2020高危非肌层浸润性膀胱癌诊疗的思考与展望

2020高危非肌层浸润性膀胱癌诊疗的思考与展望

膀胱癌是全球第十大常见恶性肿瘤，2018年中国新发膀胱癌患者82270例，发病率为5.8/10万[1]。其中，非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）占大多数，总体预后较为乐观，即使高危患者10年肿瘤特异性生存率也可达到70%~85%[2]，但NMIBC的5年复发率高达31%~78%[3]，给患者和社会带来了沉重的经济负担。

NMIBC 的生物学行为和表现

在生物学行为和临床表现上，高危NMIBC是一种异质性较强的肿瘤，不论是复发（31%~78%）抑或进展（0.8%~45%）的风险均存在较大变异度[4]，这在一定程度上解释了既往T1期高危NMIBC临床研究中不同队列的临床治疗结果差异性较大。T1期NMIBC患者确诊后的5年死亡率达10~34%[5]，因此这类肿瘤具有侵袭性并威胁患者生命。究其原因：其一，诊断因素，进行经尿道膀胱电切术（TURBT）或病理活检时，术者没有切到膀胱固有肌层，病灶体积过小或肿瘤基底烧灼导致病理诊断准确性受到影响等，以上因素导致T2期患者被低估，而误判为T1期患者进行治疗和预后分析；其二，肿瘤生物学因素，侵袭性的病灶难以完全切除，进而出现疾病进展[6]（图1）。

图1：T1期NMIBC进展的可能机制[6]

T1期膀胱癌治疗上最具挑战之处在于如何及时、准确地辨别及区分卡介苗（BCG）治疗期间可能出现复发和进展的患者，以及什么样的患者可以从早期根治性膀胱切除术中获益。尽管已有基于膀胱黏膜肌层浸润性情况的亚分期预后模型（如T1a/T1b/T1c），但这些模型并未在临床中广泛使用。对于具有侵袭倾向的T1期膀胱癌（例如二次电切时仍有T1期肿瘤，肿瘤脉管浸润，尿路上皮癌特殊组织学变异）需尽早进行膀胱癌根治性切除术。

高危NMIBC在TURBT术后首选BCG进行膀胱灌注治疗。欧洲泌尿外科学会（EAU）指南，推荐进行1~3年BCG的膀胱维持灌注治疗[7]。美国泌尿外科学会（AUA）指南，推荐Ta高级别、T1和Cis患者，进行BCG膀胱维持灌注治疗[2]。临床中T1LG的NMIBC较为少见，由于各指南的标准不一，患者的肿瘤情况亦不相同。因此，在临床实践中，需要手术医生和病理医生进一步探讨。高危NMIBC患者在BCG治疗期间出现肿瘤复发，是患者进展可能性较大的标志，具有重要的临床指示作用。

BCG是高危NMIBC的标准治疗

1976年，膀胱内灌注BCG首次被证实是治疗NMIBC的有效手段[8]。直至今日，BCG依旧是中高危NMIBC辅助治疗的首选方式。虽然研究表明，多种膀胱内灌注治疗的药物均可降低NMIBC复发率。但在T1期高级别的NMIBC患者中，BCG的疗效尤为突出，优于阿霉素、丝裂霉素C等化疗药物[9,10]。BCG治疗的亮点在于不但可以降低膀胱肿瘤的复发率，还可以降低肿瘤进展至肌层浸润性膀胱癌（MIBC）的风险。

在一项5456例NMIBC患者的Meta分析中，50.1％的患者属于T1期，77%的患者接受了BCG的膀胱维持灌注治疗[11]。研究结果显示仅使用BCG的诱导治疗，可以降低约27%的疾病进展风险(OR=0.73,95%CI:0.60～0.89,P=0.001)，BCG诱导治疗联合维持治疗，可进一步降低疾病进展风险至37% (OR=0.63,95%CI:0.51～

0.79,P<0.001)。前瞻性随机对照研究同样证实这一点，相比于表柔比星联合IFN-α2b治疗的患者，T1期NMIBC患者使用BCG治疗可显著延长5年无复发生存率(59% vs 38%,P=0.001) [12]。一项发表于2014年的随机对照研究提示：高危NMIBC进行3年的BCG维持治疗可以达到最佳疗效；但对于中危患者，1年的BCG维持治疗即可[13]。

T1期NMIBC的治疗：根治性切除远远不够

对于保留膀胱失败的NMIBC患者，根治性的膀胱切除术的地位现已明确。然而，对于新诊断的T1HG（T1期高级别），立即（经尿道膀胱肿瘤电切术TURBT之后）或早期（Re-TURBT之后）行根治性膀胱切除术的例数近年有所增加。根据SEER-Medicare数据库的数据显示，早年接受手术的T1HG的患者仅4.7%[14]。近十年，T1期膀胱癌患者接受根治性切除术的比例，从1998~2000年的5.5%，上升至2010~2012年的9.9%[15]。2010年发表的一项多中心的大型研究，纳入了1136例T1HG膀胱癌进行手术治疗的患者，尽管并不知晓患者从诊断至手术的时间，但结果显示33.4%的患者发现非器官局限性疾病，49.7%的患者进展至MIBC，16.2%的患者出现淋巴结转移[16]。在中位48个月的随访时间中，35.5%的患者死于膀胱癌转移，提示患者预后不佳可能与肿瘤分期被低估，以及对病灶的侵袭性特点没有更进一步干预有关[17]。

图2：T1HG肿瘤的诊疗流程图[6]

基于T1期患者疾病风险被普遍低估这一事实，早期根治性膀胱切除术可能较BCG灌注带来更大的生存获益。不论是AUA还是EAU均建议对极高风险特征（如组织学变异、淋巴脉管侵犯，尿路上皮癌的特殊变异类型等）的T1HG患者进行早期根治性膀胱切除手术。但对部分高危NMIBC患者，到底采用保留膀胱的BCG灌注还是膀胱全切尚未形成共识。例如：T1HG患者，经过BCG治疗后进展为T2或N1，说明治疗不充分；而对于根治术后pT0的患者，早期根治手术则应判定为治疗过度。针对高危NMIBC患者，一项比较早期根治性膀胱切除术与膀胱内BCG灌注治疗的可行性研究（BRAVO研究）正在进行之中[18]。该研究拟随机化60例患者进入BCG组和根治手术组，且在

研究全程严格地评估受试者生活质量（QOL），结果将有助于阐明T1HG患者是否需要尽早接受更积极的治疗。

BCG难治和无反应患者的新型药物探索

BCG在使用过程中亦存在着挑战，主要包括三个方面：第一，BCG短缺，由于制造和供应商有限，近几年国外普遍存在膀胱内灌注BCG治疗短缺的问题。而国内一二线城市三甲医院BCG的使用尚不普及，医生的应用经验较为有限，且患者治疗费用较高；第二，BCG作为减毒活菌剂，有非特异性的不良反应，患者因副作用拒绝使用或无法坚持使用BCG；第三，BCG治疗失败或治疗无反应。根据患者对BCG治疗的响应不同，BCG治疗结局又进行了如下定义[19]：