2020高危非肌层浸润性膀胱癌诊疗的思考与展望

2020高危非肌层浸润性膀胱癌诊疗的思考与展望膀胱癌是全球第十大常见恶性肿瘤，2018年中国新发膀胱癌患者82270例，发病率为5.8/10万[1]。

其中，非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）占大多数，总体预后较为乐观，即使高危患者10年肿瘤特异性生存率也可达到70%~85%[2]，但NMIBC的5年复发率高达31%~78%[3]，给患者和社会带来了沉重的经济负担。

NMIBC 的生物学行为和表现在生物学行为和临床表现上，高危NMIBC是一种异质性较强的肿瘤，不论是复发（31%~78%）抑或进展（0.8%~45%）的风险均存在较大变异度[4]，这在一定程度上解释了既往T1期高危NMIBC临床研究中不同队列的临床治疗结果差异性较大。

T1期NMIBC患者确诊后的5年死亡率达10~34%[5]，因此这类肿瘤具有侵袭性并威胁患者生命。

究其原因：其一，诊断因素，进行经尿道膀胱电切术（TURBT）或病理活检时，术者没有切到膀胱固有肌层，病灶体积过小或肿瘤基底烧灼导致病理诊断准确性受到影响等，以上因素导致T2期患者被低估，而误判为T1期患者进行治疗和预后分析；其二，肿瘤生物学因素，侵袭性的病灶难以完全切除，进而出现疾病进展[6]（图1）。

图1：T1期NMIBC进展的可能机制[6]T1期膀胱癌治疗上最具挑战之处在于如何及时、准确地辨别及区分卡介苗（BCG）治疗期间可能出现复发和进展的患者，以及什么样的患者可以从早期根治性膀胱切除术中获益。

尽管已有基于膀胱黏膜肌层浸润性情况的亚分期预后模型（如T1a/T1b/T1c），但这些模型并未在临床中广泛使用。

对于具有侵袭倾向的T1期膀胱癌（例如二次电切时仍有T1期肿瘤，肿瘤脉管浸润，尿路上皮癌特殊组织学变异）需尽早进行膀胱癌根治性切除术。

高危NMIBC在TURBT术后首选BCG进行膀胱灌注治疗。

欧洲泌尿外科学会（EAU）指南，推荐进行1~3年BCG的膀胱维持灌注治疗[7]。

美国泌尿外科学会（AUA）指南，推荐Ta高级别、T1和Cis患者，进行BCG膀胱维持灌注治疗[2]。

临床中T1LG的NMIBC较为少见，由于各指南的标准不一，患者的肿瘤情况亦不相同。

因此，在临床实践中，需要手术医生和病理医生进一步探讨。

高危NMIBC患者在BCG治疗期间出现肿瘤复发，是患者进展可能性较大的标志，具有重要的临床指示作用。

BCG是高危NMIBC的标准治疗1976年，膀胱内灌注BCG首次被证实是治疗NMIBC的有效手段[8]。

直至今日，BCG依旧是中高危NMIBC辅助治疗的首选方式。

虽然研究表明，多种膀胱内灌注治疗的药物均可降低NMIBC复发率。

但在T1期高级别的NMIBC患者中，BCG的疗效尤为突出，优于阿霉素、丝裂霉素C等化疗药物[9,10]。

BCG治疗的亮点在于不但可以降低膀胱肿瘤的复发率，还可以降低肿瘤进展至肌层浸润性膀胱癌（MIBC）的风险。

在一项5456例NMIBC患者的Meta分析中，50.1％的患者属于T1期，77%的患者接受了BCG的膀胱维持灌注治疗[11]。

研究结果显示仅使用BCG的诱导治疗，可以降低约27%的疾病进展风险(OR=0.73,95%CI:0.60～0.89,P=0.001)，BCG诱导治疗联合维持治疗，可进一步降低疾病进展风险至37% (OR=0.63,95%CI:0.51～0.79,P<0.001)。

前瞻性随机对照研究同样证实这一点，相比于表柔比星联合IFN-α2b治疗的患者，T1期NMIBC患者使用BCG治疗可显著延长5年无复发生存率(59% vs 38%,P=0.001) [12]。

一项发表于2014年的随机对照研究提示：高危NMIBC进行3年的BCG维持治疗可以达到最佳疗效；但对于中危患者，1年的BCG维持治疗即可[13]。

T1期NMIBC的治疗：根治性切除远远不够对于保留膀胱失败的NMIBC患者，根治性的膀胱切除术的地位现已明确。

然而，对于新诊断的T1HG（T1期高级别），立即（经尿道膀胱肿瘤电切术TURBT之后）或早期（Re-TURBT之后）行根治性膀胱切除术的例数近年有所增加。

根据SEER-Medicare数据库的数据显示，早年接受手术的T1HG的患者仅4.7%[14]。

近十年，T1期膀胱癌患者接受根治性切除术的比例，从1998~2000年的5.5%，上升至2010~2012年的9.9%[15]。

2010年发表的一项多中心的大型研究，纳入了1136例T1HG膀胱癌进行手术治疗的患者，尽管并不知晓患者从诊断至手术的时间，但结果显示33.4%的患者发现非器官局限性疾病，49.7%的患者进展至MIBC，16.2%的患者出现淋巴结转移[16]。

在中位48个月的随访时间中，35.5%的患者死于膀胱癌转移，提示患者预后不佳可能与肿瘤分期被低估，以及对病灶的侵袭性特点没有更进一步干预有关[17]。

图2：T1HG肿瘤的诊疗流程图[6]基于T1期患者疾病风险被普遍低估这一事实，早期根治性膀胱切除术可能较BCG灌注带来更大的生存获益。

不论是AUA还是EAU均建议对极高风险特征（如组织学变异、淋巴脉管侵犯，尿路上皮癌的特殊变异类型等）的T1HG患者进行早期根治性膀胱切除手术。

但对部分高危NMIBC患者，到底采用保留膀胱的BCG灌注还是膀胱全切尚未形成共识。

例如：T1HG患者，经过BCG治疗后进展为T2或N1，说明治疗不充分；而对于根治术后pT0的患者，早期根治手术则应判定为治疗过度。

针对高危NMIBC患者，一项比较早期根治性膀胱切除术与膀胱内BCG灌注治疗的可行性研究（BRAVO研究）正在进行之中[18]。

该研究拟随机化60例患者进入BCG组和根治手术组，且在研究全程严格地评估受试者生活质量（QOL），结果将有助于阐明T1HG患者是否需要尽早接受更积极的治疗。

BCG难治和无反应患者的新型药物探索BCG在使用过程中亦存在着挑战，主要包括三个方面：第一，BCG短缺，由于制造和供应商有限，近几年国外普遍存在膀胱内灌注BCG治疗短缺的问题。

而国内一二线城市三甲医院BCG的使用尚不普及，医生的应用经验较为有限，且患者治疗费用较高；第二，BCG作为减毒活菌剂，有非特异性的不良反应，患者因副作用拒绝使用或无法坚持使用BCG；第三，BCG治疗失败或治疗无反应。

根据患者对BCG治疗的响应不同，BCG治疗结局又进行了如下定义[19]：可喜的是，近几年BCG难治和无反应患者已经成为NMIBC药物研发的热点人群，开展了系列研究探索：（一）免疫检查点抑制剂KEYNOTE-057研究（NCT02625961）是旨在探索PD-1抑制剂帕博利珠单抗治疗BCG无反应NMIBC的Ⅱ期临床研究[20]。

该研究入组的患者为对BCG无反应、拒绝或不适合膀胱切除术的高危NMIBC患者，乳头状的病灶需在入组前完全切除。

研究分为A队列（含CIS，伴或不伴乳头状病灶）和B队列（仅乳头状病灶，不伴CIS），分别入组130例患者。

患者接受帕博利珠单抗（200mg，q3w）治疗，主要终点是A组的完全缓解（CR）率和B组的无病生存（DFS）率，次要研究终点为疗效持续时间（DOR），安全性和耐受性（图3）。

图3：KEYNOTE-057研究设计研究结果显示，41%的患者在首次评估达到CR，19%的患者CR持续时间达15个月（图4）。

基于该项研究结果，美国FDA批准帕博利珠单抗用于BCG治疗无反应含CIS的NMIBC患者。

另一项由SWOG 发起的S1605研究探索了相同的人群，该研究结果显示，阿替利珠单抗治疗后42%的患者在首次评估达到CR，6个月的CR率维持再27%，数据情况与KEYNOTE-057研究相近。

图4：KEYNOTE-057和SWOG S1605的主要研究结果针对更早期的NMIBC，包括BCG治疗早期复发和未经BCG治疗的患者，PD-1/PD-L1抑制剂也在进行临床研究[21]。

在经BCG诱导治疗后复发的高危NMIBC患者中，KEYNOTE-676研究探索帕博利珠单抗联合BCG在既往BCG诱导治疗后仍含高危病灶患者中的疗效和安全性，类似研究还有CheckMate-7G8研究和ADAPT-Bladder研究。

对于未经BCG治疗的高风险NMIBC，POTOMAC研究评估BCG 诱导治疗＋维持治疗、BCG诱导治疗/维持治疗＋度伐利尤单抗和BCG诱导治疗＋度伐利尤单抗的疗效，类似研究还有ALBAN以及CREST研究（图5）。

这些研究的开展将解答免疫检查点抑制剂在延缓和降低早期NMIBC复发上的临床价值。

图5：PD-1/PD-L1单抗在早期高危NMIBC中的治疗探索（二）新型灌注药物新型灌注药物是NMIBC药物研发的热门领域。

部分药物在前期研究中展现了积极的临床结果。

Nadofaragene firadenovec （rAd-IFN/Syn3）是一种基于腺病毒载体的基因疗法，通过膀胱灌注含干扰素α-2b基因的腺病毒，转染局部膀胱壁细胞，使其分泌大量的抗肿瘤因子干扰素α-2b蛋白，从而发挥抗肿瘤活性[22]。

图6：rAd-IFN/Syn3的Ⅲ期研究设计研究中接受rAd-IFN/Syn3治疗的患者总共157人，其中107人含CIS，50人仅为乳头状病灶。

每三个月仅需要一次膀胱灌注（75ml，3x10^11病毒单位/ml）（图6）。

研究结果显示，在CIS组中，3个月CR率为53.4%，12个月CR率达到24.3%；43.8%的乳头状疾病患者无高级别癌复发生存达到48%（图7）。

本研究的停药率仅2%，总体来说，rAd-IFN/Syn3在高危BCG治疗无反应的NMIBC中表现出了良好的抗肿瘤活性和耐受性。

图7：rAd-IFN/Syn3的高危复发率研究结果VISTA研究是一项评估Vicinium（一种靶向上皮细胞黏附因子的抗体偶联药物）治疗高危BCG无反应NMIBC患者的Ⅲ期研究[23]（图8）。

图8：VICINIUM的作用机制及Ⅲ期研究设计研究结果显示，治疗3个月后CIS的CR率达40%，乳头状癌的无复发率（RFS）为71%；12个月时仍有17%的CIS患者维持CR状态，无进展或转移性疾病的发生；药物的安全性和患者耐受性良好，3~5级治疗相关不良事件发生率为4%（图9）。

基于该研究结果，美国FDA已经授予Vicinium快速审批通道资格，用于治疗对BCG无反应的NMIBC。

图9：VICINIUM治疗BCG无反应NMIBC的主要研究结果总结膀胱癌的发生发展是多因素、多步骤、多阶段的病理变化过程，NMIBC 约占所有膀胱癌的70%～80%, 经尿道膀胱肿瘤电切术（TURBT）是治疗NMIBC最主要的手段，但术后复发率高。

临床中，根据NMIBC 患者的疾病风险等级会推荐进行膀胱内灌注化疗或BCG治疗。