 3P )3RhCl (如图3A 所示)的先驱性合成,虽然说该金属配合物并非手性物质,但是诺尔斯意识到这项研究使液相催化氢化成为可能;其二是霍纳(H orner )和米斯洛(Mislow )的手性膦化物(如图3B 所示)合成.诺尔斯分析对比研究前人已有成果之后,提出了自己的假设,他推测如果奥斯本和威尔金森的金属配合物(Ph 3P )3RhCl 的三苯基膦被手性膦化物对映体中的一个异构体所取代,有可能会产生一种不对称氢化催化剂(如图3C 所示).诺尔斯首次使用的膦化物并非纯品单一异构体,因此反应产物仍然是一种对映体的混合物,只不过有一种异构体比另外一种的含量高出15%.虽然这种过量43 绍兴文理学院学报(自然科学版) 第22卷不算高,几乎毫无实用价值,但其结果已经表明,实际上实现不对称催化氢化反应是完全可能的.随后不久霍纳、卡根(K agan )、莫里森(M orris on )、博斯尼克(Bosnich )的研究也得到类似的结果[5].由此我们不难看出,诺尔斯采用了组合创新方法,首次看到了解决手性分子催化氢化合成催化剂问题的一线黎明曙光.2.2 首次工业催化不对称合成科学研究的最终目的是推动科技进步,诺尔斯的目标是实现L -DOPA 的工业化生产.2000年诺贝尔生理医学奖获得者之一A.卡尔森(A.Carls on ,1923-)发现,L -DOPA 对治疗帕金森(Parkins on )病有作用.通过对各种不同结构的膦化物对映体进行反复试验,诺尔斯及其合作者终于制备出能够生成更多比率有益异构体的适用催化剂,如适用于L -DOPA 合成的催化剂等.后来在孟山都公司工业合成L -DOPA 时选用的配位体是DiPAMP ,DiPAMP 与Rh 配合形成Rh (DiDOPA )作为催化剂,可以使DOPA 对映体混合物的产率达到100%,产物中含有97.5%的L -DOPA [5],具体反应如图4所示.图4 L -DOPA 手性催化合成3 手性催化原理在不对称氢化合成中,手性催化剂分子究竟是如何发挥作用的无机化学家J.哈尔彭(J.Halpern )以及其他化学家已经澄清了其反应机理,过渡金属Rh ,该手性催化剂分子具有同时与H 2和反应物结合的能力.所得复合体然后起反应,并且使H 2加成在反应物双键位置,这是必不可少的氢化阶段.当手性产物被释放出后,又会形成新的手性配合物.因此,从一个不是手性的反应物由手性催化剂转化为具有手性的产物,该产物中含有的对映体一种要比另一种更多一些,这就是不对称合成.由于在氢化阶段发现对映体过量现象,这表明氢可能以两种不同的方式发生加成反应,伴随着两种不同的反应速率,才导致两种对映体的比例有别.这两种方式利用了不同的过渡配合物,这些配合物并非镜像,因此它们有不同能量.氢化迅速发生的反应是过渡配合物具有最低能量的反应,因此产生了过量的对映体之一.这可以用握手来打个比方,二人右手和右手握手要比右手和左手握手方便得多,手性反应也是如此,手性匹配则反应易于发生.在更佳手性氢化催化剂开发过程中,为了实现理想异构体的有效合成,有意增大过渡配合物之间的能量差至关重要.为了工业化生产,必须顾及经济和环境双重效益.日本名古屋大学的野依良治开发出手性合成的环保新型氢化催化剂.4 野依良治的氢化催化剂日本化学家野依良治对手性合成催化剂进行了广泛而深入地研究,并开发出了更好和更多的氢化催化剂.1980年野依良治等人发表文章,就关于二膦配位体BI NAP (见图5)对映体的合成进行了论述.这些含Rh 的催化剂用于催化合成某些氨基酸,可使某种异构体的过量达到100%.20世纪80年代初以来,日本高砂(T akasag o )国际株式会社将BI NAP 用于手性芳香物质薄荷醇的工业合成.1983年日本高砂香料公司利用野依良治的研究成果,已成为世界上最大的合成l -薄荷醇生产企业,年产l -薄荷醇1000t ,可满足全世界1/3的需求[4].但是,野依良治也看到由于不对称合成的广泛应用,需要更多的实用催化剂.他用Ru (Ⅱ)取代Rh (Ⅰ)获得成功,制备出新催化剂Ru (Ⅱ)-BI NAP ,适用于许多具有其他官能团的分子发生氢化反应,这些反应生成的产物中理想异构体的比率和产率更高,为工业化生产进行放大试验奠定了基础.野依良治的Ru -BI NAP 作为催化剂用于(R )-1,2-丙二醇的生产,为抗生素、lev ofloxacin 的工业合成提供了方便.图53第1期 诸 平:手性合成技术与2001年诺贝尔化学奖 5给出了选择性酮还原的示范例证.野依良治的催化剂已在精细化学品、药物产品和高新材料合成等领域得到广泛的应用.图5 选择性还原反应5 夏普利斯的手性催化氧化随着手性催化氢化反应研究的进展,夏普利斯不追踪热点,而是别出心裁、另辟蹊径,成功地研制出手性氧化催化剂.因为氢化使反应物双键饱和,失去反应活力,而氧化则会导致增加其功能性,这为建造新的复杂分子开辟了新途径.夏普利斯知晓对于不对称氧化催化剂的需求量之大,他也有许多如何使之保证得到满足的设想,是因为他已经对手性环氧化反应有所发现,并已完成了一些重要实验.图6 (R )-缩水甘油的合成1980年夏普利斯成功地进行了由烯丙醇通过不对称催化氧化,使其转化为手性环氧化物,该反应利用T i 和手性配位体作为催化剂,获得高过量异构体[10].对各种类型的合成而言,环氧化物都是非常有用的中间体.手性催化氧化反应不仅为伟大的结构多样性学术研究开辟了新路,而且在工业研究领域已有非常广泛的应用.(R )-缩水甘油的合成如图6所示.缩水甘油被用于制药工业生产β-阻断剂,可用作为心脏医药.过去数十年间,许多科学家已认识到夏普利斯的环氧化是合成领域内最重要的发现.2001年诺贝尔化学奖荣誉的先锋性工作,许多应用已有讨论[2-4],尤其重要的是应该强调他们发现的伟大重要性以及对工业生产的改进.新药物合成是最重要的应用,但是也可以应用到调味品、甜味剂、杀虫剂等生产领域,这是从基础研究到工业应用的典型范例.由于受2001年诺贝尔化学奖的激发,全世界有许多研究小组正在忙碌地开发其他不对称合成催化反应,因为2001年诺贝尔化学奖的研究成果,已经为学术和应用研究提供了许多可供借鉴的方法,这不仅对化学、而且对材料科学、生物学、医学等都有促进作用;并给出了一条接近新分子,研究迄今未发现并尚未解开之谜的通道.参考文献:1 The N obel F oundation.The N obel Prize in Chemistry 2001[E B/O L ].http ://www.nobel.se.2 王东,范青华.影响人类生活的手性异构体[N].科技日报,2001-10-17(9).3 黄辛,张建成.手性技术开掘分子合成新路[N].科学时报,2001-10-16(7).63 绍兴文理学院学报(自然科学版) 第22卷4 吴仲国.从尼龙丝到诺贝尔奖[N].科技日报,2001-10-24(2).5 The N obel F oundation.In formation for the Public The N obel Prize in Chemistry 2001[E B/O L ].http ://www.no 2bel.se/chemistry /laureates/2001/press.html.6 张文根,郭百凯.案例化学研究史[M].西安:陕西师范大学出版社,2001.168-169.7 孙德帅,刘馨,张晓东,等.有机相中手性药物的酶促拆分研究进展[J ].青岛大学学报(工程技术版),2001,16(3):54-59.8 Encyclopaedia Britannica ,Inc.The New Encyclopaedia Britannica in 30V olumes ,Micropaedia Ⅸ[Z].15th Ed.Chicag o :University of Chicag o ,1980.920.9 项铮.从拜尔公司回收拜斯亭谈起[N].科技日报,2001-08-15(10).10 K.Barry Sharpless.The discovery of the asymmetric epoxidation[J ].Chemistry in Britain ,1986,(1):38-44.Chiral Synthesis Technology and 2001Nobel Prize in ChemistryZhu Ping(Dept.Chem.&Chem.Eng.,Baoji C oll.Arts &Sci.,Baoji ,Shanxi ,721007)Abstract : The winners of the 2001N obel Prize in Chemistry are American scientists William S.K nowles (1917-),previously at M onsanto C om pany ,St.Louis ,Miss ouri ,US A ,K.Barry Sharpless (1941-),the Scripps Research Insti 2tute ,La Jolla ,California ,US A ,and Ry oji N oy ori (1938-),Nag oya University ,Chikusa ,Nag oya ,Japan .Their achievements of developing catalytic asymmetric synthesis are chiefly presented.The achievements are of great im por 2tance for academic research ,for the development of new drugs and materials ,and are being used in many industrial syntheses of pharmaceutical products and other biologically active substances.K ey w ords : N obel Prize in Chemistry ;William S.K nowles ;K.Sharpless ;Ry oji N oy ori ;chiral synthesis 73第1期 诸 平:手性合成技术与2001年诺贝尔化学奖 。
不对称催化研究进展
NEt3 Cat.
Pg HN
EtO
NO2
OR
M= Cu(OTf)2
Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 2992
Organic Synthesis
7.2.5 烯烃的氢氨化反应
J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 9546 Organic Synthesis
Organic Synthesis
L.-Z. Gong, et al. J. Am. Chem. Soc., 2002, 124,2868
7.2.6 羰基α-位的氨化反应
96% ee J. Am. Chem. Soc., 2002, 124,2420
Organic Synthesis
7.2.3 烯烃复分解反应
Organic Synthesis
J. Am. Chem. Soc., 2002, 124,2868
Org. Lett., 2001, 3, 3225-3228 Organic Synthesis
90% ee
7.2.4 aza-Henrry反应
Pg N
EtO
+
O
NO2 R
Organic Synthesis
Organic Synthesis
7.1.5 有机小分子催化剂
Organic Synthesis
X. Feng et al. J. Am. Chem. Soc., 2008, 130,5654
手性有机分子促进的不对称反应包括Diels-Alder, FriedelCrafts, Hetero-Diels-Alder, Aldol, Michael加成，Mannich, Baylis-Hillman, 烯丙基化，酮的氰化、二级醇的动力学拆分， 卤化、氨化、氨氧化、膦氢化、环氧化以及环氧开环等……
不对称催化
不对称催化
张鹏荣;龚勇华;聂娟
【期刊名称】《化学教学》
【年(卷),期】2002(000)002
【摘要】@@ 10月10日,2001年诺贝尔化学奖揭晓:奖金的一半由在"不对称催化氢化反应"领域做出卓越贡献的美国科学家威廉·诺尔斯(William.S.Knowles)与日本科学家野依良治(Ryoji Noyori)共同分享,而奖金的另一半则授予了"不对称催化氧化反应"领域的泰斗美国科学家巴里·夏普莱斯(K.Barry Sharpless).
【总页数】3页(P23-25)
【作者】张鹏荣;龚勇华;聂娟
【作者单位】华东师范大学化学系,上海,200062;华东师范大学化学系,上
海,200062;华东师范大学化学系,上海,200062
【正文语种】中文
【中图分类】G633.8
【相关文献】
1.不对称催化氢化反应中立体选择性探讨--在均相不对称催化氢化反应中,催化剂的手性膦配体结构对立体选择性的影响 [J], 刘跃发
2.手性螺环配体及催化剂在不对称催化反应中的应用研究进展 [J], 许聪;胡文浩
3.不对称合成的进展:手性催化剂的不对称合成 [J], 周维善
4.中译本《不对称有机催化——从生物模拟到不对称合成应用》出版发行 [J],
5.书讯中译本《工业规模的不对称催化》和《不对称合成中的手性试剂》出版发行 [J],
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手性药物的制取及合成方法分析
1 引言手性制药是医药行业的前沿领域，2001年诺贝尔化学奖就授予分子手性催化的主要贡献者。
自然界里有很多手性化合物，这些手性化合物具有两个对映异构体。
对映异构体很像人的左右手，它们看起来非常相似，但是不完全相同。
当一个手性化合物进入生命体时，它的两个对映异构体通常会表现出不同的生物活性。
对于手性药物，一个异构体可能是有效的，而另一个异构体可能是无效甚至是有害的。
手性制药就是利用化合物的这种原理，开发出药效高、副作用小的药物。
在临床治疗方面，服用对映体纯的手性药物不仅可以排除由于无效(不良)对映体所引起的毒副作用，还能减少药剂量和人体对无效对映体的代谢负担，对药物动力学及剂量有更好的控制，提高药物的专一性。
因而具有十分广阔的市场前景和巨大的经济价值。
目前世界上使用的药物总数约为1900 种手性药物占50%以上，在临床常用的200种药物中，手性药物多达114种。
全球2001年以单一光学异构体形式出售的市场额达到1 472亿美元，相比于2000年的1 330亿美元增长了10%以上。
预计手性药物到2010年销售额将达到2 000亿美元。
2、手性药物的制取方法一般可通过从天然产物中提取、外消旋体拆分法获取手性药物，近年来，随着合成法的发展和先进分析技术的出现，越来越多的手性化合物可通过化学合成法得到不对称合成己成为获取手性物质的重要手段，与此同时，随着生物技术的不断进步以及生物技术与有机化学的交叉融合也使得生物合成成为手性药物生产取得突破的关键技术。
2.1 从天然产物中提取在某些生物体中含有具备生理活性的天然产物，可用适当的方法提取而得到手性化合物，某些手性药物是从动植物中提取的氨基酸、萜类化合物和生物碱。
如: 具有极强抗癌活性的紫彬醇最初是从紫彬树树皮中发现和提取的。
2.2 外消旋体拆分法通过拆分外消旋体在手性药物的获取方法中是最常用的方法。
目前为止报道的拆分方法有机械拆分法、化学拆分法、微生物拆分法和晶种结晶法等。
手性合成技术与2001年诺贝尔化学奖
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收 稿 日期 ： ０ —１ —１ ２ １ ２ ８ ０
作者筒介： 平（ ５一）男， 诸 １ ５ ， 陕西挟风人， ９ 酎教授， 从事结构化学、 科技文献捷索与利用研究
第２ 卷 第 １ ２ 期 ２０ ０ ２年 ３月
绍
兴
文
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学
院
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手性合成技术与 ２０ 年诺 贝尔化学奖 ０１
诸
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应 和夏普利 斯在 手性 催化 氧化合 成反应方 面做 出的卓越 贡献 ． １ 他们 的研究 成 果无 论是 对理论 研究 ， ｊ 还是
对新药 、 新材 料的开发 都极 为重要 ， 而且该成 果 已经 转 化为技 术 ， 在许 多 药 物产 品 和其 他 具 有生 物 活性 物
催化羰基不对称加成反应
催化羰基不对称加成反应【摘要】有机小分子催化的不对称合成反应是目前研究最为活跃的领域。
本文就催化不对称羟醛缩合反应、不对称Mannich反应、不对称Baylis-Hillman加成反应等进行简要评述。
【关键词】不对称催化羟醛缩合反应Mannich反应Baylis-Hillman反应在过去的30多年里，不对称催化领域取得了令人瞩目的成就，2001年诺贝尔化学奖授予了三位从事不对称催化化学合成的科学家Knowles、Noyori、Sharpless，以表彰他们在这一领域的基础和应用研究方面的杰出贡献。
不对称催化反应研究已成为当代有机化学、药物化学以及材料领域的研究前沿。
有机小分子催化的不对称合成反应, 与过渡金属催化剂相比, 具有无毒无害、价廉易得、反应体系无重金属残留、易于修饰与负载等特点, 符合当前大力提倡的绿色化学的要求. 目前已发展成为继酶和手性过渡金属催化剂之外的又一类重要的手性催化剂, 有机催化的不对称合成反应已成为国内外研究最为活跃的领域之一。
本文主要对亲核试剂对C=O双键的加成反应进行阐述。
【1】催化羰基不对称加成反应有机金属试剂（如二乙基锌，四烯丙基锡和苯基锂等金属试剂，以及三甲基硅腈）对羰基化合物的加合反应是有机合成中最基本、最重要的反应之一。
1、不对称羟醛缩合反应【2】不对称羟醛缩合反应是有机合成中最有效的碳—碳键形成反应之一。
反应产物β-羟基酮的特殊结构,使其在天然产物的合成中占有非常重要的地位。
不对称羟醛缩合反应大体可以分成两类:一类是将底物酮或酯衍生为烯醇的形式进行反应,如MukaiyamaAldol反应;另一类是醛与酮之间的直接不对称羟醛缩合反应(Scheme 1)，如有机小分子的不对称催化反应。
有机小分子作为不对称催化剂,还具有许多特殊的优点:与过渡金属催化剂相比,无毒无害易得、反应体系无重金属残留、较小的分子量、易于从产物中分离出来重复利用等特点,符合当前大力倡导的环境友好的绿色化学要求。
2001诺贝尔奖不对称催化工业化典型案例讲解
科技改变生活，一切学术的最终目的就是为了改变生活，学术从理论上为实践 提供支持，从指导小的实践再到指导大实践，它的价值是在实践的过程中一步一步 放大。
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共同结构：连续的三个手性中心的杂环酮化合物4AA
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第一代催化剂
日本高沙（Takasago）公司生产4AA工艺
1989年，Noyori等与之合作的日本高沙公司首次报道了通过结合不对称催化氢 化和动态动力学拆分的方法，以BINAP（联萘二苯磷）-钌配合物为催化剂，不 对称催化还原α-官能化的β-酮酸酯，获得了98%的对映选择性和88%的非对映选 择性的顺势产物。1992年就通过该路线实现了年产量50t规模的4AA的工业生产。
连续的三个手性中心的杂环酮化合物4aa10201989年noyori等与之合作的日本高沙公司首次报道了通过结合不对称催化氢化和动态动力学拆分的方法以binap联萘二苯磷钌配合物为催化剂不对称催化还原官能化的酮酸酯获得了98的对映选择性和88的非对映选择性的顺势产物
不对称催化工业化典型案例分析
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O
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最初， Astra Zeneca公司通过以（S）-BINOL（联萘酚）为拆分剂，两个光学 纯对映体的收率都在60%以上，但往往会浪费掉一半的消旋奥美拉唑，从工业角度来 看，发展催化不对称合成方法势在必行。
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1984年，Kagan等以改良的Sharpless氧化体系，化学计量的钛-酒石酸酯配合物 作为催化剂[Ti(OPr)4-（R,R）-DET-H2O(1：2：1)],叔丁基过氧化氢（TBHP）为氧 化剂氧化对苯基甲基硫醚，可获得84%-90%的ee。通过改变金属、配体、水之间的比 例，加入分子筛等，以及用枯烯过氧化氢（CHP）作氧化剂，可实现催化剂量的不对 称氧化，产物的对映选择性高达95%。并且Kagan等发现，R1和R2的差异越大，对映 选择性越高。
2001诺贝尔奖不对称催化工业化典型案例
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案例4 金属催化硫醚的不对称氧化：左旋奥美拉唑的工业制备
奥美拉唑是Astra Zeneca公司开发的一种质子泵抑制剂，主要用于治疗胃溃疡。 前期主要以消旋体上市，后来发现左旋即（S）-构型奥美拉唑具有更好的临床疗效。 2006年奥美拉唑的全球销售额就达到了53亿美元。而其中的左旋奥美拉唑的生产技 术一直被Astra Zeneca公司垄断。 最初， Astra Zeneca公司通过以（S）-BINOL（联萘酚）为拆分剂，两个光学
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共同结构：连续的三个手性中心的杂环酮化合物4AA
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日本高沙（T989年，Noyori等与之合作的日本高沙公司首次报道了通过结合不对称催化氢 化和动态动力学拆分的方法，以BINAP（联萘二苯磷）-钌配合物为催化剂，不 对称催化还原α-官能化的β-酮酸酯，获得了98%的对映选择性和88%的非对映选 择性的顺势产物。1992年就通过该路线实现了年产量50t规模的4AA的工业生产。
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读后感： 从20世纪六十年代Knowles等人以手性甲基丙基膦为配体，对α -苯基丙烯酸的 不对称催化得到15%的ee值开始，不对称催化开始进入研究者们的领域中，并一步步 发展起来，仅仅四年后Knowles就实现了L-多巴的工业化，并得到诺贝尔奖。Astra
公司对奥美拉唑生产工艺的改进也是从Kagan体系的5%的ee值经过6年的时间提高到
美国孟山都公司的威廉 S．诺尔斯（William S.Knowles)
日本名古屋大学的野依良治 （Ryoji Noyori) 美国斯克里普斯研究所的夏普雷斯（K.BarrySharpless) 以表彰他们在不对称催化反应研究领域取得的突出贡献。 自1968年Knowes等首次实现不对称催化反应以来，这一领域已经取得了巨大的 进展，尤其是已经成为了在制药工业上合成手性物质的重要方法。世界手性药物市 场在迅猛发展，1999年的全球销售额超过1000亿美元，2005年超过1700亿美元，甚 至2010年超过2500亿美元。
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2001诺贝尔化学奖不对称催化合成工艺化
2001年诺贝尔化学奖授予了日本的知名有机化学家诹访春树
和美国的科学家沃尔克曼·N·姆努耶尔，以表彰他们在不对称
催化合成工艺方面的重要贡献。
他们的研究对于化学合成领域产生了深远的影响，并为合成药物、农药、杀菌剂等的制备提供了新的方法和概念。
本文将重点介绍他们的研究成果以及其在药物合成领域的应用。
不对称催化合成是一种将手性（具有空间对称性）导入化合物的方法。
手性是指分子或物质的空间结构无法通过旋转或平移重叠，即无法与其镜像重合。
手性对于化学和生物学非常重要，因为许多天然产物和生物活性分子都是手性的，而且具有相同原子组成但结构上互为镜像的分子可能有完全不同的性质。
在过去，合成手性化合物主要使用手性光学旋光仪式（旋光性与镜像性对称）。
但是，光学旋光方法只能用于手性化合物的分析，不能用于手性化合物的合成。
因此，开发一种可实现不对称催化合成的新方法，成为有机合成领域的一个重大挑战。
诹访春树在20世纪70年代末提出了一个革命性的概念，即手性催化剂可以促进手性化合物的合成，这是解决不对称合成的关键。
他开创了金属配合物催化剂的设计和合成研究，并提出了“双兴体”概念，通过合理设计金属配合物的结构，可以使催化剂固定在手性的主体结构上，从而实现了高度选择性的不对称催化反应。
与此同时，在美国，沃尔克曼·N·姆努耶尔也在20世纪80年
代初开展了类似的研究。
他发现氮氧双键的不对称催化反应可以合成手性分子，并解释了其中的反应机制。
他的工作在合成领域迅速引起了广泛的关注，并被应用于合成许多具有重要生物活性的化合物。
两位科学家的研究成果为不对称催化合成提供了新的途径和方法。
他们的工作不仅在实验室条件下取得了成功，还为合成药物、杀虫剂和化妆品等领域的工业生产提供了重要的技术支持。
以盐酸Beraprost为例，这是一种广泛用于治疗肺动脉高压的
药物。
在诹访春树等人的研究中，他们使用手性催化剂成功合成了盐酸Beraprost的手性前体，然后通过进一步的化学转化
将其转化为最终药物。
这一合成路线不仅提高了合成效率，而且可以产生高纯度的手性产品。
此外，沃尔克曼·N·姆努耶尔等人在合成杀虫剂和农药方面也
取得了重要进展。
他们设计并合成了一系列有效的手性催化剂，通过不对称催化反应成功合成了多种手性化合物。
这些手性化合物在农业方面具有重要的应用前景，可以提高农作物的产量和质量，减少有害物质对环境和人体的影响。
总之，2001年的诺贝尔化学奖表彰了诹访春树和沃尔克曼·N·姆努耶尔在不对称催化合成工艺方面所做出的巨大贡献。
他们的研究为化学合成领域开辟了新的道路，推动了药物、农药等领域的发展。
他们的成果不仅具有重要的科学价值，而且在实际应用中也产生了广泛的影响。
随着不对称催化合成技术
的不断发展，我们相信将有更多新的药物和化合物被合成出来，为人类和社会带来更多的福祉。