药物流行病学——临床试验
临床流行病学临床试验
临床流行病学在药物研发中的应用实例
新药临床试验设计
临床流行病学可以设计新药的临床试验方案，确保试验的严谨性 和科学性。
药物疗效和安全性评估
临床流行病学可以评估药物的疗效和安全性，为药物的上市申请提 供依据。
药物经济学评估
临床流行病学可以评估药物的经济效益和成本效果，为药物的价格 制定和医保政策提供参考。
队列研究
通过观察和记录数据来评估疾病或健康状 况与暴露因素之间的关系。
病例对照研究
按照是否暴露于某因素将研究对象分为队 列，通过比较各队列的结局来评估暴露因 素的效果。
选择患有和未患有某疾病的研究对象，通 过比较暴露因素在两组中的分布来评估暴 露因素与疾病之间的关系。
研究设计要素
干预措施
定义试验中的干预措施，包括 药物、手术、生活方式建议等 。
临床流行病学与其他学科的关系
与流行病学关系
临床流行病学是流行病学的一 个分支，应用流行病学的研究
方法对疾病进行调查研究。
与临床医学关系
临床医学是临床流行病学的应用领 域之一，临床流行病学为临床医学 提供科学依据和方法。
与预防医学关系
预防医学是临床流行病学的指导思 想之一，临床流行病学为预防医学 提供疾病预防和控制的方法和策略 。
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随机化
确保研究对象以随机的方式分 配到试验组和对照组。
研究对象
选择适当的研究对象，确保样 本具有代表性和可行性。
对照
选择合适的对照，确保两组之 间的比较具有意义。
盲法
采取措施减少主观偏见对结果 的影响。
研究设计考虑因素
研究问题的性质
根据研究问题的性质选择合适的研究设 计类型。
流行病学――第十一章 临床疗效和疾病预后研究
流行病学――第十一章临床疗效和疾病预后研究一、名词解释1．双盲法2．沾染3．自然史4．标准对照5．随机对照试验二、单选题1．有关安慰剂的使用哪项论述不正确?A．使用目的是为了排除非特异性效应的干扰B．安慰剂常用没有任何药理作用的物质C．可用于研究那些目前尚无有效药物治疗的疾病作对照D．安慰剂的外观和剂型与试验药物不同E．安慰剂和试验药要同步应用2．在临床疗效试验中，进行样本量估计时，所需样本量随下列指标的变化情况正确的是A．某种指标在人群中发生的频率越低，所需样本量越大B．某种指标在人群中发生的频率越低，所需样本量越小C．所需样本量与某种指标在人群中发生的频率无关D．数值越大，所需样本量越大E．1－数值越大，所需样本量越小3．在临床疗效试验中，进行样本量估计时，所需样本量随下列指标的变化情况正确的是A．实验组与对照组要比较的数值差值d越大，所需样本量越大B．实验组与对照组要比较的数值差值d越大，所需样本量越小C．所需样本量与实验组与对照组要比较的数值差值d无关D．实验组与对照组要比较的数值差值d越大，用单侧检验计算样本量E．差值d和某种指标在人群中发生的频率越大，样本量越小4．在临床疗效试验中，进行样本量估计时，所需样本量随下列指标的变化情况正确的是A．检验的显著性水平（第Ｉ类错误的概率）越大，所需样本量越大B．检验的显著性水平越大，所需样本量越小C．检验的显著性水平（第Ⅱ类错误的概率）越大，所需样本量越大D．检验的显著性水平越大。
越小，所需样本量越小E．所需样本量与检验的显著性水平和无关5．在研究抗心律不齐药物的药效时，选择研究对象正确的是A．最好选择近期心律不齐频繁发作的病人B．最好不要选择近期心律不齐频繁发作的病人C．可用孕妇作为研究对象D．样本量越大，结果越能说明问题E．病人的年龄和性别对研究结果影响不大6．关于单盲法描述不正确的是A．单盲法简便，容易进行B．单盲法是指观察者不知道分组情况和研究对象接受处理情况C．单盲法是指研究对象不知道分组情况和研究对象接受处理情况D．单盲法对受试者的健康和安全有利E．单盲法可以去除来自研究对象的偏倚7．目前进行疾病预后研究的主要方法是A．现况调查B．病例对照研究C．生存分析D．生态学研究E．数理研究8．下列哪项不是临床试验中采用盲法原则观察结果的优点? A．可克服来自患者的主观因素的影响B．可克服来自亲属的主观因素的影响C．可克服来自医生、护士等观察者主观因素的影响D．可克服来自研究分析资料人员的主观因素的影响E．可克服实验室人员实验过程中的主观因素的影响三、多选题1．在临床疗效实验中常用的随机化分组方法有哪些?A．单纯随机化B．区组随机化C．分层随机化D．多阶段抽样E．分层整群抽样2．关于双盲法描述正确的是A．双盲法是指研究对象和观察者不知道分组情况和研究对象接受处理情况B．双盲法是指观察者和资料分析者不知道分组情况和研究对象接受处理情况C．双盲法不适用于危重病人D．双盲法可以消除资料分析者带来的偏倚E．双盲法得到的研究结果准确，没有任何偏倚3．关于三盲法描述正确的是A．三盲法是指除观察者外都不知道分组情况和研究对象接受的处理情况B．三盲法是指受试对象、观察者和资料分析者不知道分组情况和研究对象接受的处理情况C．三盲法使科研的安全性得到了保证D．三盲法能消除资料分析者带来的主观因素的影响E．三盲法能保证结果的正确和研究对象的依从性4．在随机对照试验中，控制选择性偏倚的方法A．严格掌握研究对象的人选标准B．采用随机分组的方法C．仪器和试剂标准化D．使用盲法E．采用随机抽样的方法5．在随机对照试验中，常见的偏倚和影响结果的因素有A．选择性偏倚B．测量偏倚C．干扰和沾染D．依从性E．混杂偏倚6.关于随机对照试验和非随机对照试验叙述正确的是A．随机对照试验必须随机分组并设对照B．非随机对照试验不一定随机分组也不一定设对照C．随机对照试验比非随机对照试验省时省力D．非随机对照试验所得结果不如随机对照试验的结果可靠E．随机对照试验正因为设立了严格的对照，所以结果才可靠四、简答题1．简述临床疗效试验的特点。
流行病学实验研究
第十六章流行病学实验研究流行病学实验研究包括：临床试验、现场试验，设计方法主要有随机化对照试验和类实验。
第一节概述一、概念实验：严格控制条件，人为采取措施，前瞻观察效应。
流行病学实验研究：通过比较给予干预措施的实验组人群和对照组人群的结局，从而判断干预措施效果的一类前瞻性研究方法。
实验研究比观察性研究能更好地控制各类偏倚，在同样的受控条件下容易重复。
“人为介入”（干预）存在突出的伦理问题。
二、特点1、实验法：必须控制研究因素和外部因素，研究对象分组要遵循随机化的原则。
2、对照：有平行对照组。
3、干预三、分类1、临床（治疗）试验在医院进行，研究对象高度选择（主要是病人），受控条件较好。
2、现场试验（1）个体实验：在一定区域或实地环境下进行，研究对象为定义明确的人群，包括病人和正常人，研究期间长，受控条件较差。
但研究对象处于真实生活环境中，外推普遍性好。
处理分配单位是个体。
（2）社区干预试验：与个体试验的主要区别是：处理分配单位是群体。
四、优缺点1、优点①人为控制条件，标准化评价②实验组和对照组的可比性好③外部因素对结果的影响小④验证因果关系的强度高2、缺点①设计和实施较复杂②结论外推到一般人的代表性较差③存在医德和伦理问题第二节临床试验的定义和特征一、定义按实验法的原理，运用随机分配的原则将实验对象分为试验组和对照组，给予前者某种治疗措施，不给予后者该措施或给予安慰剂，经过一段时间同等观察后评价该措施产生的效应。
其目的是评价临床治疗和预防措施的效果和进行病因研究。
通常应用临床随机对照试验（RCT）二、特征1、论证强度高2、前瞻性研究3、人道主义原则4、研究对象的依从性5、实施的复杂性第三节临床试验设计的组成部分一、研究因素1、性质研究因素主要是外界强加于研究对象的，其性质可是生物的、化学的、物理的和社会的因素，也可是研究对象本身具有某些特征。
2、强度所使用的药物或措施的总量、次数、每次的剂量、疗程的数量等。
临床流行病学实验方法及策略
至少接受一次治疗，且有安全性指标记录的实际数据。 不良反应的发生率以安全集的病例数作为分母。
38
➢ 结果解释：
需要注意的问题： 偏倚：选择、信息、混杂偏倚 沾染：是指对照组的患者额外地接受了试验组的
46
表3 治疗性研究文献的评价标准
1．研究的真实性 （1）研究对象是否被随机分配进入治疗组和对照组？ （2）报告结论时是否包括了所有进入试验的病人？随访是否完整？ （3）治疗的实施是否采用了盲法？ （4）各治疗组在治疗开始时是否可比？ 2．研究结果大小 （1）治疗的效果有多大？ （2）治疗效果的精确性如何？ 3．临床实用性 （1）是否报告了临床上所有的重要结果？ （2）研究结果是否能应用于自己的病人？ （3）治疗可能得到的益处、害处及费用如何？
7
确定处理因素时注意事项： 1. 抓住主要因素
一个实验要解决的主要问题 2. 正确区分处理因素和非处理因素(混杂因素)
尽量使某些非处理因素在实验各组中一致 3. 处理因素应当标准化
即整个实验过程中处理因素应该始终如一,保 持不变.
8
(三)实验效应 (experimental effect)
即实验结果. 测量指标的要求:
缺点：
• 由于试验对象的高度选择性，对结果的外推受到 限制 • 由于研究设计严格，病人入选有标准并须书写知 情同意书，所以试验有一定难度 • 可能出现医德问题（对照组和试验组处理不对等）
16
（二）交叉设计试验 （cross-over design trial）
1. 原理
将研究对象随机分为试验组和对照组，经过一 个处理效应期和一段洗脱期后，再进行交叉安 排，将试验组和对照组的处理互换，以评价处 理措施的效果
流行病学――实验研究
流行病学――实验研究一、发展史1．18世纪-19世纪起始阶段1747年James Lind的抗坏血病研究1799年Haygarth安慰剂效应问题涉及，金属棒缓解疼痛的效果并不优于木棒。
1863年Gull首次证实安慰剂治疗2．20世纪发展迅速随机化概念多中心临床试验（1944年）3．20世纪60年代后，蓬勃发展时期新药的临床试验（FDA）社区试验，较著名的如美国国立肿瘤研究所资助的戒烟社区干预试验4．应用范围的扩大传染病慢性非传染性疾病：心脑血管疾病、肿瘤、糖尿病、出生缺陷等非传染性疾病意外伤害卫生管理健康促进二、概念将人群随机分为实验组和对照组，以研究者所控制的措施给予实验组人群之后，随访并比较两组人群的结果，以判断控制措施的效果。
三、特点属于实验性研究必须有干预措施须有严格的平行的对照遵循随机化分组的原则四、流行病学实验与描述性、分析性研究的比较描述性研究分析性研究实验性研究研究方法观察性分析性实验性研究对象随机抽样随机抽样随机分组验证假设不能能能，强研究性质现况回顾；前瞻前瞻干预措施无无有设立对照无有有五、流行病学实验研究与队列研究的异同点1．相同点：都属于前瞻性研究验证假设两组要有可比性2．不同点：研究对象及其分组不同干预因素验证病因假设的效力不同六、分类1．临床实验 (clinical trial)对象：病人，个体评价2．现场试验（field trial）或预防性试验对象：健康人群体评价3．社区实验 (community trial) 或社区干预试验对象：社区，群体评价设计与实施一、设计原则随机分组设立对照盲法观察（一）随机分组1．简单随机分组（simple randomization）将研究对象按照个人为单位用掷硬币（正、反两面分别指定为实验组和对照组）、抽签、使用随机数字表，也可采用系统随机化法，即用现成的数据（如研究对象顺序号、身份证号、病历卡号、工号、学号等）交替随机分配到实验组和对照组中去。
临床流行病学名词解释
1.临床流行病学 :应用现代流行病学和生物统计学的原理和方法，从患病群体探讨疾病的病因、诊断、治疗、预后和临床决策的规律，通过严格的设计、定量的测量及客观的评价，为疾病防治提供科学依据。
2.暴露因素：指接触过某种因素或具有某种特征或处于某种状态。
这些因素、特征或状态称为暴露因素或研究变量。
暴露因素可以是生物的、物理的、化学和机体的,是与疾病或某些医学现象发生有关的因素。
3.真实性:也称效度或准确度，指测量值与实际值的符合程度，即测量值与真值的接近程度。
在试验的评价中，真实性是指待评价试验的测量结果与“金标准”测量结果的吻合程度。
4.RCT：随机对照试验临床随机对照试验是在病人中进行的，通过比较治疗组与对照组的结果而确定某项治疗或预防措施的效果与价值的一种前瞻性研究。
临床随机对照试验是选定患有某种疾病的病人，将他们随机分为两组，试验组和对照组，对实验组病人施加某种预防或治疗的干预措施后，随访并观察一段时间，比较两组病人的发病结局，从而判断干预措施的预防或治疗效果。
5。
盲法：为了避免试验的执行者与受试者甚至资料分析者一方或多方主观偏性的影响，使其不知道研究对象的分组情况，接受的是试验措施还是对照措施，这种试验方法称为盲法(blinding)。
6.普查：是为了了解某病的患病率或健康状况，在特定时间内，对特定范围的人群中每一成员进行的调查或检查。
特定时间应该很短，甚至是某一时点。
一般为1～ 2 天、1～ 2 周或 1～ 2 个月，最长不宜超过 2～ 3 个月。
特定范围是指某一地区或具有某一特征的人群。
7. RR （relative risk） :即相对危险度，是表示暴露与疾病等生物学事件关联强度大小最重要的指标，又称作率比或危险比，是暴露组与非暴露组人群发病率或死亡率的比值,表明暴露组发病或死亡的危险性是对照组的若干倍.8.双盲,执行医疗措施的医护人员和受试者均不知道受试者的分组情况，接受的是试验措施还是对照措施.主要避免来自两方面的观察偏倚。
流行病学 名词解释重点
第一章绪论。
药物流行病学定义：，研究广大人群的药物利用，药物效应分布及其决定因素，以及促进合理用药的科学，流行病学定义：，流行病学是研究疾病和健康状态在人群中的分布及其影响因素，借以制定和评价预防，，控制和消灭疾病及促进健康的策略与措施的科学。
第二章，疾病的分布，发病率：是指一定时期内特定人群中某病新病例出现的频率，罹患率，与发病率一样，是监测新发病例频率的指标，一般多用于衡量小范围，短时间的发病频率。
患病率，：，现患率或流行率，是指特定时间内一定人群中新旧病例数所占的比例，感染率：是指在做检查的人群中，某病现有的感染人数所占的比例。
通常用百分率表示续发率：也称家庭二代发病率，一定观察期内某种传染病在家庭易感接触者中二代病例出现的百分率，散发，：某病在某地区人群中呈现历年的一般发病率，病例在人群中散在发生或零星发生，病例之间无明显联系。
流行：某地区某病在某时间的发病率显著超过历年该病的散发发病率水平。
暴发：一个局部地区或集体单位的人群中，短时间内突然出现许多临床诊症状相似的病人，，。
疾病分布：，是以疾病的频率为指标，描述疾病在不同的地区，不同时间，不同人群的分布现象，简称疾病的三间分布。
地方性，：是指由于自然环境和社会因素的影响，一些疾病包括传染病和非传染性疾病，在某一地区呈现发病率增高或只在在某地区存在的现象。
短期波动：，又称暴发或时点流行，是指一个集体或固定人群中，短时间内某病发病数突然增多的现象，。
季节性：，一定季节内发病频率升高的现象，周期性，疾病按照规律性的时间间隔发生流行称为周期性，长期趋势，：是指在一个相当长的时间内，疾病的发生率与死亡率，临床表现，病原体种类等随着人类生活条件的改变，而发生显著变化，移民流行病学：，通过比较移民人群，移居地当地人员与原居住地人群的发病率和死亡率，分析该病的发生与遗传因素和环境因素的关系，第三章病因与病因诊断。
危险因素：也称为病因。
能使疾病发病概率升高的因素，包括化学物理等因素的。
流行病学实验研究
4 1529 1552 1521.0 1526.0 2
33 32.9 33
5 1513 1500 1502.0 1469.5 7
35 35.8 35
6 1491 1439 1481.5 1407.5 8
23 24.2 23
7 1472 1376 1440.5 1330.5 3
20 21.7 20
8 1409 1285 1375.0 1237.0 5
⑶ 社区试验(community trial) ：是以现场尚未患所 研究的疾病的人群作为整体进行实验观察，接受 干预的基本单位是整个社区，或其某一人群的各 个亚人群。
.
4
实验设计
包括研究目的、现场选择、对象选择、样本量
估计及随机、对照、盲法观察等。
要注意的问题是：选择的研究对象要有代表
性；计算样本量大小时，应考虑失访对结局及检
对照组 14 181 195
疫苗组 415 433
χ²=8.13，p<0.05，差别有统计学意义。
.
28
对最初血清学阳性者还需分析：
➢实验前后两组HBsAg携带率有无差别（见 表一和表二）。
.
29
表一 实验前疫苗组和对照组HBsAg 携带率的比较：
对照组
(+)
14
HBsAg (-)
.
15
合适： 参照现场及对象的选择原则。
.
16
问题3：
本研究关于样本大小的计 算方法是否正确？
.
17
不正确，因为：
对照组发病率=17%，预期疫苗保护率 =90%，可以算得疫苗组发病率= 1.7%。又 α=0.01（单侧），β=0.1，计算得出两组各 需92人。
临床流行病学临床试验
临床流行病学临床试验临床流行病学是一门研究疾病在人群中分布及其影响因素的学科。
在研究大规模人群时，常需要进行临床试验来验证某种治疗方法的有效性。
本文将介绍临床流行病学临床试验的基本步骤和注意事项。
一、确定研究目的临床流行病学临床试验的第一步就是明确研究的目的。
研究目的可以是评估某种新的药物疗法的疗效，或比较两种不同治疗方法的优劣。
必须确保研究目的明确、科学合理。
二、制定研究设计制定研究设计是临床流行病学临床试验的核心环节之一。
研究设计至关重要，需要合理且可靠。
常见的研究设计包括随机对照试验、队列研究、病例对照研究等。
根据研究目的和具体情况选择最适合的研究设计。
三、招募研究对象招募研究对象是临床试验的一项重要任务。
需要根据研究目的确定招募标准，并通过广泛的宣传和筛选，选取符合条件的研究对象。
在招募过程中，需确保研究对象的知情同意，并保证他们的权益得到充分的保护。
四、随机分组和盲法处理随机分组和盲法处理是临床试验的两项重要原则。
随机分组可以避免实验组和对照组之间的偏差，使试验结果更加可靠。
而盲法处理可以避免主观因素的干扰，保证试验结果的客观性。
五、实施试验并收集数据在实施试验时，需确保按照研究设计的要求进行操作，并且确保数据的准确性和完整性。
数据的收集可以通过面试、问卷调查等方式进行。
同时，还需保证试验过程的规范化和标准化，以减小误差。
六、数据分析和结果解读收集完试验数据后，需要进行数据分析和结果解读。
常见的数据分析方法包括统计学方法和生物学分析方法。
通过数据分析，可以获得试验结果的统计学意义，并从中解读出结论。
临床流行病学临床试验的结果可以为临床实践提供科学的依据，帮助医生和决策者做出更准确的治疗决策。
然而，临床试验也存在一些风险和限制，例如样本量过小或者不具备代表性等。
因此，在进行临床试验前，需充分的预先评估，并做好充分的准备工作。
总之，临床流行病学临床试验在疾病治疗领域发挥着重要的作用。
通过科学合理的设计和严谨的实施，可以为临床实践提供有效的证据，推动医学科学的进步。
流行病学实习三——临床试验设计北京大学
流行病学实习三——临床试验设计北京大学近年来，随着人们对健康意识的提高和医学科技的不断进步，临床试验在医学领域扮演着至关重要的角色。
临床试验作为确认新药疗效、评估治疗手段有效性以及研究特定疾病群体表现等的重要途径之一，对保护人类健康具有重要意义。
本文将以北京大学为例，探讨其中一次临床试验设计。
在北京大学医学部的临床试验中心，研究人员进行了一项针对心血管疾病的临床试验，旨在研究不同药物对于高血压患者的疗效。
该试验采用随机分组的方法，将患者分为两组，一组接受传统治疗，另一组则接受新型药物治疗。
通过比较两组患者的症状、生命体征以及心血管相关指标的变化，研究人员旨在评估新型药物的安全性和疗效。
为了确保试验结果的准确性和可靠性，研究人员在试验设计上做了多重考量。
首先，他们选择了足够数量的患者样本以保证试验结果的统计学意义。
通过统计计算，确定了每组患者的样本量，并在临床试验中进行招募和筛选工作。
其次，为了避免潜在的干扰因素对试验结果的影响，研究人员使用随机分组的方法，将患者随机分配到两个治疗方案中，从而避免了选择性偏倚的发生。
这样做可以将患者个体差异的影响降至最低，并确保两组之间在静态上具有可比性。
此外，在试验过程中，北京大学的研究人员还关注到了试验结果的可操作性和实用性。
他们依据临床实际，采用了一种标准化的测量方法来记录患者的症状和生命体征变化，并制定了一套符合临床实践的评估指标，如血压、心率等。
这些指标的选择不仅符合国际标准，还与临床医生在日常工作中常用的评估方法相一致，这使得试验结果更具可操作性，并有助于将研究结论迅速应用于临床实践。
当然，在临床试验中，保证患者的伦理权益是至关重要的。
北京大学医学部的研究人员严格遵守了相关伦理规范，并获得了相应的伦理审批。
在试验过程中，他们为患者提供了详细的试验资讯，并在患者明确知情并同意的情况下进行试验。
同时，研究人员监测患者的健康状况，并在试验过程中及时提供必要的医疗援助和支持，确保患者的健康与安全。
流行病学实验流行病学
选择研究对象
对干预措施有效 研究对象的代表性好
预期结局事件发生率较高
容易随访的人群
干预措施对其有益或至少无害
依从性好、乐于接受并坚持试验
25
第二节
设计基本原则与步骤
样本量确定
干预措施实施前、后研究人群中研究事件的 发生率
实验组和对照组结局事件比较指标数据差异 的大小
第I型（α）错误出现的概率 第II型（β）错误出现的概率 单侧检验或双侧检验 研究对象分组数量
22
第二节
设计基本原则与步骤
包括14个基本内容
明确研究目的 确定对照的方式 盲法的应用 确定实验观察期限
选定结局变量及其测量方法 确定基线数据，建立监测系统
influ
确定研究和设计类型
选择研究现场 选择研究对象 确定干预措施 确定样本量 随机化分组
对象的随访和资料收集 确定统计分析方法
23
第二节
???
26
估计样本量
非连续变量样本量估计
N [ Z 2 p(1 p ) Z p1 (1 p1 ) p2 (1 p2 ) ]2 ( p1 p2 )2
连续变量样本量估计
N （ 2 Z Z）
2 2
d
2
27 27
第二节
设计基本原则与步骤
包括14个基本内容
明确研究目的 确定对照的方式 盲法的应用 确定实验观察期限
设计基本原则与步骤
选择实验现场
人口相对稳定，流动性小，有足够数量
预期结局事件（如疾病）在该地区有较高而稳 定的发生率 评价疫苗的免疫学效果，选择近期内未发生该 疾病流行的地区
较好的医疗卫生条件，诊断水平较好，卫生防 疫保健机构比较健全等
七章流行病学实验研究
3、社区干预试验：选择整个社区进行试验，干预 是针对整个社区的。接受干预的单位是群体。
二）设计方法
1、随机化对照设计 设立对照组，随机分配 研究对象到两组中。受控条件好。
** 设立对照应注意避免对照组受到“沾 染”，或试验组有额外的“协干预”存 在。
2、随机化
将研究对象随机的分配到实验组和对照组 中去，以平衡两组中已知和未知的混杂因 素（使非处理因素在组间的分配均衡）， 从而提高两组的可比性 。
3、盲法 指在临床试验中，不让受试者、研 究者和其他有关工作人员知道受试者接受 的是何种处理、从而避免主观因素的影响 而造成的效应测量的不可比。
2、样本含量 3、干预随访 保持测量方法始终一致 4、资料分析 通过比较干预前和干预后的时
间序列数据，得出结论。 如果出现效应净升高，或趋势发生改变， 则表明干预有效。
三）多组时间序列设计
是非等同比较组设计和单组时间序列设计 的结合，具有二者的优点。
样本 匹配 分组
试验组 多次测量 对照组 多次测量
n 2z z 2 1 21 1
1 2 2
1 2 2
n 21sc2
x1 x2 2
3、随机分配
1）成组比较的试验 完全随机分组方式，大 样本可以很好的保持均衡
2）配对比较的试验 配对随机分配方式，小 样本保持均衡。
4、治疗随访 1）治疗方案 2）试验期随访
洗脱筛选期 排除以前用药的效应
一、概述
一、实验指对研究对象有所“干预”。 流行病学实验是指研究者的控制下，人 为地改变研究对象的一个或多个因素， 前瞻性的观察‘干预’的效应。 如果一个或多个因素的改变是由于自然 因素造成的，称“自然实验”。
流行病学方法在药物学研究中的应用
流行病学方法在药物学研究中的应用药物学研究是指对药物的筛选、开发、评价及使用的研究工作，它对于新药的发现和老药的改造具有重要的作用。
然而，由于药物的复杂性和多样性，药物学研究往往需要借助其他学科的方法和技术来加以支持和验证。
其中，流行病学方法在药物学研究中的应用愈发广泛。
本文将从流行病学方法在药物发现、药物副作用评价和药物使用研究中的应用三个方面进行阐述。
一、流行病学方法在药物发现中的应用在药物发现阶段，流行病学方法可以用来研究疾病的发生率和有关因素，进而筛选出具有潜在药效的治疗靶点。
通过大规模的队列研究和病例对照研究，可以发现某个疾病与某种生物标志物或者基因的相关性。
这些生物标志物或者基因可能是新药研发的理想靶点。
例如，在研究肿瘤的发生机制时，流行病学的方法可以帮助科研人员发现某些基因的突变与肿瘤的发生关联密切。
这样，研究人员可以通过针对这些基因的药物设计来抑制肿瘤的生长。
二、流行病学方法在药物副作用评价中的应用药物的副作用评价是药物研发中的一项关键工作，也是保障药物安全性的必要环节。
流行病学方法可以通过人群研究来评估药物使用的长期效应和副作用。
例如，药物的安全性研究往往需要通过人口队列研究收集用药数据，并对药物的不良反应和副作用进行监测。
此外，在药物临床试验中，流行病学的方法也可以用于评估药物的不良反应发生率和发生风险。
这些研究结果可以为药物监管机构制定药物使用指南和警示信息提供科学依据，以确保药物的安全使用。
三、流行病学方法在药物使用研究中的应用药物使用研究旨在了解药物在人群中的使用情况和实际效果，以指导合理用药和优化药物治疗策略。
流行病学方法可以通过调查问卷、回顾性研究和临床观察研究等方法，对不同人群、地区和年龄段的药物使用情况进行描述和分析，了解药物的真实用药状态和用药合理性。
同时，流行病学方法还可以与统计学及计算机科学的方法结合，构建药物使用模型，预测人群用药行为并评估药物的使用效果。
2023年流行病学之临床试验解析
安慰剂 Placebo
安慰剂是指感官性状与实验药物完全相 同，但不含实验药物有效成分的制剂。
使用安慰剂的目的主要是为了避免主观 偏见和心理暗示对研究结果的影响。
4. 重复性 Repeatability
✓ 临床实验应在足够数量的人群中进行， 以确保研究结果的可重复性和可靠性。
✓ 所谓样本量即根据实验设计的要求，获 得有意义结果所需的最小观察人数
将内含随机卡之信封按编号依次排好。
随机分配卡由专人保管，当合格受试者进入研究时，按其进 入之顺序拆开序号相同的信封，根据其中卡片的规定分组和医嘱给 予治疗，不得作任何更改。
分配隐匿与盲法的区别
分配隐匿和盲法是关于临床研究中的两个阶段的隐藏问 题。简单的说，分配隐匿是在分组阶段随机序列的隐藏，是 指在分配患者入组的过程中采取隐匿方式，例如用信封等， 以减少选择偏倚；只要我们不能根据已有患者的分组来推测 下一个患者的分组情况，可以说就做到了分配隐匿。
• 分组隐藏方法：采用将序列编号的、密封的、不透光的信 封，计算机专门控制，中央药房控制等等进行随机分组。
随机分配卡的编制：随机分配卡的内容包括：序号、组别、 随机数字、治疗方法。
按随机分组结果，分别填写好的随机分配卡，则序号为１的 随机分配卡为：
例：序号：1；组别：甲；随机数字：21； 治疗方法：新药。 随机分配卡片用信封密封，信封上编上号码，信封编号应与 内含之卡片序号相同。
2. 设置对照 Controlled Observation
比较研究是临床试验的重要方 法，为了说明某种处理的疗效和安 全性，必须提供可靠的比较基准。
- 抵消非处理因素的干扰 - 消除自发性变化的影响 - 提供比较与参照的基准，突出处理的净效应
对照的类型
药物临床试验与GCP培训课件
对于严重违反GCP规定的行为，监管部门可以暂停或撤销研究者的试 验资格，禁止其继续开展药物临床试验。
法律追究
对于构成犯罪的违反GCP规定的行为，监管部门可以移交司法机关依 法追究刑事责任。
药物临床试验数据
05
分析与解读
数据收集与整理方法
数据来源
确保从可靠的来源收集数据，如医疗记录、实验 室结果和患者报告等。
数据核查
处理违规
监管部门对药物临床试验的数据进行核查 ，确保数据的真实性和可靠性。
监管部门对违反药物临床试验相关法规和 规范的行为进行处理，包括警告、罚款、 暂停或撤销试验资格等。
违反GCP规定的处罚措施
警告
对于轻微违反GCP规定的行为，监管部门可以给予警告，并要求限期 整改。
罚款
对于较严重违反GCP规定的行为，监管部门可以给予罚款，罚款金额 根据违规行为的性质和严重程度而定。
药物临床试验设计
03
与实施
试验设计类型及选择
随机对照试验（RCT）
将受试者随机分为试验组和对照组， 比较两组间疗效和安全性的差异。
非随机对照试验
不设随机分组，但设立对照组，比较 试验组和对照组的疗效和安全性。
单臂试验
不设对照组，仅观察试验组的治疗效 果，通常用于罕见疾病或难以设立对 照组的情况。
交叉试验
受试者在不同阶段接受不同治疗，比 较各治疗间的疗效和安全性。
受试者选择与入组标准
受试者选择
根据疾病的流行病学特征、诊断 标准、病情严重程度等因素选择
合适的受试者。
入组标准
制定明确的入组标准，包括年龄 、性别、疾病类型、病程、既往 治疗史等，确保受试者具有代表
性且符合研究目的。
流行病学和询证医学：临 床 试 验
设立对照的目的
1.确定研究结论的真实性
评估减肥药的效果，共30名，一周，平均减少2.3kg, 原因：减肥药，运动，主动节食……？？？
2.控制影响疗效等的其他因素的混杂效应（多因素） 3.消除安慰剂效应
无治疗作用的药物（维生素、生理盐水等）
安慰剂效应（N Engl J Med）
美国老太太参加临床随机对照试验 75岁，女，脊椎骨折，背部剧烈持久疼痛， 喜爱运动，高尔夫，受伤后严重影响日常生活 革命性的新技术：椎体成形术（Vertebroplasty） 梅奥医学中心，临床试验 一个月后，效果非常好，10年后，效果依然 对照组，安慰剂，未 接受椎体形成术
临床试验的特点
临床试验属于实验研究，受试对象通常是患者 对干预措施进行前瞻性追踪研究 需经历从探索到确证的递进性过程 整个过程影响因素错综复杂，偏倚随处可在 必须符合医学伦理要求 伦理委员会（ethics committee） 知情同意书（informed consent）
伦理学要求
科学研究的伦理原则： 1. 尊重人（respect for persons） 2. 受益（beneficence） 3. 公正（justice） 伦理学法规： 1.赫尔辛基宣言 1964，世界公认的纲领性文件 2.药物临床试验质量管理规范(GCP) 3.涉及人的生物医学研究伦理审查办法 2016.10
临床科研需收集的很多资料，是通过询问病史、观察患者反 应、测定一些指标获得。为此，易出现信息偏倚。 尤其在研究者或医生、患者、检验人员等有倾向性时，更易 产生此种偏倚。 盲法分类：
三、随机对照实验的分类
按设计：平行设计、交叉设计、析因设计和序贯设计等； 按随机化方法：个体随机、整群随机； 按是否同时实施干预措施：阶梯设计、推迟起点设计； 按实验目的：解释性试验（效力）、实用性试验（效果）
流行病学 第八章 临床试验
临床试验Clinical trialClinical trial1本次授课重点内容临床试验的概念临床试验的设计临床试验中对照的选择和类型临床试验的评价原则2一、临床试验概述临床试验的意义临床试验的分期临床试验的特点临床试验的主要应用范围31.1.临床试验临床试验临床试验（临床试验（Clinical trail Clinical trail）是以患者）是以患者为研究对象，对比观察干预措施效应的前瞻性研究狭义的临床试验通常是指用来比较不同的处理的处理((药物或治疗方法）对某种疾病疗效的治疗试验4临床试验的意义2.临床试验的意义2.新药物和新的治疗方法出现如何选择合适的药物和治疗方法使患者受到更大的益处和最小的风险临床试验是科学证据的主要来源，是临床治疗进步的基础5国际上关于新临床试验的分期Ⅰ期临床药理学毒理学研究Ⅱ期疗效的初步临床研究Ⅲ期全面的疗效评价蕌蕌Ⅳ期销售后的监测蕌6Ⅰ期临床试验Ⅰ期临床试验：在大量的基础研究之后，新的药物或疗法用于人体试验。
是小规模的临床试验，又称探索性试验，是新药临床评价的最初阶段。
7地点：有条件的单位人群：自愿者，知情同意患者，不少于20例 目的：提供人体试验的基本数据，为Ⅱ期临床试验打下基础存在弱点：观察数量少，没有对照，结论不确定8Ⅱ期临床试验Ⅱ期临床试验：是对新药的有效性、安全性进行初步评价，确定给药剂量。
是评价药物疗效与不良反应，决定最适剂量的主要阶段。
9设计方案：严格的随机对照试验以平行对照为主，通常与标准疗法进行比较研究的例数不少于研究的例数不少于200200例例对药物的安全性、有效性、使用剂量等做出初步的评价10Ⅲ期临床试验Ⅲ期临床试验，是多中心临床试验，最好选择最好选择33家以上的指定医院进行，实例。
300例。
验组例数一般不少于300验组例数一般不少于需要诊断标准、疗效标准的科学性、权威性和统一性。
11第一、二、三类新药均须进行第一、二、三类新药均须进行ⅢⅢ临床试验。
流行病学中的临床试验和干预研究
流行病学中的临床试验和干预研究流行病学是研究疾病在人群中分布、发生和传播规律的科学。
在流行病学研究中，临床试验和干预研究是重要的方法，用于评估预防、治疗或干预措施对人群健康的影响。
本文将介绍流行病学中的临床试验和干预研究的定义、分类和具体应用。
一、临床试验的定义和分类1. 定义临床试验是一种为了评估新的预防、治疗或干预措施在人体中安全性和有效性的研究方法。
它通过随机分配受试者到不同的干预组或对照组，并进行比较来确定效果。
临床试验可以是观察性或实验性的，并且其结果对于指导临床决策具有重要意义。
2. 分类根据研究对象和目的，临床试验可以分为预防性试验和治疗性试验两类。
预防性试验旨在评估一种干预措施对疾病预防的效果。
例如，针对某一病毒的疫苗是否能有效预防相关疾病的发生，需要进行大规模的临床试验。
治疗性试验则旨在评估一种干预措施对疾病治疗的效果。
例如，在药物研发阶段，需要通过临床试验来确定该药物对患者病情的改善以及不良反应的发生情况。
二、干预研究的定义和分类1. 定义干预研究是一种为了评估特定干预措施对疾病发生和发展的影响的研究方法。
它与临床试验相似，但一般基于人群而非个体。
2. 分类根据研究策略和目的，干预研究可以分为两类：观察性干预研究和实验性干预研究。
观察性干预研究采用回顾或前瞻性的方法，对干预措施进行评价。
研究人员观察实施干预措施前后人群中的疾病发生率或疾病相关因素的变化，来判断干预措施的效果。
例如，通过观察不同地区饮食习惯与心血管疾病发病率的关系，推测出健康饮食对心血管健康的影响。
实验性干预研究则通过分组实施干预措施，并比较不同组别之间的差异来评估干预效果。
例如，在某一地区随机分配不同社区实施特定健康干预措施，如健康教育或体育锻炼，并对比多个干预组之间的差异，从而评估干预的有效性。
三、临床试验和干预研究的应用1. 预防研究临床试验和干预研究在预防研究中发挥重要作用。
通过比较干预组和对照组之间的结果，可以评估预防措施对疾病发生的影响。
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三药比较(设三个治疗组)
治疗组I(ABC) 治疗组II(CAB) 治疗组III(BCA) 四药比较(设四个治疗组) 治疗组I(ABCD) 治疗组II(D ABC) 治疗组III(CD AB) 治疗组IV(BCDA)
药物对照(5ห้องสมุดไป่ตู้－对照药的选择
阳性对照药 已进口或国内已批准生产的疗效肯定的药物。 选同一家族中公认较好的品种 选择特定的适应证和对这种适应证公认有效的药物。 如果阳性对照药的疗效很好，如一种新的降压药与络活喜比较疗效，可能 要比不过（但价格和不良反应方面有优点），可以用等效性或非劣效性试 验。 阴性对照药（安慰剂） 某些疾病无有效药物治疗，或疾病本身即自限性疾病。 常用于轻症或功能性疾病患者
假阳性误差——Ⅰ类误差，用值表示 当=0.05，说明A优于B的结论是在95%的显著性水平上排斥无效假设，即 由药物因素引起的可能性为95%。 愈小，假阳性愈小，所需病例数愈多。 假阴性误差——Ⅱ类误差，用值表示，1-为把握度。统计学上不超过20％。 若=0.1，1- = 0.9，说明试验中区别两药差别的能力，即获得A优于B这 一结果的把握度为90%， 若=0.2，1- = 0.8， 说明A优于B的把握度为80%。 由此可见，只有设立对照组才能利用二类误差的概念，评价两药之间疗 效出现的差别是否为假阳性误差，是否具有统计学显著意义，以及判定这 种显著意义的把握度有多大。 愈小， 1－愈大，把握度愈大，所需病例数愈多。
临床试验设计(design of clinical trial)
1．对照试验(controlled clinical trial) 2．随机化(randomization) 3．盲法试验 (blind trial technique) 4．安慰剂(placebo) 5．病例选择标准(inclusion criteria) 6．病例淘汰标准(exclusion criteria) 7．剂量与给药方法(dosage and administration) 8．药效评价(assessment of responses) 9．不良反应评价(evaluation of adverse drug reactions)
我国GCP规定临床试验方案内容(2)
(7) 根据药效学与药代动力学研究的结果及量效关系制订试验药和对照药 的给药途径、剂量、给药次数、疗程和有关合并用药的规定。 (8) 拟进行的临床和实验室检查项目、 测定次数和药代动力学分析等。 (9) 试验用药，包括安慰剂、对照药的登记、 使用记录、 递送、分发方式、 储藏条件的制度。 (10) 临床观察、实验检查的项目和测定次数、随访步骤，保证受试者依从 性的措施。 (11) 中止和停止临床试验的标准，结束临床试验的规定。 (12) 疗效评定标准、规定疗效评定参数的方法、观察时间、记录与分析。 (13) 受试者的编码、治疗报告表、随机数字表及病例报告表的保存手续。 (14) 不良反应的评定记录和严重不良事件的报告方法，处理并发症的措施 以及事后随访的方式和时间。 (15) 试验密码的建立、保存、紧急情况下何人破盲和破盲方法的规定。
临床试验设计(续)
10．病人签署知情同意书(informed consent) 11．病人依从性(patient compliance) 12．病例数估计(assessment of trial size) 13．病例记录表(case reporting forms, CRF) 14．数据处理(data management) 15．统计分析(statistical analysis) 16．终止试验(termination of trial) 17．试验总结报告(final report)
各期临床试验受试人数的估计(1)
1．按SFDA发布的《药品注册管理办法》中规定的例数进行。 II期临床试验：按规定需进行盲法随机对照试验100对，即试验药与对照药 个100例共200例。 III期临床试验：至少300例。试验组与对照组各100例（100对），另200例 试验药进行开放试验。 IV期临床试验：开放试验，>2000例。
反应率% 7.6 6.2
P>0.05 无显著差异
药物对照(7)－安慰剂应用
1.要求在各方面和试验药相同。 2.要符合伦理的要求。 3.如果已有有效的药物，宜做阳性对照。 4.应在有经验临床药理医生与/或有经验临床医生指导下进行。 5.试验前应制订病例选择标准与淘汰标准。急、重病人不设安慰剂对照。应确 保危重病人不被选入试验对象，并规定终止试验的指针。 6.在设立安慰剂对照的临床试验中，应对受试者进行医疗监护。 7.参加试验的医生、护士应经过临床药理培训，掌握必要的随机对照临床试验 知识。
各期临床试验受试人数的估计(2)
2. 根据试验需要，按统计学要求，估计试验例数：
P1×(100-P1)+P2×(100-P2) n= (P2-P1 )2 ×f(，)
n=估算的应试验病例数 P1=标准药（对照药）估计有效率 P2=试验药预期优于标准药时的有效率 =一类误差（常定为0.05） =二类误差（常定为0.10, 1-=0.90）
新药临床药理评价与临床试验规范
新药临床试验方案设计需遵循的基本原则和指导原则： 《赫尔辛基宣言》 中华人民共和国《药品注册管理办法》 中国GCP指导原则 WHO GCP指导原则 ICH－GCP指导原则 ，应同时执行我国GCP与ICH－GCP。 新药（西药）临床研究指导原则
新药临床试验前应考虑的伦理原则
先假定A与B并无差别——所表现出的差别是偶然因素即机遇（Probability， 概率）所造成， 称为假阳性。当概率P值<5％，甚至<1％，说明A，B之间 的差别有95％以上甚至99％以上是药物本身作用所引起，从而排斥了无效 假设。 说明A优于B疗效不是概率引起，具有统计学显著意义。
药物对照(3) －统计学分析
药物对照(6)－安慰剂(placebo)
1. 安慰剂效应(placebo effect) (1)安慰剂的药理效应剂量效应相关性 镇痛、镇静、催眠、止咳等平均有效率 35% (2)安慰剂的不良反应 剂量效应相关性 2. 安慰剂在药物评价中的作用 (1)排除非药物因素的作用，降低假阳性 (2)监测临床试验中，测试方法的灵敏度、可靠性 (3)排除精神作用在治疗中的作用 (4)排除疾病本身的自发变化
我国GCP临床试验方案内容(3)
(16) 评价试验结果采用的方法（如统计学方法）和从总结报告中剔除病例 的依据。 (17) 数据处理与记录保存的规定。 (18) 临床试验的质量控制与质量保证。 (19) 临床试验预期的进度和完成日期。 (20) 试验结束后的医疗措施。 (21) 如该试验方案同时作为合同使用时，应写明各方承担的职责和论文发 表等规定。 (22) 参考文献
药物对照(4)－对照试验类型
平行对照试验 (随机双盲或随机开放对照设计) 二组比较 治疗组A 对照组B 交叉对照试验 (自身交叉或拉丁方设计) 二药比较(设二个治疗组) 治疗组I(先A药后B药) 治疗组II(先B药后A药)
三组比较
治疗组A 治疗组B 对照组C 四组比较 治疗组A 治疗组B 治疗组A+B 对照组C
应遵照执行以下几条： 赫尔辛基宣言伦理原则、GCP 指导原则、SFDA注册要求。 在制订试验方案前应充分评估这项试验的利益与风险 确保试验设计中充分考虑到受试者的权利、利益、安全与隐私 临床试验方案、病例报告表、受试者知情同意书应在试验开始前报送伦理 委员会审议批准，并获得批准件 治疗开始前应从每名受试患者中获得自愿签署的知情同意书 参加试验的医生时刻负有医疗责任 每个参加试验的研究人员应具有合格的资格并经过很好的训练 应在试验前作好临床试验质量控制的准备。
药物对照(1)
新药临床试验为什么必须设对照组？ 当A，B两药治疗结果出现差别时 首先要确定这种差别（A优于B）是由于药物因素（A药确实作用比B强），
还是由于非药物因素（偶然因素造成，是假阳性）。
对照试验的目的即比较A、B治疗结果的差别有无统计学显著性意义。
药物对照(2)－统计学分析
用统计学的无效假设（Null hypothesis）来分析
我国GCP规定临床试验方案内容(1)
我国GCP规定，临床试验前应制定试验方案。该方案由研究者与申办者共 同商定并签字，报伦理委员会审批后实施。临床试验方案应包括以下内容： (1) 临床试验的题目和立题理由。 (2) 试验的目的、目标；试验的背景，包括试验用药品的名称、非临床研 究中有临床意义的发现和与试验有关的临床试验发现，已知对人体的可 能危险与受益。 (3) 进行临床试验的场所，申办者的姓名、地址；试验研究者的姓名、资 格和地址。 (4) 试验设计包括对照或开放、平行或交叉、双盲或单盲、随机化方法和 步骤、单中心或多中心等 (5) 受试者的入选标准、排除标准；选择受试者的步骤；受试者分配的方 法和时间；受试者退出的标准。 (6) 根据统计学原理计算出要达到试验预期目的所需病例数。
药物流行病学（四）
药物临床试验（Clinical Trial）
随机双盲对照临床试验 Double-blind Randomized Controlled Clinical Trial
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I期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观 察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提 供依据。 II期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药 物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床 试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究 设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法 对照临床试验。
各期临床试验受试人数估算举例(3)
P1×(100-P1)+P2×(100-P2) ×f (，) (P2-P1)2 假设：P1＝90％，P2＝95％，＝0.05，＝0.10
病例数 n=