期临床试验实施要点
gcp学习
2至4期新药临床试验实施要点/原始记录内容CRF（病理报告表）质量心的严重不良事件应在获知的24小时内向机构伦理委员会医学伦理委员会申办方省和国家食品药品监督管理局总局注册司卫生行政部门报告不良事件记录事件结束随访应对所有不良事件的追踪到受试者恢复正常详细记录处理经过结果有关不良事件文件记录在原始文件所有记录均有研究者签名和日期当多个受试者发生相同不良事件而研究者手册没有应尽快报告申办方这一不良事件缩略语英文全称中文全称ADE Adverse Drug Event 药物不良事件ADR Adverse Drug Reaction 药物不良反应AE Adverse Event 不良事件AI Assistant Investigator 助理研究者BMI Body Mass Index 体质指数BE 生物等效性CI Co-investigator 合作研究者COI Coordinating Investigator 协调研究者CRA Clinical Research Associate 临床监查员(临床监察员)CRC Clinical Research Coordinator 临床研究协调者CRF Case Report Form 病历报告表CRO Contract Research Organization 合同研究组织CSA Clinical Study Application 临床研究申请CTA Clinical Trial Application 临床试验申请CTX Clinical Trial Exemption 临床试验免责CTP Clinical Trial Protocol 临床试验方案CTR Clinical Trial Report 临床试验报告DSMB Data Safety and monitoring Board数据安全及监控委员会EDC Electronic Data Capture 电子数据采集系统EDP Electronic Data Processing 电子数据处理系统FDA Food and Drug Administration 美国食品与药品管理局FIH 首次人体试验FR Final Report 总结报告GCP Good Clinical Practice 药物临床试验质量管理规范GLP Good Laboratory Practice 药物非临床试验质量管理规范GMP Good Manufacturing Practice 药品生产质量管理规范IB Investigator’s Brochure 研究者手册IC Informed Consent 知情同意ICF Informed Consent Form 知情同意书ICH International Conference on Harmonization国际协调会议IDM Independent Data Monitoring 独立数据监察IDMC Independent Data Monitoring Committee独立数据监察委员会IEC Independent Ethics Committee 独立伦理委员会IND Investigational New Drug 新药临床研究IRB Institutional Review Board 机构审查委员会IVD In Vitro Diagnostic 体外诊断IVRS Interactive Voice Response System互动语音应答系统MA Marketing Approval/Authorization上市许可证MCA Medicines Control Agency 英国药品监督局MHW Ministry of Health and Welfare 日本卫生福利部NDA New Drug Application 新药申请NEC New Drug Entity 新化学实体NIH National Institutes of Health 国家卫生研究所(美国)PI Principal Investigator 主要研究者PL Product License 产品许可证PMA Pre-market Approval (Application)上市前许可(申请)PSI Statisticians in the Pharmaceutical Industry 制药业统计学家协会QA Quality Assurance 质量保证QC Quality Control 质量控制RA Regulatory Authorities 监督管理部门SA Site Assessment 现场评估SAE Serious Adverse Event 严重不良事件SAP Statistical Analysis Plan 统计分析计划SAR Serious Adverse Reaction 严重不良反应SD Source Data/Document 原始数据/文件SD Subject Diary 受试者日记SFDA State Food and Drug Administration国家食品药品监督管理局SDV Source Data Verification 原始数据核准SEL Subject Enrollment Log 受试者入选表SI Sub-investigator 助理研究者SI Sponsor-Investigator 申办研究者SIC Subject Identification Code 受试者识别代码SOP Standard Operating Procedure 标准操作规程SPL Study Personnel List 研究人员名单SSL Subject Screening Log 受试者筛选表T&R Test and Reference Product 受试和参比试剂UAE Unexpected Adverse Event 预料外不良事件WHO World Health Organization 世界卫生组织WHO-ICDRA WHO International Conference of Drug Regulatory Authorities WHO国际药品管理当局会议Active Control 阳性对照、活性对照Audit 稽查Audit Report 稽查报告Auditor 稽查员Blank Control 空白对照Blinding/masking 盲法/设盲Case History 病历Clinical study 临床研究Clinical Trial 临床试验Clinical Trial Report 临床试验报告Compliance 依从性Coordinating Committee 协调委员会Cross-over Study 交叉研究Double Blinding 双盲Endpoint Criteria/measurement 终点指标Essential Documentation 必需文件Exclusion Criteria 排除标准Inclusion Criteria 入选表准Information Gathering 信息收集Initial Meeting 启动会议Inspection 检察/视察Institution Inspection 机构检察Investigational Product 试验药物Investigator 研究者Monitor 监查员(监察员)Monitoring 监查(监察)Monitoring Plan 监查计划(监察计划)Monitoring Report 监查报告(监察报告)Multi-center Trial 多中心试验Non-clinical Study 非临床研究Original Medical Record 原始医疗记录Outcome Assessment 结果评价Patient File 病人档案Patient History 病历Placebo 安慰剂Placebo Control 安慰剂对照Preclinical Study 临床前研究Protocol 试验方案Protocol Amendments 修正案Randomization 随机Reference Product 参比制剂Sample Size 样本量、样本大小Seriousness 严重性Severity 严重程度Single Blinding 单盲Sponsor 申办者Study Audit 研究稽查Subject 受试者Subject Enrollment 受试者入选Subject Enrollment Log 受试者入选表Subject Identification Code List 受试者识别代码表Subject Recruitment 受试者招募Study Site 研究中心Subject Screening Log 受试者筛选表System Audit 系统稽查Test Product 受试制剂Trial Initial Meeting 试验启动会议Trial Master File 试验总档案Trial Objective 试验目的Triple Blinding 三盲Wash-out 洗脱Wash-out Period 洗脱期MRSD起始剂量PAD欧盟NOAEL动物种属MTD 最大耐受剂量DLE剂量限制性名词解释双盲（double blind）是指：研究对象和研究者都不了解试验分组情况，而是由研究设计者来安排和控制全部试验。
Ⅰ期临床试验的要点与现场核查及相关注事项
汇报人：XX
CONTENTS
• Ⅰ期临床试验概述 • Ⅰ期临床试验要点 • 现场核查流程与内容 • 相关注意事项 • 案例分析与经验分享
01
Ⅰ期临床试验概述
定义与目的
定义
Ⅰ期临床试验是初步的临床药理 学及人体安全性评价试验，主要 观察人体对于新药的耐受程度和 药代动力学。
现场核查实施
01
02
03
现场检查
对试验机构的设施、设备 、人员资质等进行现场检 查，确保其符合相关规定 。
数据核查
对试验数据进行详细核查 ，包括数据的真实性、完 整性、一致性等。
访谈与问询
与试验相关人员进行访谈 和问询，了解试验的实施 过程和存在的问题。
核查结果评价与报告
结果评价
对核查结果进行评价，判 断其是否符合相关法规和 指导原则的要求。
与其他相关方协作
与药品监督管理部门、伦理委员会等相关方保持密切协作，确保试 验的顺利进行和结果的准确评价。
05
案例分析与经验分享
成功案例介绍
案例一
某生物科技公司在进行Ⅰ期临床试验时，严格遵守相关法规和指导原则，精心 组织并实施了试验，最终获得了可靠的数据和结论，成功推进了药物研发进程 。
案例二
某大型医药企业在Ⅰ期临床试验中，注重受试者的权益保护，制定了详细的试 验方案和风险控制措施，确保了试验的安全性和伦理性，赢得了广泛的认可和 赞誉。
试验药物管理
药物供应与储存
确保试验药物来源可靠，储存条件符合规 定，防止药物变质或失效。
药物使用记录
详细记录药物的接收、储存、领用、使用 及回收情况，确保药物使用可追溯。
药物盲态管理
20120426 药物Ⅰ期临床试验相关要点与现场核查 钟国平
中山大学临床药理研究所
中山大学临床药理研究所
Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University
Ⅰ期临床试验的研究内容
其他
桥接试验
基因多态性与药物效应、不良反应、药动学的关系
建模与模拟
。。。
Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University
人体耐受性试验中山大学临床药理研究所instituteclinicalpharmacologysunyatsenuniversityinstituteclinicalpharmacologysunyatsenuniversity幅度小浪费财力物力甚至结果不合理幅度大增加未知风险根据动物安全性结果拟定剂量确定要考虑制剂规格并结合给药方便人体耐受性试验中山大学临床药理研究所instituteclinicalpharmacologysunyatsenuniversityinstituteclinicalpharmacologysunyatsenuniversity安慰剂有纯安慰剂和不纯安慰剂之分不影响患者的治疗或无有效的上市阳性药物是使用安慰剂的前提人体耐受性试验应考虑采用安慰剂必要时可同设安慰剂阳性对照人体耐受性试验中山大学临床药理研究所instituteclinicalpharmacologysunyatsenuniversityinstituteclinicalpharmacologysunyatsenuniversity人体耐受性的统计应考虑临床实际注意区分有或无临床意义的统计学差异应关注不良事件反应与剂量性别等的相关性应对有剂量依赖性现象做出分析判断对下一步临床研究提出适当的建议人体耐受性试验中山大学临床药理研究所instituteclinicalpharmacologysunyatsenuniversityinstituteclinicalpharmacologysunyatsenuniversity线性开放随机单次三剂量平行单周期开放随机单次三剂量平行单周期盲法开放随机单次三剂量交叉三周期开放随机单次三剂量交叉三周期盲法多次开放随机多次单剂量平行单周期开放随机多次双剂量平行单周期盲法开放随机多次双剂量交叉双周期盲法人体药代动力学研究中山大学临床药理研究所instituteclinicalpharmacologysunyatsenuniversityinstituteclinicalpharmacologysunyatsenuniversity相互作用两因素开放随机单次单剂量平行单周期开放随机单次单剂量交叉双周期盲法相互作用三因素开放随机单次单剂量平行单周期开放随机单次单剂量交叉三周期盲法人体药代动力学研究中山大学临床药理研究所instituteclinicalpharmacologysunyatsenun
23期临床试验实施要点解析
23期临床试验实施要点解析临床试验是医学研究中至关重要的一环，其中23期临床试验作为关键步骤之一，对于新药的开发和评估具有重要意义。
本文将对23期临床试验的实施要点进行解析，旨在帮助读者深入了解该阶段的操作要求和注意事项。
一、试验设计与目标在进行23期临床试验之前，需要明确试验的设计和目标。
试验设计应该详细描述药物的使用方法、剂量、研究周期等。
同时，明确试验的主要目标，如疗效评价、安全性评估等。
设计合理的试验方案对于试验结果的准确性和可靠性至关重要。
二、样本选择与分组样本选择是23期临床试验不可或缺的一步。
合适的样本选择可以提高试验的可行性和结果的有效性。
在选择样本时，需要根据试验的目标和研究对象的特点进行合理划分，如性别、年龄分组等。
同时，对照组的选择也需要严谨考虑，确保对照组具有代表性和可比性。
三、试验过程管理23期临床试验在实施过程中需要进行全面管理，确保试验的质量和可操作性。
试验过程管理包括试验药物的供应与管理、数据采集与管理、质量控制等方面。
在试验药物的供应与管理中，要确保试验药物的合规性和安全性；在数据采集与管理中，要保证数据的准确性和完整性；在质量控制中，要进行定期的监测与分析，及时纠正偏差。
四、严格的伦理要求23期临床试验需要遵守伦理要求，确保试验过程中的研究对象的权益和安全。
在试验开始之前，必须获得合适的伦理审批，并向研究对象进行详细的知情同意。
在试验过程中，要进行适当的监测和评估，及时发现并处理任何可能的不良事件。
五、数据分析与结果解读在23期临床试验完成后，需要对试验数据进行充分的分析与解读。
数据分析包括统计学方法的应用、效果指标的计算等。
在结果解读过程中，要结合临床实际和毒副作用的评估，对试验结果进行客观和全面的评价。
六、报告撰写与提交23期临床试验结束后，需要按照相关要求编写试验报告，并提交给有关部门进行审查。
试验报告应该详细描述试验的整个过程、结果和结论，确保报告的准确性和可读性。
临床试验现场核查要点
3.委托研究
3、1
其她部门或单位进行得研究、检测等工作,就是否有委托证明材料。委托证明材料反映得委托单位、时间、项目及方案等就是否与申报资料记载一致。被委托机构出具得报告书或图谱就是否为加盖其公章得原件。对被委托机构进行现场核查,以确证其研究条件与研究情况。
2.3.1临床试验得原始记录,如执行方案、病例报告表(CRＦ)、采血记录、接种记录、观察记录、受试者日记卡等保存完整;核查任何一项不完整、不真实得数据。
2。3．2核查CＲF记录得临床试验过程(如访视点、接种时间、采血点、观察时间等)与执行方案得一致性;核查任何一项不一致、不真实得数据。
2。3．３*核查CRF中得检查数据与检验科、影像科、心电图室、内镜室(LIS、PACＳ等信息系统)/等检查数据一致;核实任何一项不一致/不能溯源得数据。
4.其她
4、1*
出现下列情况,视为拒绝或逃避检查:
４。1。1拖延、限制、拒绝检查人员进入被检查场所或者区域得,或者限制检查时间得;
4。1。２无正当理由不提供或者规定时间内未提供与检查相关得文件、记录、票据、凭证、电子数据等材料得;
4.1.３以声称相关人员不在,故意停止经营等方式欺骗、误导、逃避检查得;
2．3。4核查ＣＲF中得数据与信息与住院病历(HＩS)中入组、知情同意、用药医嘱、访视、病情记录等关联性记录;核实完全不能关联得受试者临床试验得实际过程。
2.3．5核查门诊受试者得ＣRF中入组、访视、病情记录等信息与门诊病历(研究病历)得关联性(必要时,可通过医院HIＳ系统核查门诊就诊信息)。
2.3。6受试者用药应有原始记录,如受试者日记卡或医嘱或原始病历(住院/门诊/研究病历)等;核查记录得完整性(用药时间、用药量等)及其原始性。
ⅰ期临床试验的要点与现场核查及相关注事项
建立完善的数据记录和保存制度，确保数据可追溯和可验证。
统计分析
采用适当的统计方法对数据进行分析，确保结果的科学性和可靠 性。
与监管机构沟通
遵守法规要求
确保临床试验严格遵守国家和地方相关法规和指导原则。
及时报告
发现任何可能影响受试者安全或试验结果的重大问题，应立即向监 管机构报告。
保持沟通
给药方案
给药途径
给药时间
根据药物的性质和试验目的，选择合 适的给药途径，如口服、注射等。
明确给药的起始时间、持续时间以及 可能的停药时间。
给药剂量
根据前期研究结果和临床试验方案， 确定合适的给药剂量和给药频次。
安全性评估
不良事件记录
详细记录试验过程中出现的不良事件，包括其发生时间、严重程 度、持续时间等。
包括核查过程、核查结果、存 在的问题和解决方案等。
相关注意事项
包括试验过程中的注意事项、 数据分析和解读的注意事项等
。
02
ⅰ期临床试验要点
试验设计
01
02
03
试验目的
明确试验的主要目的和次 要目的，以及试验设计的 类型（如随机、双盲、安 慰剂对照等）。
试验样本量
根据统计学原理和试验目 的，合理确定试验所需的 样本量。
与监管机构保持密切沟通，及时提交必要的文件和资料，确保试验过 程符合监管要求。
05
案例分析
成功案例分享
案例一
某生物科技公司成功完成ⅰ期临床试验。其成功的关键在于充分准备，包括制 定详细的研究计划、确保充足的试验资金和人员配备，以及严格遵循相关法规 和伦理要求。
案例二
某大型制药公司的ⅰ期临床试验取得显著成果。其成功因素包括优秀的研究设 计、高质量的试验数据收集和处理，以及有效的风险管理和安全监控措施。
Ⅱ、Ⅲ期临床试验设计与实施
盲底产生
处理编码的产生采用分层分段随机法，使用统计软
件包在计算机上产生，而且必须有重新产生的能力， 即重现性。 一般情况下，处理编码是按受试者入组顺序排列的 编号（入组号），分配至各个中心由小到大依次使
用各个药物编号。
盲法设计
应急信件准备
每个受试者准备一个应急信件，供紧急揭盲用。
应急信件随试验药物一起发往各试验中心，非必 要时切勿拆阅，试验结束时随CRF表一起收回。
盲法类型
单盲法试验 Single Blind Trial Technique
双盲法试验 Double Blind Trial Technique
双盲、双模拟 Double-blind，Doubledummy Trial Technique
双盲法和双盲双模拟技巧示意图
双盲法 A药 B药
双盲双模拟技巧 A药试验药 1
量效关系研究一般有以下4种方法：
1.平行量效研究：得出群体平均量效关系，而不 是个体量效曲线的分布或形态; 2.交叉量效研究：起效很快、且治疗结束后病人 迅速回到治疗前状态。优点：病人接受多个不 同的量效可估计出个体量效曲线的分布，同时 也可得出群体平均量效曲线; 3.剂量递增研究; 4.供选择的剂量研究（安慰剂对照组滴定至终 点）：病人的剂量需递增至出现某种好的或坏 的反应
加控制。
其它目的---次要指标
次要指标是指与试验主要目的有关的附加支持指
标，也可以是与试验次要目的有关的指标，在设计时也需 明确说明与定义。
复合指标
如果从与试验目的有关的多个指标中难以确定单一 的主要指标时，可以将多个指标组合起来构成一个复合指 标，作为主要研究指标。如临床上常采用的量表就是由多 个指标组成的，其总分就是其中的一种。
医药行业中的药物临床试验方法与实施要点
医药行业中的药物临床试验方法与实施要点药物临床试验是药物研发过程中至关重要的环节，它通过系统的科学方法评估药物的疗效和安全性，为药物是否能够上市提供重要依据。
在医药行业中，药物临床试验方法和实施要点至关重要，下面将重点介绍药物临床试验的方法和实施要点。
一、药物临床试验方法1. 临床试验的设计与分组：临床试验通常采用双盲、随机分组的方法进行，以减少偏倚和提高结果的可靠性。
双盲设计指的是患者和医生都不知道受试者所接受的是试验药物还是安慰剂，以确保结果的客观性。
而随机分组是为了避免实验结果的偏颇，将病人随机分为试验组和对照组。
2. 样本选择和纳入标准：为了保证试验结果的可靠性和推广性，样本选择非常关键。
研究者需要严格制定纳入和排除标准，确保研究对象具有相似的基本特征并符合研究目的。
3. 终点指标的选择：终点指标是衡量药物疗效的主要依据，需要根据药物的作用机制和临床疗效需求来选择。
常见的终点指标包括生存率、临床缓解率、疾病进展时间等。
4. 试验药物的剂量和给药方案：药物的剂量和给药方案是临床试验中的重要因素，需要根据药物的药代动力学特点、毒副作用和病人的特殊情况来确定。
在临床试验中，通常采用逐渐增加剂量的方法逐步寻找最佳剂量。
5. 数据收集与分析：数据的收集和分析是临床试验过程中不可忽视的环节。
研究者需要制定数据收集表，记录试验结果和观察指标，并根据预定的统计学方法进行数据的分析和解读。
二、药物临床试验的实施要点1. 倫理審查與知情同意：药物临床试验必须经过伦理委员会的审查和批准，并确保研究对象得到充分知情并签署知情同意书。
保障病人的权益和安全是药物临床试验的基本前提。
2. 试验方案和操作规范：试验方案是临床试验的指导文件，包括研究目的、研究对象纳入及排除标准、试验设计、指标选择等内容。
同时，还需要制定操作规范，确保试验过程的严谨性和一致性。
3. 研究团队的组建和培训：药物临床试验需要一个专业的研究团队进行操作和管理。
四期临床试验
关于四期临床试验新药IV期临床试验是新药临床试验的一个重要组成部分，是上市前新药I、H、皿期试验的补充和延续。
V期临床试验既可以验证上市前临床试验的结果，还可以对上市前临床试验的偏差进行纠正，更重要的是可以弥补上市前临床试验缺乏的资料和信息，从而为临床合理用药提供依据，故本文拟对IV期临床试验相关法律规定和实施作一简要介绍。
1V 期临床试验的定义国际上多数国家把上市后的研究称为“ I期临床试验”我国《药品注册管理办法》（2005-05-01施行）规定：IV期临床试验为新药上市后由申请人进行的应用研究阶段。
其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。
因此，新药上市后的临床研究即为IV期临床试验。
2V 期临床试验的特点2.1V期临床试验要求的病例数较多，一般为上市前临床试验例数的5〜8倍。
《药品注册管理办法》要求V期临床试验的最低病例数（试验组）为2000例，其中避孕药的V期临床试验应当充分考虑该类药品的可变因素，完成足够样本量的研究工作。
2.2V期临床试验以观察药品安全性和长期有效性为主要目的。
本期试验注重对不良反应、禁忌、长期疗效和使用时的注意事项进行考察，以便及时发现可能有的远期副作用，并对其远期疗效加以评估。
此外，还将进一步考察药物对患者的经济与生活质量的影响。
2.3V期临床试验注重对特殊人群（如老人、儿童、孕妇、肝肾功能不全者）及临床药物相互作用的研究。
2.4在W期临床评价方法方面，除了临床试验外还可以采用流行病学方法。
3W期临床试验方案设计要点3.1W期临床试验不要求设对照组。
IV期临床试验为上市后进行的试验，可不设对照组，但也不排除根据需要对某些适应症或某些试验对象进行小样本随机对照试验。
3.2V期临床试验病例数应＞200（例。
《药品注册管理办法》规定IV 期临床试验病例数应当符合临床试验的目的和相关统计学的要求，并且不得少于办法规定的最低临床试验病例数（IV期2000例）。
药物临床试验数据现场核查要点说明
2.4.4*CRF中发生的SAE处理和报告记录，与原始病历〔住院病历、门诊/研究病历〕、总结报告一致；核实并记录瞒填的例数。
2.5
试验用药品/疫苗的管理过程与记录：
2.5.1*试验用药品/疫苗的来源和药检具有合法性〔参比制剂的合法来源证明为药检报告、药品说明书等〕。
4.1.1拖延、限制、拒绝检查人员进入被检查场所或者区域的，或者限制检查时间的；
4.1.2无正当理由不提供或者规定时间未提供与检查相关的文件、记录、票据、凭证、电子数据等材料的；
4.1.3以声称相关人员不在,故意停止经营等方式欺骗、误导、逃避检查的；
4.1.4拒绝或者限制拍摄、复印、抽样等取证工作的；
1.1.2具有合法的《药物临床试验批件》。
1.1.3核对项目开始实施时间与国家食品药品监视管理总局《药物临床试验批件》时间相符性。
1.2
伦理审查批件与记录的原始性与完整性：
1.2.1有出席伦理审查会议的签到表和委员讨论的原始记录。
1.2.2委员表决票与审查结论保存完整且与伦理审批件一致。
1.3
临床试验合同经费必须覆盖临床试验所有开支〔含检测、受试者营养/交通费补贴、研究者观察费等〕。
5.3
生物样本的管理轨迹可溯源：
5.3.1*生物样本有接收、入库、存放的原始记录，且记录完整〔含样本标识、数量、来源、转运方式和条件、到达日期和到达时样本状态等信息〕
5.3.2贮存的生物样本有领取、存入的原始记录。
5.3.3在规定期限，该项目保存的生物样本留样与其原始记录；核查留存生物样本的实际数量与记录的原始性。
5.7*
医院临床试验实施计划制定要点
医院临床试验实施计划制定要点接到新药临床研究批件后，临床药理室负责人应首先确定试验负责人及主要研究者，主要研究者一经确定，则应着手修订或制定临床试验计划。
临床试验过程是由国家食品药品监督管理局、申办者和研究者共同参与的一个过程，三者在临床试验中角色不同，职责各异，因此实施计划应就三方面进行制定。
1.申办者方面（与申办者共同制定）主要就负责该临床试验的联系人、试验药品及经费、试验进度方面做出计划。
1.1 由申办者指派联系人（姓名及联系方式），并明确该联系人在临床试验中的职能1.1.1 准备研究者手册，让研究者了解研究药品。
1.1.2 负责试验合同及临床试验方案中申办方的签字。
1.1.3 负责试验用药品的供应和收回。
1.1.4 MONTTOR 的作用。
1.1.5 严重不良反应报告的接收、上报。
1.2 试验药品及经费1.2.1 按照试验方案要求提供临床试验中所用的药品（试验药品及参比品）及对照品。
1.2.2 提供所用药品及对照品的质检报告。
1.2.3 按照合同要求及时提供试验所需经费。
1.2.4 因严重不良反应而需进行治疗的费用及相应的补偿。
1.3 对试验进度及完成时限的要求。
2.研究者方面主要以临床试验方案的组织实施及各步骤（具体参照各项的SOP）预计完成的时间、参加协作人数、预计经费支出做出详细计划。
2.1 人员组织和培训2.1.1 准备研究负责人及主要研究者简历。
2.1.2 确定其他协作人员名单及任务。
2.1.3 培训计划：主要研究者检索文献并复习、准备有关资料;对参加人员进行 GCP、试验方案、研究者手册及负责项目的 SOP等方面培训，使所有人员对研究有统一认识，能各负其责。
2.2 起草知情同意书。
2.3 伦理委员会的申请及审批准备。
2.4 受试者的召集2.4.1 确定受试者的入选人数。
2.4.2 与医学及相关人员一起确定体检项目及人选、排除、剔除标准及试验中受试者的医疗保护方案。
2.4.3 招募受试者的方式。
Ⅰ期临床试验的要点与现场核查及相关注事项
核实试验数据
对试验数据进行现场核实，包 括原始数据、病例报告表、统
计分析结果等。
检查文件资料
查阅与临床试验相关的文件资 料，如试验方案、伦理委员会
批件、知情同意书等。
核查结果评价与反馈
分析核查结果
对核查过程中发现的问 题进行汇总和分析，评 估其对临床试验结果的
影响。形成核查报告 Nhomakorabea制定核查计划
包括核查时间、地点、流程、 所需文件及资料清单等。
提前沟通
与试验机构、研究者等相关方 进行充分沟通，明确核查要求
和配合事项。
现场核查实施
01
02
03
04
现场检查
对试验机构进行现场检查，包 括设施设备、人员资质、试验
药物管理、试验记录等。
访谈相关人员
与试验机构管理者、研究者、 药品管理员等进行面对面交流
门。
安全性评估指标
在Ⅰ期临床试验中，应重点关注受试者的安全性评估指标，如生命体征、实验室检 查结果等。
对于任何可能的安全性问题，应及时进行记录和报告，并采取必要的措施保障受试 者安全。
在试验过程中，应对安全性评估指标进行定期分析和总结，以便及时发现和处理潜 在的安全问题。
数据记录与报告
在Ⅰ期临床试验中，应确保数据记录 的准确性和完整性，包括受试者信息 、给药记录、安全性评估结果等。
知情同意
确保受试者充分了解试验 目的、过程、可能的风险 和受益，并获得其自愿同 意。
保密原则
对受试者的个人信息和试 验数据严格保密，未经受 试者同意不得泄露。
法律法规遵守
遵守国家法律法规
确保临床试验符合国家相关法律 法规的要求，如《药品管理法》 、《医疗器械监督管理条例》等
2_3期临床试验实施要点解析
已知现有的治疗方案可有效地防止死亡或不可逆病变； 将受试者故意随机化到亚有效低剂量对照治疗方案并不 比将其随机化至安慰剂治疗方案的伦理学适用性更高
剂量—反应对照可用于：
病症较不严重或 毒性相对于其益处相当大
活性对照
将受试者随机分配到试验治疗组，或分配到活性
临床试验的质量控制和质量保证
临床试验方案内容
试验相关的伦理学
预期进度和完成日期 试验结束后的随访和医疗措施 各方承担的职责及其他有关规定 参考文献
临床试验方案的修改
在临床试验中，若确有需要，可以按 规定程序对试验方案提出修改，并报伦理 委员会审批，批准后方可按修改方案进行 临床试验
临床试验方案内容
受试者的编码、随机数字表及病例报告表的保存手续 不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法，处理 措施以及随访的方式、时间和转归 试验用药品编码的建立和保存，揭盲方法、紧急情况下 何人破盲和破盲方法和规定 统计分析计划、统计数据集的定义和选择
数据管理和数据可溯源性的规定
试验进行中
知情同意 数据的采集与管理 原始资料记录 病例报告表记录 不良事件和严重不良事件 试验药品管理
知情同意
知情同意书须获得伦理委员会的批准 研究者必须向受试者提供有关临床试验的详细情况。通 过告知和解释，回答他们提出的问题，保证每个人理解 每项程序 向受试者提供的信息必须以适合个体理解水平的语言和 文字来表达。
试验开始前的准备及必要条件
临床试验单位符合GCP的资格要求 具有标准化实验室、临床检验室及相应的设备 所有研究者应具备
承担该试验的专业特长 资格：任职和行医 经过培训
PI+
四期临床试验
四期临床试验 Prepared on 22 November 2020关于四期临床试验新药Ⅳ期临床试验是新药临床试验的一个重要组成部分,是上市前新药Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期试验的补充和延续。
Ⅳ期临床试验既可以验证上市前临床试验的结果，还可以对上市前临床试验的偏差进行纠正，更重要的是可以弥补上市前临床试验缺乏的资料和信息，从而为临床合理用药提供依据，故本文拟对IV期临床试验相关法律规定和实施作一简要介绍。
1 Ⅳ期临床试验的定义国际上多数国家把上市后的研究称为“IV期临床试验”,我国《药品注册管理办法》（2005-05-01施行）规定：IV期临床试验为新药上市后由申请人进行的应用研究阶段。
其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。
因此，新药上市后的临床研究即为IV期临床试验。
2 Ⅳ期临床试验的特点Ⅳ期临床试验要求的病例数较多，一般为上市前临床试验例数的5～8倍。
《药品注册管理办法》要求Ⅳ期临床试验的最低病例数（试验组）为2000例，其中避孕药的Ⅳ期临床试验应当充分考虑该类药品的可变因素，完成足够样本量的研究工作。
Ⅳ期临床试验以观察药品安全性和长期有效性为主要目的。
本期试验注重对不良反应、禁忌、长期疗效和使用时的注意事项进行考察，以便及时发现可能有的远期副作用，并对其远期疗效加以评估。
此外，还将进一步考察药物对患者的经济与生活质量的影响。
Ⅳ期临床试验注重对特殊人群(如老人、儿童、孕妇、肝肾功能不全者)及临床药物相互作用的研究。
在Ⅳ期临床评价方法方面，除了临床试验外还可以采用流行病学方法。
3 Ⅳ期临床试验方案设计要点Ⅳ期临床试验不要求设对照组。
Ⅳ期临床试验为上市后进行的试验，可不设对照组，但也不排除根据需要对某些适应症或某些试验对象进行小样本随机对照试验。
Ⅳ期临床试验病例数应≥2000例。
《药品注册管理办法》规定IV期临床试验病例数应当符合临床试验的目的和相关统计学的要求，并且不得少于办法规定的最低临床试验病例数（IV期2000例）。
临床试验现场核查要点说明
2.1.3*受试者代码鉴认表或筛选、体检等原始记录涵盖受试者身份鉴别信息（如、住院号/门诊就诊号、号、联系地址和联系方式等），由此核查参加临床试验受试者的真实性。
2.1.4对受试者的相关医学判断和处理必须由本机构具有执业资格的医护人员执行并记录，核查医护人员执业许可证及其参与临床试验的实际情况。
2.1.5受试者在方案规定的时间不得重复参加临床试验。
2.2
知情同意书的签署与试验过程的真实完整性：
2.2.1已签署的知情同意书数量与总结报告中的筛选和入选病例数一致。
2.2.2所有知情同意书签署的容完整、规（含研究者，签署日期等）。
2.2.3知情同意签署时间不得早于伦理批准时间，记录违规例数。
2.2.4*知情同意书按规定由受试者本人或其法定代理人签署（必要时，多方核实受试者参加该项试验的实际情况）。
2.3
临床试验过程记录及临床检查、化验等数据的溯源：
2.3.1临床试验的原始记录，如执行方案、病例报告表（CRF）、采血记录、接种记录、观察记录、受试者日记卡等保存完整；核查任何一项不完整、不真实的数据。
2.4.3CRF中偏离和/或违背方案相关记录和处理与实际发生例数（门诊/住院病历）及总结报告一致；核实并记录漏填的例数。
2.4.4*CRF中发生的SAE处理和报告记录，与原始病历（住院病历、门诊/研究病历）、总结报告一致；核实并记录瞒填的例数。
2.5
试验用药品/疫苗的管理过程与记录：
2.5.1*试验用药品/疫苗的来源和药检具有合法性（参比制剂的合法来源证明为药检报告、药品说明书等）。
临床研究过程及实施要点简介-课件总结
临床研究过程及实施要点简介赵一鸣北京大学第三医院临床流行病学研究中心因果关系模型━━四格表因果关系模型床实临床研究的设计实施涉及到很多方面很多人感到这类研究多方面，很多人感到这类研究复道什很复杂，不知道要点是什么，影响研究的设计和实施。
在总体设计阶段，用因果关系模型体设计阶段用因果关系模型可以简化设计方案，明确研究重点。
因果关系模型原因结果因果关系模型建立关联原因结果相关关系？因果关系模型建立关联相关关系原因结果？因果关系？四格表⏹在原因和结果之间建立联系的统计分析模型常用四格表。
⏹四格表在多种临床研究设计方案中出现，是研究方案设计的基础，也是统计分析的基础。
四格表与评价指标⏹率（发病率、患病率、死亡率、病死率、有效率、治愈率病死率有效率治愈率、）率）⏹RR（相对危险度）Odds Ratio比值比）⏹OR（Odds Ratio，比值比）举例：四格表及常用评价指标在几种临床研究设计方案中的应用队列研究队列研究的基本概念列究h t t d队列研究（cohort study）又称prospective为群组研究（prospective study）、纵向研究（longituidinal study），是将一群研究对象按是否暴露于某危险素分为两，随访两一危险因素分为两组，随访两组的发病率或死亡率。
病例对照研究病例-对照研究病例对照研究的基本概念-病对照究t l 病例-对照研究（case-controlstudy）是选择一组欲研究疾病病例未患病病的病例和一组未患此疾病的对照，比较两组过去可能与该疾病有关的暴露率或暴露水平的差异，检验暴露与疾病的关的差异检验暴露与疾病的关系。
现况研究（横断面研究）现况研究的基本概念 现况研究（cross-sectional study）是在某一时点或相当t d）是在某时点或相当短的时间内对某一人群的患病情况及其影响因素进行调查分析。
随机对照研究随机对照研究的基本概念随对照究d i d随机对照研究（randomized controlled trial，简称RCT）是controlled trial简称指通过随机化分配，将试验对象分成试验组和对照组，使非试验因素在组间尽可能保持平衡，便客评价某种治疗衡，以便客观地评价某种治疗措施效果的临床试验。
期临床试验实施要点
试验开始前的准备及必要条件
临床试验单位符合GCP的资格要求 具有标准化实验室、临床检验室及相应的设备 所有研究者应具备
承担该试验的专业特长 资格：任职和行医 经过培训
PI+
熟悉临床试验方法和经验 有权支配人员及设备
试验开始前申办者需提供
国家食品药品监督管理局批件
研究者手册
新药分类
国内外均未上市者（1、2类）
仿制药（3、4、5类）
已有国家药品标准的原料或制剂（6类）
新药的临床研究
项 目 分 期
Ⅰ 临 床 试 Ⅲ ﹥300例 Ⅱ 新药类别 1 2 3 4 5 6
20-30例 ﹥100例 药代 + ﹥100对 生物等效性 生物等效性 或 或 100对 免临床
下述情况不推荐剂量—反应对照：
已知现有的治疗方案可有效地防止死亡或不可逆病变； 将受试者故意随机化到亚有效低剂量对照治疗方案并不 比将其随机化至安慰剂治疗方案的伦理学适用性更高
剂量—反应对照可用于：
病症较不严重或 毒性相对于其益处相当大
活性对照
将受试者随机分配到试验治疗组，或分配到活性
临床试验方案内容
受试者的编码、随机数字表及病例报告表的保存手续 不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法，处理 措施以及随访的方式、时间和转归 试验用药品编码的建立和保存，揭盲方法、紧急情况下 何人破盲和破盲方法和规定 统计分析计划、统计
Ⅲ期：确证性临床试验，进一步对目标适应症患者中的 治疗作用和安全性进行评价，开展多中心临床试验，有 符合统计学要求的样本量，随机盲法试验
临床试验前的准备和必要条件
进行临床试验要有充分的科学依据
目的、要解决的问题
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不良事件的记录包括：不良事件及所有相关 症状的描述；发生时间；终止时间；程度及发作 频度；因不良事件所做的检查；是否需要治疗， 如需要，记录所给予的治疗；不良事件的最终结 果；是否与应用试验药品有关等。
不良事件及严重不良事件
随访
应对所有不良事件进行追踪调查，直到得到 妥善解决或病情稳定，若化验异常应追踪至恢复 正常，以确保将受试者损害降至最低。详细记录 处理经过及结果，有关不良事件的医学文件均应 记录在原始文件中，所有记录均应有研究者的签 名和日期。追踪随访方式可以根据不良事件的轻 重选择住院、门诊、家访、通讯等多种形式。
不良事件及严重不良事件
当多个受试者出现相同的不良事件，而在目前的 研究者手册或研究方案中没有提到其性质、严重 程度和频度与试验药品有关，应尽快向申办者报 告这一不良事件，并研究有关信息。如确诊这一 不良事件为非预期药物不良反应，应协助申办者 写出安全性报告交药品监督管理部门和医学伦理 委员会，并通报所有参加同一药品试验（的研究 者，必要时修改研究者手册，使其包括新的不良 反应或已知不良反应的频度和严重程度的变化。
试验开始前的准备及必要条件
临床试验单位符合GCP的资格要求 具有标准化实验室、临床检验室及相应的设备 所有研究者应具备
承担该试验的专业特长 资格：任职和行医 经过培训
PI+
熟悉临床试验方法和经验 有权支配人员及设备
试验开始前申办者需提供
国家食品药品监督管理局批件
研究者手册
“试验用药品分发记录表”注明试验项目和试验用药品 名称等。该表随试验用药品同柜保存，在分发时记录 领取和分发试验用药品的双方须在该表上签名，并注明 日期及数量 分发过的所有试验用药品须有病历医嘱记录以备查 试验用药品如有破损、丢失，应登记并注明理由
Ⅲ期：确证性临床试验，进一步对目标适应症患者中的 治疗作用和安全性进行评价，开展多中心临床试验，有 符合统计学要求的样本量，随机盲法试验
临床试验前的准备和必要条件
进行临床试验要有充分的科学依据
目的、要解决的问题
对受试者和公众健康受益和风险的考虑
预期的受益应超过可能出现的损害 方法必须符合科学和伦理要求
给予受试者足够的时间考虑以做出决定。
通过培训，研究者要对研究有充分了解，并能回答可能 的受试者的提问
知情同意书
经充分和详细解释试验的情况后获得受试者自愿参加的 知情同意书。 由受试者或其法定代理人在知情同意书上签字并注明日 期，执行知情同意过程的研究者在知情同意书上签名并 注明日期。 对无行为能力的对象，原则上不作为受试者，除非该研 究对于所代表的人群的健康是必须的，同时应由其法定 监护人签名并注明日期。 如发现涉及试验用药品的重要信息则必须将知情同意书 作书面修改送伦理委员会批准后，再次取得受试者同意。
研究所涉及的病症有效治疗手段，但：
标准治疗方案具有严重的毒性作用以至许多患者 拒绝接受 研究无严重伤害、为非强制性且患者被完全告知
可能的治疗方案及延迟治疗的后果
没有治疗对照
将受试者随机分配到试验治疗，或不分配到研究
治疗 研究人员对治疗分配不是设盲的，这种设计仅适 用于：
难于或不可能实现双盲时（如治疗有容易识别的毒性）
临床试验方案内容
受试者的编码、随机数字表及病例报告表的保存手续 不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法，处理 措施以及随访的方式、时间和转归 试验用药品编码的建立和保存，揭盲方法、紧急情况下 何人破盲和破盲方法和规定 统计分析计划、统计数据集的定义和选择
数据管理和数据可溯源性的规定
数据的采集与管理
数据采集的要求
及时、完整、准确
保障措施
责任与态度、加强培训、防止错漏 改错方式、监督与监查
数据的采集与管理
数据记录要求
基本要求：真实、及时、准确、完整，防止漏记 和随意涂改。不得伪造、编造数据 按照试验方案，逐项详细记录，不能留空项。如 需修改，只能划线不能涂盖，旁注改后的数据， 说明理由、签名并注明日期 对于自觉症状的描述要客观，对于客观指标，应 当按方案规定的时点、间隔和方法进行观察或检 测，并按检测日期先后粘贴检验原始报告单。 对临床可接受范围以外的数据须加以核实。
不良事件
定义：在临床研究观察期间受试者出现的并会影 响受试者健康的任何症状、综合征或疾病的出现 或恶化
包括了实验室或其他诊断过程中发现的与临床相 关的情况，如需要计划外诊治措施，或导致从试 验中退出，或实验室检查项目超过正常值的20% 判为异常
“不良事件”这一术语并不意味着与试验药物的 因果关系
验
Ⅳ
﹥2000例
新药的临床研究
包括临床试验和生物等效性试验 新药注册申请应进行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、临床试验， Ⅳ期在上 市后进行 Ⅱ期：治疗作用初步评价，探索性研究目标适应症患者 中的治疗作用和安全性，对新药有效性、安全性作出初 步评价及为Ⅲ期临床提供治疗方案，研究设计可多种多 样，也可随机盲法
对照治疗组 就表明效果的方式而言，活性对照试验可以有两 种截然不同的目的：
通过表明试验治疗对活性治疗的优越性而表明其效果
通过表明其与已知有效的治疗一样好而表明其效果
问题的关键在于试验是否能区分有效治疗与较差 效果治疗或无效治疗
试验开始
中心启动会
试验方案
试验流程图
相关GCP培训
人员分工
原始资料记录
记录要求
建立对原始资料记录的要求，提供记录格式 原始资料由完成的研究者签字并注明日期 文件的每一页均应有受试者的姓名和试验编号。 记录不得使用铅笔，记录用字规范，字迹工整。 记录需真实、及时、准确、完整，不得随意删除、 修改或增减数据，更不得伪造、编造数据。 所有的病例报告表上记录的信息和数据，均应在 原始资料中有相应一致的记录
不良事件及严重不良事件
紧急破盲
发生严重不良事件，研究者在得到专业负责 人批准后，拆封随药品下发的应急信件，查明所 服药品的种类并及时抢救。一旦揭盲，该受试者 即被中止试验，并作为脱落病例处理。研究者在 原始记录本和病例报告表中详细记录揭盲的理由、 日期并签字。
不良事件及严重不良事件
记录
对试验期间出现的所有不良事件，研究者均 应记录在原始记录和病例报告表中。
临床前研究资料
已完成或正在进行的临床试验有效性和安全性资料
试验用药品制备符合GMP
试验用药质量检验报告
（生物制品、血液制品：中检所）
试验开始前工作安排
临床协作会议
临床试验方案的讨论和确定 有关文件送伦理委员会审批 研究者与申办者签订合同
试验用药品及相关物品的准备
临床试验方案内容
试验进行中
知情同意 数据的采集与管理 原始资料记录 病例报告表记录 不良事件和严重不良事件 试验药品管理
知情同意
知情同意书须获得伦理委员会的批准 研究者必须向受试者提供有关临床试验的详细情况。通 过告知和解释，回答他们提出的问题，保证每个人理解 每项程序 向受试者提供的信息必须以适合个体理解水平的语言和 文字来表达。
对照治疗的类型
安慰剂对照
没有治疗对照 不同剂量治疗对照 活性治疗对照
安慰剂对照设计
使用安慰剂对照组，并不说明安慰剂组是不需要
治疗的 在许多安慰剂对照试验中，新的治疗和安慰剂都 加到普通的标准治疗方案中 可以考虑不均衡的随机化（如2：1）
何时使用安慰剂
研究所涉及的病症无有效治疗手段时
原始资料记录
记录内容1
受试者病史、身体状况、目前的疾病、伴随用药 受试者签署知情同意书的说明
临床试验的名称和/或试验方案编码
试验方案要求受试者访问的日期
执行临床试验要求的各种检查和步骤，包括检查 的日期和结果
原始资料记录
记录内容2
任何不良事件和研究过程中受试者报告的问题等 受试者应用试验药品治疗的数量 试验中伴随用药或治疗 任何有关临床试验的额外信息。如意外发生的事件包括 药品的丢失或受试者拒绝依从方案的要求，也应在原始 资料中记录并进行解释。特别强调的是，任何对试验方 案的违背或偏离均应记录在原始文件中，并说明原因 研究者签名和记录时间
试验药物管理-保管
由药品管理员负责保管试验用药品 试验用药品依照药品生产厂家提供的贮藏 条件合理保管。 如无特殊贮藏要求，应将试验药品进行分 类，单独存放于带锁的专用储藏柜中。 对于周期较长的试验，应针对特殊气候条 件定期查看药品，防霉、防虫。 对试验用药品进行定期清点
试验药物管理-分发
临床试验的质量控制和质量保证
临床试验方案内容
试验相关的伦理学
预期进度和完成日期 试验结束后的随访和医疗措施 各方承担的职责及其他有关规定 参考文献
临床试验方案的修改
在临床试验中，若确有需要，可以按 规定程序对试验方案提出修改，并报伦理 委员会审批，批准后方可按修改方案进行 临床试验
下述情况不推荐剂量—反应对照：
已知现有的治疗方案可有效地防止死亡或不可逆病变； 将受试者故意随机化到亚有效低剂量对照治疗方案并不 比将其随机化至安慰剂治疗方案的伦理学适用性更高
剂量—反应对照可用于：
病症较不严重或 毒性相对于其益处相当大
活性对照
将受试者随机分配到试验治疗组，或分配到活性
数据的采集与管理
数据管理
研究者、研究负责人对原始病案数据的真实、完 整、准确负责，监查员负责对此进行审核 各试验中心机构办公室和档案室负责对本机构完 成的试验病例的病案归档 数据录入员与数据分析员对CRF和数据库录入的 正确性负责 研究者应确保任何观察与发现均正确而完整地记 录于病例报告表上，记录者应在表上签名
病例报告表（CRF）记录