第七章抗肿瘤药antineoplasticagents

第七章抗肿瘤药antineoplasticagents
一、氮芥类
对其进行结构改造：通过减少氮原子上的电子 云密度以降低其反应性，达到降低毒性的作 用，但同时也降低了抗肿瘤活性。
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一、氮芥类
2.氧氮芥 氮原子上引入一个氧（吸电子），使N上电子
云密度减少 形成乙撑亚胺离子的可能性降 低，所以烷基化能力降低，毒性及活性
射，并防止外漏） pH>7发生水解，失活，故制成盐酸
盐，使pH在3.0~5.0 临床应用：主要治疗淋巴肉瘤和何杰金氏病 缺点：抗瘤谱窄，毒性大，不能口服，选择
性差。
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一、氮芥类
作用机制： 氮芥类化合物分子由两部分组成 v 烷基化部分是抗肿瘤的功能基 v 载体部分的改变可改善药物在体
于水、乙醇 在碱性条件下水解，生成丁二醇，脱水成四氢
呋喃（有特殊臭味）
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四、甲磺酸酯及多元醇类
v 作用机制
v 双功能烷化剂： 1. 与DNA分子中鸟嘌呤核苷酸的N烷基化交联 2. 与氨基酸、蛋白质中-SH反应，从分子中去除S原子
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美法仑 溶肉瘤素
氮甲*
用其钠盐，水溶 引入氨基酸，以 降低毒性 性好，易吸收 期达到靶向作用 提高作用选择性
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一、氮芥类
5.环磷酰胺（癌得星）*
•1
•
2
•·H2O
命名：P-[N，N-双(β-氯乙基)]-1-氧-3-氮-2-磷杂环 己烷-P-氧化物一水合物
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一、氮芥类
芳香氮芥 引入的芳环与N上孤对电子产生共轭，减弱了N的 碱性。
作用机制：失去氯原子，形成碳正离子中间体，与亲 核中心作用，属于SN1单分子亲核取代反应
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一、氮芥类
4. 苯丁酸氮芥 瘤可宁
物理性质：白色结晶，乙醇中易溶，水中溶解度 不大，且不稳定，遇热易分解
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一、氮芥类
设计原理：引入环状磷酰胺内酯，有两个考虑 1. 肿瘤细胞内的磷酰胺酶的活性高于正常细胞，
利用前体药物起到靶向作用。 2. 磷酰基吸电子作用，降低N 上电子云密度，
从而降低烷基化能力。 3. 体内代谢：在肝内活化（不是肿瘤组织）被
三、亚硝基脲类
4.链佐星 结构中引入糖基作为载体，改变 理化性质，水溶性增加，提高对 某些器官的亲和力，即提高药物 的选择性，毒副作用降低，尤其 骨髓抑制 糖基很容易被胰岛的β-细胞摄取，故在胰岛中有较高
的浓度，对胰小岛细胞癌有独特疗效。
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三、亚硝基脲类
稳定，生理条件下就分解成亲核试剂，与DNA的 组分发生烷基化 5. 作用机制：亲核试剂与DNA形成链间交联产物 （发生在一条DNA链的鸟嘌呤和另一条链的胞嘧 啶之间）
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三、亚硝基脲类
1.卡莫司汀（卡氮芥）
•3 2 1
命名：1,3-双（β-氯乙基）-1-亚硝基脲
的N进行烷基化。 是治疗膀胱癌的首选药，直接注入膀胱效果佳。
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三、亚硝基脲类
结构特征： 1. 具有β-氯乙基亚硝基脲的结构单元 2. β-氯乙基的较强亲脂性，使之易通过血脑屏障进
入脑脊液，适于脑瘤，中枢神经系统肿瘤等 3. 具有最广谱的抗肿瘤作用 4. N-亚硝基的存在，使得N与相邻C=O之间的键不
五、金属铂配合物
2.卡铂（碳铂）
3.奥沙利铂
•
毒性小，解决水溶性 第一个对膀胱癌有效
第二代铂配合物
第一个手性铂类药物
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五、金属铂配合物
v 构效关系
•中性配合物比离 子配合物活性高
•双齿配位体代 替单齿可增加活
性
•整体平面正方形和 八面体构型活性高
异环磷酰胺 将环磷酰胺环外氮原子上的一个氯乙基移至环上的氮原子上，
结构改造得到。 作用机制：同环磷酰胺，体外无效，需体内代谢活化， 不同：环上N-氯乙基易被代谢脱去，生成单氯乙基环磷酰胺
（有神经毒性），抗瘤谱不同。
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二、乙撑亚胺类
v 合成原理：脂肪氮芥类药物以转变为乙撑亚 胺活性中间体发挥烷基化作用，故合成直接 含有乙撑亚胺基团的化合物。
v 某些结构在氮原子上取代吸电子基团，降低 其反应性，达到降低毒性的作用
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二、乙撑亚胺类
1.塞替派 硫代磷酰基体积大，脂溶性大（吸收差，分布快），对酸不稳，
不能口服，需静脉注射。 代谢：在肝内被P450 酶系代谢成替派，发挥作用，可看作替
派的前药。 与DNA作用时，氮杂环丙基分别和核苷酸中的腺嘌呤、鸟嘌呤
伯糖胞嘧啶盐酸盐 性质：极易溶于水。
本品口服吸收较差，通常是通过静脉连 续滴注给药，才能得到较好的效果
v 抗代谢药物仍以杀死肿瘤细胞为主。但其选择性也 较小，对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜 等也呈现毒性。
特点： v 抗代谢药物的抗瘤谱相对烷化剂较窄。 v 由于抗代谢药物的作用点各异，交叉耐药性较少。 v 抗代谢药物结构上与代谢物很相似，大多数抗代谢
物正是将代谢物的结构作细微的改变而得的。
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内的药代动力学性质 v 根据载体的不同可分为脂肪氮芥
和芳香氮芥 盐酸氮芥是最简单的脂肪氮芥
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一、氮芥类
脂肪氮芥作用机制 v 氮原子碱性较强，β-氯原子可离去，生成高
度活泼的乙撑亚胺离子，成为亲电性的强烷 化剂，与细胞成分的亲核中心起烷化作用。 v 在DNA鸟嘌呤间进行 交联时阻断DNA复制 v 烷基化过程是SN2 双分子亲核取代反应
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结构改造
v 5-FU毒副作用大，结构改造主要N1位， v 替加氟 v 双呋氟尿嘧啶 5-FU的前药，毒性降低 v 卡莫夫 v 去氧氟尿苷(氟铁龙) 选择性较高
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2. 盐酸阿糖胞苷* 化学名：1β-D-呋喃型阿拉
v 作用机制：活泼离子与 DNA双股螺旋上链内 或链间的两个鸟嘌呤碱基N7结合，从而破坏 了两条多核苷酸链上嘌呤基和胞嘧啶之间的 氢键，扰乱了DNA的正常双螺旋结构，从而 使肿瘤细胞DNA复制停止，阻碍细胞分裂。 反式无此作用。
v 合成，侧重于无机反应。
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细胞色素P450酶氧化成4-OH环磷酰胺，最 终生成丙稀醛、磷酰氮芥、去甲氮芥，都是 较强的烷化剂。
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第七章抗肿瘤药antineoplasticagents
v 合成方法
一、氮芥类
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一、氮芥类
甲亚砜，略溶于二甲基甲酰胺，微溶于水，不溶于 乙醇。 本品加热至170℃时即转化为反式，反式无效，并生 成有毒的低聚物，溶解度降低。 继续加热至270℃熔融，分解成金属铂。对光和空气 不敏感。 本品水溶液不稳定，能逐渐水解和转化成反式。
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五、金属铂配合物
第七章抗肿瘤药 antineoplasticagents
2020/12/5
第七章抗肿瘤药antineoplasticagents
概述
v 恶性肿瘤：一种严重威胁人类健康的常见病 和多发病。细胞异常增殖引起。
v 因恶性肿瘤引起的死亡率，居所有疾病死亡 率的第二。
v
手术治疗
v 目前治疗方法 放射治疗
单一化疗
•烷基伯胺或环烷 基伯胺取代可明 显增加治疗指数
•取代体有适当 的水解速率
v 结构改造思路：与顺铂无交叉耐药性，有较好 的口服吸收活性，与顺铂有不同的剂量限制性
毒性
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第二节 抗代谢抗肿瘤药物 Antimetabolic Agents
作用机制：通过抑制DNA合成所必需的叶酸、嘌呤、 嘧啶及嘧啶核苷途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和 复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。
性质：无色或微黄，结晶，无臭，溶于乙醇、 聚乙二醇，不溶于水，注射剂为聚乙二醇的 灭菌溶液
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三、亚硝基脲类
2.洛莫司汀
3.司莫司汀
•
对何杰金病、肺癌 及转移性肿瘤疗效 优于卡莫司汀
抗肿瘤疗效优 毒性低
第七章抗肿瘤药antineoplasticagents
二溴卫矛醇 脱水卫矛醇 R=-H DADAG R=-Ac
体内通过脱去溴化氢，形成 双环氧化物，产生烷化作用
疗效更强，能通过血 脑屏障，DADAG毒性 更低
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五、金属铂配合物
1.顺铂（又称顺氯铂氨） 命名：(Z)-二氨二源自文库铂 性质：亮黄色或橙黄色结晶性粉末，无臭。易溶于二
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烷化剂的分类
目前该类药物，按化学结构分 v 氮芥类 v 乙撑亚胺类 v 亚硝基脲类 v 甲磺酸酯及多元醇类 v 金属铂类配合物
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一、氮芥类
1.盐酸氮芥* N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺，盐酸盐 性质：对皮肤、粘膜有腐蚀性（只能静脉注
四、甲磺酸酯及多元醇类
v 体内代谢：口服吸收良好，分布快，代谢慢， 反复使用有蓄积。代谢生成甲磺酸，自尿中 排出。
v 临床应用：主要慢性粒细胞白血病的治疗， 效果优于放疗。主要不良反应为消化道反应 及骨髓抑制。
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•
四、甲磺酸酯及多元醇类
• 二溴甘露醇
强碱中不稳。P236 特点：尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其它嘧啶快
改造物中以5-FU抗肿瘤效果最好 是胸腺嘧啶合成酶（Ts）的抑制剂 抗瘤谱广，是治疗实体瘤的首选药
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合成
氯乙酸乙酯在乙酰胺中与无水氟化钾作用进行 氟化，得氟乙酸乙酯，然后与甲酸乙酯缩合 得氟代甲酰乙酸乙酯烯醇型钠盐，再与甲基 异脲缩合成环，稀盐酸水解即得本品。
v 抗肿瘤抗生素
v 抗肿瘤植物药
来源
v 抗肿瘤金属化合物
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第一节 生物烷化剂（bioalkylating agents）
v 也称烷化剂，抗肿瘤药中使用最早的一类。 作用机理： v 在体内形成缺电子活泼中间体，及其它有活泼亲电
基团的化合物，与生物大分子（DNA，RNA或酶） 中含有丰富电子的基团，亲电共价结合，使大分子 失活，阻碍其正常生理功能。 缺点： v 烷化剂属细胞毒作用，故而对其它增生较快的正常 细胞也产生抑制，产生严重的副反应。 v 易产生耐药性
抗代谢药物分类
v 嘧啶拮抗剂 v 嘌呤拮抗剂
•尿嘧啶衍生物 •胞嘧啶衍生物
v 叶酸拮抗剂
生物电子等排体：具有相似的物理和化学性质， 又能产生相似的生物活性的相同价键的基团。
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一、嘧啶拮抗剂
1. 氟尿嘧啶* 5-FU 命名：5-氟-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮 性质：空气及水溶液中非常稳定，亚硫酸马水溶液、
v
药物治疗（主要）联合化疗
v
综合化疗
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化疗药物分类
按作用靶点分：
v 以DNA为作用靶点：烷化剂，抗代谢物等
v
直接作用于DNA
v
干扰DNA和核酸合成
v 以有丝分裂过程为靶点：天然活性成分等
按作用机制和来源分（本书大纲）
v 生物烷化剂 v 抗代谢物
•机制
5.氯脲霉素 链佐星的N位甲基取代成为β-氯乙基， 活性相似，毒副作用更小，尤其对骨髓的抑制
副作用更小
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四、甲磺酸酯及多元醇类
v 非氮芥类烷化剂 v 特点：甲磺酸酯易离去，生成碳正离子 1.白消安（又名马利兰）*代表药
命名：1，4-丁二醇二甲磺酸酯 性质：白色结晶性粉末，几乎无臭，溶于丙酮，微溶