期临床试验实施要点

严重不良事件
是在试验药物任何剂量下或在观察期间任 何时候出现的以下不良事件： 导致死亡 即刻危及生命 需住院治疗或延长住院时间 伤残 导致先天畸形
不良事件及严重不良事件
报告
如系严重不良事件，应在24小时内向机构医 学伦理委员会、申办者、省和国家食品药品监督 管理局安监处（司）、卫生行政部门及医院药物 不良反应监察组报告；紧急情况，包括严重、特 别是致死的不良反应及其他严重不良事件，应以 最快的通讯方式(包括电话、传真、特快专递、 E-mail等)报告上述部门。
验
Ⅳ
﹥2000例
新药的临床研究
包括临床试验和生物等效性试验 新药注册申请应进行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、临床试验， Ⅳ期在上 市后进行 Ⅱ期：治疗作用初步评价，探索性研究目标适应症患者 中的治疗作用和安全性，对新药有效性、安全性作出初 步评价及为Ⅲ期临床提供治疗方案，研究设计可多种多 样，也可随机盲法
临床试验的质量控制和质量保证
临床试验方案内容
试验相关的伦理学
预期进度和完成日期 试验结束后的随访和医疗措施 各方承担的职责及其他有关规定 参考文献
临床试验方案的修改
在临床试验中，若确有需要，可以按 规定程序对试验方案提出修改，并报伦理 委员会审批，批准后方可按修改方案进行 临床试验
不良事件及严重不良事件
当多个受试者出现相同的不良事件，而在目前的 研究者手册或研究方案中没有提到其性质、严重 程度和频度与试验药品有关，应尽快向申办者报 告这一不良事件，并研究有关信息。如确诊这一 不良事件为非预期药物不良反应，应协助申办者 写出安全性报告交药品监督管理部门和医学伦理 委员会，并通报所有参加同一药品试验（的研究 者，必要时修改研究者手册，使其包括新的不良 反应或已知不良反应的频度和严重程度的变化。
Ⅲ期：确证性临床试验，进一步对目标适应症患者中的 治疗作用和安全性进行评价，开展多中心临床试验，有 符合统计学要求的样本量，随机盲法试验
临床试验前的准备和必要条件
进行临床试验要有充分的科学依据
目的、要解决的问题
对受试者和公众健康受益和风险的考虑
预期的受益应超过可能出现的损害 方法必须符合科学和伦理要求
对研究终点的客观性有理性的信心
试验的结果不可能为非盲问题所影响时
剂量—反应对照
将受试者随机化到几个固定剂量组之一
受试者可以开始使用固定剂量，或逐渐升高至该 剂量，但仅根据最终剂量进行预期的组间比较 剂量—反应试验通常是双盲的 可能包括一种安慰剂（零剂量）和/或活性对照
剂量—反应对照
Βιβλιοθήκη Baidu
不良事件及严重不良事件
紧急破盲
发生严重不良事件，研究者在得到专业负责 人批准后，拆封随药品下发的应急信件，查明所 服药品的种类并及时抢救。一旦揭盲，该受试者 即被中止试验，并作为脱落病例处理。研究者在 原始记录本和病例报告表中详细记录揭盲的理由、 日期并签字。
不良事件及严重不良事件
记录
对试验期间出现的所有不良事件，研究者均 应记录在原始记录和病例报告表中。
数据的采集与管理
数据管理
研究者、研究负责人对原始病案数据的真实、完 整、准确负责，监查员负责对此进行审核 各试验中心机构办公室和档案室负责对本机构完 成的试验病例的病案归档 数据录入员与数据分析员对CRF和数据库录入的 正确性负责 研究者应确保任何观察与发现均正确而完整地记 录于病例报告表上，记录者应在表上签名
试验开始前的准备及必要条件
临床试验单位符合GCP的资格要求 具有标准化实验室、临床检验室及相应的设备 所有研究者应具备
承担该试验的专业特长 资格：任职和行医 经过培训
PI+
熟悉临床试验方法和经验 有权支配人员及设备
试验开始前申办者需提供
国家食品药品监督管理局批件
研究者手册
题目 临床试验背景和试验目的 申办者名称和地址，研究者姓名，资格和地址，进行试
验的场所
试验设计类型，随机化方法和设盲水平 受试者的入选标准，排除标准及剔除标准，选择受试者 的步骤 根据统计学原理要达到预期目的所需的病例数
临床试验方案内容
给药方案 拟进行临床和实验室检查的项目、测定的次数和药代动 力学分析 临床试验用药，包括对照药、安慰剂的登记和使用记录、 递送、发放方式及储藏条件的制度 临床观察、随访步骤和保证受试者依从性的措施，制定 流程图 中止和停止临床试验的标准，结束临床试验的规定 疗效评定标准，包括评定参数的方法、观察时间、记录 与分析
试验药物管理-保管
由药品管理员负责保管试验用药品 试验用药品依照药品生产厂家提供的贮藏 条件合理保管。 如无特殊贮藏要求，应将试验药品进行分 类，单独存放于带锁的专用储藏柜中。 对于周期较长的试验，应针对特殊气候条 件定期查看药品，防霉、防虫。 对试验用药品进行定期清点
试验药物管理-分发
原始资料记录
记录内容1
受试者病史、身体状况、目前的疾病、伴随用药 受试者签署知情同意书的说明
临床试验的名称和/或试验方案编码
试验方案要求受试者访问的日期
执行临床试验要求的各种检查和步骤，包括检查 的日期和结果
原始资料记录
记录内容2
任何不良事件和研究过程中受试者报告的问题等 受试者应用试验药品治疗的数量 试验中伴随用药或治疗 任何有关临床试验的额外信息。如意外发生的事件包括 药品的丢失或受试者拒绝依从方案的要求，也应在原始 资料中记录并进行解释。特别强调的是，任何对试验方 案的违背或偏离均应记录在原始文件中，并说明原因 研究者签名和记录时间
原始资料记录
记录要求
建立对原始资料记录的要求，提供记录格式 原始资料由完成的研究者签字并注明日期 文件的每一页均应有受试者的姓名和试验编号。 记录不得使用铅笔，记录用字规范，字迹工整。 记录需真实、及时、准确、完整，不得随意删除、 修改或增减数据，更不得伪造、编造数据。 所有的病例报告表上记录的信息和数据，均应在 原始资料中有相应一致的记录
对照治疗的类型
安慰剂对照
没有治疗对照 不同剂量治疗对照 活性治疗对照
安慰剂对照设计
使用安慰剂对照组，并不说明安慰剂组是不需要
治疗的 在许多安慰剂对照试验中，新的治疗和安慰剂都 加到普通的标准治疗方案中 可以考虑不均衡的随机化（如2：1）
何时使用安慰剂
研究所涉及的病症无有效治疗手段时
Ⅱ、Ⅲ期新药临床试验的实施要点
新药分类
国内外均未上市者（1、2类）
仿制药（3、4、5类）
已有国家药品标准的原料或制剂（6类）
新药的临床研究
项 目 分 期
Ⅰ 临 床 试 Ⅲ ﹥300例 Ⅱ 新药类别 1 2 3 4 5 6
20-30例 ﹥100例 药代 + ﹥100对 生物等效性 生物等效性 或 或 100对 免临床
病例报告表（CRF）记录
记录内容 病人随机号、药品名称、规格 病人的一般资料 是否入选与排除 实验室检查 不良事件 研究是否提前终止，可能的理由
病例报告表（CRF）记录
记录要求
病例报告表由研究者本人填写 用黑笔填写 所有栏目必须填写，不能有空格 正确修改：在修改的地方划一横线，保留原始数 据，填入修改后数据并签名并注明修改日期
对照治疗组 就表明效果的方式而言，活性对照试验可以有两 种截然不同的目的：
通过表明试验治疗对活性治疗的优越性而表明其效果
通过表明其与已知有效的治疗一样好而表明其效果
问题的关键在于试验是否能区分有效治疗与较差 效果治疗或无效治疗
试验开始
中心启动会
试验方案
试验流程图
相关GCP培训
人员分工
给予受试者足够的时间考虑以做出决定。
通过培训，研究者要对研究有充分了解，并能回答可能 的受试者的提问
知情同意书
经充分和详细解释试验的情况后获得受试者自愿参加的 知情同意书。 由受试者或其法定代理人在知情同意书上签字并注明日 期，执行知情同意过程的研究者在知情同意书上签名并 注明日期。 对无行为能力的对象，原则上不作为受试者，除非该研 究对于所代表的人群的健康是必须的，同时应由其法定 监护人签名并注明日期。 如发现涉及试验用药品的重要信息则必须将知情同意书 作书面修改送伦理委员会批准后，再次取得受试者同意。
不良事件
定义：在临床研究观察期间受试者出现的并会影 响受试者健康的任何症状、综合征或疾病的出现 或恶化
包括了实验室或其他诊断过程中发现的与临床相 关的情况，如需要计划外诊治措施，或导致从试 验中退出，或实验室检查项目超过正常值的20% 判为异常
“不良事件”这一术语并不意味着与试验药物的 因果关系
临床前研究资料
已完成或正在进行的临床试验有效性和安全性资料
试验用药品制备符合GMP
试验用药质量检验报告
（生物制品、血液制品：中检所）
试验开始前工作安排
临床协作会议
临床试验方案的讨论和确定 有关文件送伦理委员会审批 研究者与申办者签订合同
试验用药品及相关物品的准备
临床试验方案内容
下述情况不推荐剂量—反应对照：
已知现有的治疗方案可有效地防止死亡或不可逆病变； 将受试者故意随机化到亚有效低剂量对照治疗方案并不 比将其随机化至安慰剂治疗方案的伦理学适用性更高
剂量—反应对照可用于：
病症较不严重或 毒性相对于其益处相当大
活性对照
将受试者随机分配到试验治疗组，或分配到活性
数据的采集与管理
数据采集的要求
及时、完整、准确
保障措施
责任与态度、加强培训、防止错漏 改错方式、监督与监查
数据的采集与管理
数据记录要求
基本要求：真实、及时、准确、完整，防止漏记 和随意涂改。不得伪造、编造数据 按照试验方案，逐项详细记录，不能留空项。如 需修改，只能划线不能涂盖，旁注改后的数据， 说明理由、签名并注明日期 对于自觉症状的描述要客观，对于客观指标，应 当按方案规定的时点、间隔和方法进行观察或检 测，并按检测日期先后粘贴检验原始报告单。 对临床可接受范围以外的数据须加以核实。
不良事件的记录包括：不良事件及所有相关 症状的描述；发生时间；终止时间；程度及发作 频度；因不良事件所做的检查；是否需要治疗， 如需要，记录所给予的治疗；不良事件的最终结 果；是否与应用试验药品有关等。
不良事件及严重不良事件
随访
应对所有不良事件进行追踪调查，直到得到 妥善解决或病情稳定，若化验异常应追踪至恢复 正常，以确保将受试者损害降至最低。详细记录 处理经过及结果，有关不良事件的医学文件均应 记录在原始文件中，所有记录均应有研究者的签 名和日期。追踪随访方式可以根据不良事件的轻 重选择住院、门诊、家访、通讯等多种形式。
“试验用药品分发记录表”注明试验项目和试验用药品 名称等。该表随试验用药品同柜保存，在分发时记录 领取和分发试验用药品的双方须在该表上签名，并注明 日期及数量 分发过的所有试验用药品须有病历医嘱记录以备查 试验用药品如有破损、丢失，应登记并注明理由
临床试验方案内容
受试者的编码、随机数字表及病例报告表的保存手续 不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法，处理 措施以及随访的方式、时间和转归 试验用药品编码的建立和保存，揭盲方法、紧急情况下 何人破盲和破盲方法和规定 统计分析计划、统计数据集的定义和选择
数据管理和数据可溯源性的规定
试验进行中
知情同意 数据的采集与管理 原始资料记录 病例报告表记录 不良事件和严重不良事件 试验药品管理
知情同意
知情同意书须获得伦理委员会的批准 研究者必须向受试者提供有关临床试验的详细情况。通 过告知和解释，回答他们提出的问题，保证每个人理解 每项程序 向受试者提供的信息必须以适合个体理解水平的语言和 文字来表达。
研究所涉及的病症有效治疗手段，但：
标准治疗方案具有严重的毒性作用以至许多患者 拒绝接受 研究无严重伤害、为非强制性且患者被完全告知
可能的治疗方案及延迟治疗的后果
没有治疗对照
将受试者随机分配到试验治疗，或不分配到研究
治疗 研究人员对治疗分配不是设盲的，这种设计仅适 用于：
难于或不可能实现双盲时（如治疗有容易识别的毒性）