流行病学实验流行病学研究2019
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首先要明确实验目的，这项实验解决什么问题：
单纯验证病因？ 考核评价预防措施的效果？ 预防性实验？ 治疗性实验？ 控制个体发病？ 控制疾病流行？
原则：一次实验最好解决一个问题
随机对照试验主要用于评估医学干预措施的作用， 即回答一个干预措施是否有效，是否益处大于害处的 问题。
这类研究问题一般含有四个主要内容：疾病和病人 （patient）、研究的干预（intervention）、比较的 干预（comparison）、临床结局（outcome）。英 文将这四个内容简称为PICO，随机对照试验立题的实 质就是对这四个方面详细准确的考量、定义和解释。
EpiCalc 2000
区组随机化
• 是将特征相近的一组受试对象作为一个区组，每一区组内 研究对象的数量应相等，再将每个区组内的研究对象进行 随机化分组
总数/处理组数
实验对象→配成区组→随机分配区组中
Q2：20个研究对象，随机分 为4组，要求每组患者体重 分布均衡，如何分组？
A 接受甲处理
B 接受乙处理 C 接受丙处理 D 接受丁处理
总 体
可按年龄、性
层
层
层
别、种族、教
育水平等分层
区别随机抽样与随机分组
• 目的：保证试验组和对照组具有可比性
随机化分组方法
（1）简单随机分组（simple randomisation） （2）区组随机化（block randomisation) （3）分层随机分组（ strati来自百度文库ied randomisation）
• Simple Randomization
社区试验(community trial)
以尚未患所研究疾病的人群为整体进行试验观察。 如果某种疾病的危险因素分布广泛,不易确定高危人群时, 须采用社区试验。 对预防药物或措施的效果进行检验和评价。 现场试验也常常以社区为基础，二者概念上的区别在于干 预是否针对个人，疫苗是给个人的，水加氟预防龋齿则不 然。
• 社区干预试验：社区人群
评价某项措施对健康人群的影响， 探讨疾病的危险因素与保护因素
临床试验
(clinical trial)
在医院或其它医疗机构下进行的实验 研究对象是病人 干预的基本单位是个人 常用于评价药物或治疗方法的效果
现场试验(field trial)
在社区(一定区域内的人群)或现场环境下进行的实验 以尚未患所研究疾病的自然人群作为研究对象 接受处理的基本单位是个人，研究对象是未患所研究疾病的 “健康”个体。 常用于评价疾病预防措施的效果，如评价疫苗预防传染病的 效果.
• 对照原则： 保证可比性
• 随机化原则： • 盲法原则：
去除主观因素的干扰 • 重复原则：一致性
随机抽样：保证总体中每一个有 相等机会 进入样本
随机分组：保证每个研究对象有 相等机会进入试验组或对照组
分期
Ⅰ期临床试验 对象：10-30例志愿者
目的：临床药理学、安全性
Ⅱ期临床试验 Ⅲ期临床试验 Ⅳ期临床试验
四、研究实例
随机分组的方法：基于随机数字表产生随机分组序列， 并通过密闭信封的应用，使得医生和病人无法预先得知 随机分组的方案。信封上只有医院名称和一个编号。当 病人符合入选标准的时候，随机分组中心将通过医生随 机拿给病人一个信封，打开信封，信封中的卡片将决定 病人分配到链霉素组或卧床休息组，这一信息将同时反 馈到随机分组中心登记备案。
标准对照
以现行最有效或临床最常用的药物或治疗方 法为对照
——“头”对“头”研究 例如：氯比格雷（波立维） vs 阿司匹林
安慰剂对照
• 外观剂型与试验药相同
• 注意对病情和预后影响
伦理学问 题？
交叉对照
研究分组
1组
合理的间歇期
（六）随机分组
• 原则：所有研究对象都有相等的机会进入试验组 或对照组
研究目的：
₳ 对干预措施本身的有效性和安全性进行评估， ₳ 与其他同类措施进行比较，决定它们的相对价
值。 不同病人不同干预措施的组合构成了不同的
研究目的 。
随机对照试验的研究目的：
(1) 评估效果不明或可疑的药物； (2) 研究一个药物的剂量效应关系； (3) 比较不同给药方式效果的差别； (4) 评估老药新用的效果； (5) 比较不同药物的效果； (6) 研究药物间的交互作用； (7) 确定药物在特定病人或环境下的效果； (8) 重复验证重要的研究。
随机对照试验 RCT
非随机对照试验 Non-RCT
第一节 概 述
观察是指对自然现象或过程的“袖手旁观”。 实验是在一定条件下，研究者有意改变一个
或多个因素，并前瞻性地观察其效应 的研究。
一.实验流行病学研究的定义
实验流行病学研究是研究者，按照预先确定的研究方 案将研究对象随机分配到试验组和对照组，对试验组 人为施加或减少某种干预因素，然后追踪观察该因素 的作用结果，比较和分析两组（或多组）人群的结局， 以判断干预措施的效果。
随机对照试验/非随机对照试验 • 对照组：均衡可比 • 干预措施:有人为施加的干预措施。这是
与观察性研究的一个根本的不同点
三、研究类型
按研究对象分类
以某病的患者为研究对象，评价 临床治疗措施的效果和安全性
• 临床试验（clinical trial）：临床患者
• 现场试验：自然人群
评价疾病预防措施的效果
带着问题学习 下面内容
公认的第一个随机对照试验是1948年英国医学总会进行 的链霉素治疗肺结核的试验。其主要目的是确定链霉素 治疗肺结核的效果。
该试验对107例急性进展性双侧肺结核新发病例进行了 研究。符合入选标准的病人，55人被随机分入治疗组， 52人分入对照组。治疗组病人接受链霉素治疗和卧床休 息，对照组只卧床休息。
（五）设立对照
对照的作用 • 消除非实验因素干扰而产生的混杂和偏倚
试验组与对照组非研究因素的均衡性检验 • 有助于确定治疗的副作用或疾病本身的并发症
对照的主要方式
1）标准对照（standard control） 2）安慰剂对照（placebo control） 3）交叉对照（crossover control） 4）互相对照（mutual control） 5）自身对照（self control）
• Stratification Randomization
Categorizing subjects into subgroups by specific characteristics
– Enables researchers to look into separate subgroups to see whether differences exist
四、研究实例
试验开始前，两组病人不知道各自的治疗方案。 6个月后，对照组的病死率27%，链霉素组7%，
有显著差异。
五、 设计与实施
确定研究的问题和目的 研究对象的确定 结局的确定和测量 确定样本量 设立严格的对照 随机分组 应用盲法 质量控制
（一）、明确实验研究目的
1920-30s：美国洛克菲勒研究所的Webster及英国的 Topley、Wilson、和Greenwood等进行了动 物流行病学的经典研究
1948年： 链霉素治疗肺结核效果的随机对照试验 1946-1950年：Taylor百日咳菌苗的预防试验 1955年：美国Salk脊髓灰质炎灭活疫苗的预防试验 1962年：南斯拉夫伤寒石炭酸菌苗的随机对照预防试验
实验流行病学研究
experimental epidemiology
温州医科大学附属第一医院 石玲燕
流行病学研究方法分类
观察法
实验法
干预
描述性
分析性
措施
横断面研究
Cross-sectional study
队列研究 Cohort study
生态学研究
ecological study
病例对照研究 Case-control study
实验组
(干预组）
无效
研究对象 （病人）
有效
对照组
无 效
临床试验研究的结构示意图
三、实验流行病学研究分类
（二）按所具备设计的基本特征划分
1. 随机化对照试验 （Randomized Controlled Trial，RCT）
2. 类实验（quasi-experiment）
基本原则
随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）
3/4/2020
Example 抗氧化剂预防先兆子痫的国际性试验
纳入标准：成年女性怀孕12到18周
排除标准：规律性服用维生素C超过200mg/日和（或）维生素E超过50IU/日者
服用沃法令（warfarin）阻凝药者（因为理论上维生素E可以增强沃 法令的作用） 本次怀孕中已知胎儿畸形（如葡萄胎）或已知胎儿染色体或器官畸形 者 有以下并发症史者：内分泌疾病如甲状腺疾病、肾病影响了肾功能、
VitC缺乏 – 坏血病 (1747) 开创了流行病学临床试验的先河
脊髓灰质炎疫苗现场试验
Edward Salk
Thomas Francis,Jr
脊髓灰质炎疫苗现场试验(1955)－美国+加拿大 疫苗组200,745 人，安慰剂组201,229 人 保护率：60-90%
二、基本特点
• 前瞻性研究 • 随机分组
癫痫、结缔组织疾病如红斑狼疮和硬皮病、活动 性和慢性肝病（肝炎）、心脏疾病、严重肺部疾 病、肿瘤、血液系统疾病（贫血或凝血功能异 常，病人可被纳入） 重复性自然流产者。如果证明在补充的时间里宫内可以养活胎儿，则 即使早期妊娠有过出血者也可以被纳入。 在孕期经常服用违禁药品和酒精者。吸烟者为合格研究对象，我们将 掌握病人每天吸烟量，另外，也将收集间接吸烟的信息。
目标 人群
抽样 样本
实验组 （干预措施）
随 机
随访观察
分
组
对照组 （对照措施）
结局+ 结局－
结局+ 结局－
实验流行病学研究原理示意图
结局事件 发生频率
结局事件 发生频率
简史
James Lind（1747年）：证实了新鲜水果如柠檬和柑桔等 可预防坏血病
Goldberg（1915年）：否定了糙皮病系感染引起的观点， 证实为营养缺乏病的治疗试验
对象：100-300例患者 目的：临床疗效、安全性
对象：1000-3000例患者 目的：临床疗效、安全性
药物上市后疗效观察 药物不良反应监测
四、随机对照临床试验研究实例
链霉素治疗肺结核的试验
• 研究目的？ • 研究对象？ • 干预措施？ • 随机分组方法？ • 对照方法？ • 哪种盲法？如何实现？ • 临床结局？评价指标？
第二节 临床试验
• 概念：以确诊患有某病的病人作为研究对象，以 临床治疗措施为研究内容，通过观察和比较试验 组和对照组的临床疗效和安全性，从而对临床各 种治疗措施的效果进行科学评价。
• 用途
新药临床试验 临床上不同药物或治疗方案的效果评价
3/4/2020
临床试验（clinical trial）
有效
研究对象通常是患有某种疾病的病人，但也可以是无相 关疾病的“健康人”，比如，心血管病初级预防的研究 对象必需是无心血管病的人群。
研究者必需对研究的疾病有明确严格的定义，并具有可 靠的诊断标准和方法。
• 研究对象分类
获益最大且受害最小的人群 研究者特别关心的人群 治疗效果不明确或可疑的患者
其他决定因素
（三）结局的确定和测量
前瞻性研究：观察一项因素导致的多种结局； 主要指标、间接或中间指标
1.有效性指标
（三）结局的确定和测量
2.安全性指标
（四）确定样本量
主要因素：①发生率高低②第I类错误概率α③第II类误
概率β ④单/双侧检验⑤实验组和对照组比较的数值差 异 d 注意：失访问题，增加10-15%样本量
二、选择研究对象
无论是何种性质的研究，受试对象的确定应根据研究目 的，按统一的标准选择。
入选标准界定了研究者希望未来使用该干预措 施或该研究结果的病人范围。 制订排除标准的因素（1）疾病的严重程度； （2）有无并发症和伴发症；（3）病人的年龄、 性别；（4）病史和既往治疗史。
二、选择研究对象
参与随机对照试验并接受干预措施的人称为研究对象、 受试者或研究人群。
Example
抗氧化剂预防先兆子痫的国际性试验 (INTAPP)
研究目的：评价补充抗氧化剂对预防妊高征及其不
利状况的潜在效益。
二、选择研究对象
根据研究目的选择研究人群，包括实验组和对照组 入选标准和排除标准必须明确 排除(exclusions) ① 减少结果偏倚(保证内部真实性)
② 影响结果外推(影响外部真实性)
单纯验证病因？ 考核评价预防措施的效果？ 预防性实验？ 治疗性实验？ 控制个体发病？ 控制疾病流行？
原则：一次实验最好解决一个问题
随机对照试验主要用于评估医学干预措施的作用， 即回答一个干预措施是否有效，是否益处大于害处的 问题。
这类研究问题一般含有四个主要内容：疾病和病人 （patient）、研究的干预（intervention）、比较的 干预（comparison）、临床结局（outcome）。英 文将这四个内容简称为PICO，随机对照试验立题的实 质就是对这四个方面详细准确的考量、定义和解释。
EpiCalc 2000
区组随机化
• 是将特征相近的一组受试对象作为一个区组，每一区组内 研究对象的数量应相等，再将每个区组内的研究对象进行 随机化分组
总数/处理组数
实验对象→配成区组→随机分配区组中
Q2：20个研究对象，随机分 为4组，要求每组患者体重 分布均衡，如何分组？
A 接受甲处理
B 接受乙处理 C 接受丙处理 D 接受丁处理
总 体
可按年龄、性
层
层
层
别、种族、教
育水平等分层
区别随机抽样与随机分组
• 目的：保证试验组和对照组具有可比性
随机化分组方法
（1）简单随机分组（simple randomisation） （2）区组随机化（block randomisation) （3）分层随机分组（ strati来自百度文库ied randomisation）
• Simple Randomization
社区试验(community trial)
以尚未患所研究疾病的人群为整体进行试验观察。 如果某种疾病的危险因素分布广泛,不易确定高危人群时, 须采用社区试验。 对预防药物或措施的效果进行检验和评价。 现场试验也常常以社区为基础，二者概念上的区别在于干 预是否针对个人，疫苗是给个人的，水加氟预防龋齿则不 然。
• 社区干预试验：社区人群
评价某项措施对健康人群的影响， 探讨疾病的危险因素与保护因素
临床试验
(clinical trial)
在医院或其它医疗机构下进行的实验 研究对象是病人 干预的基本单位是个人 常用于评价药物或治疗方法的效果
现场试验(field trial)
在社区(一定区域内的人群)或现场环境下进行的实验 以尚未患所研究疾病的自然人群作为研究对象 接受处理的基本单位是个人，研究对象是未患所研究疾病的 “健康”个体。 常用于评价疾病预防措施的效果，如评价疫苗预防传染病的 效果.
• 对照原则： 保证可比性
• 随机化原则： • 盲法原则：
去除主观因素的干扰 • 重复原则：一致性
随机抽样：保证总体中每一个有 相等机会 进入样本
随机分组：保证每个研究对象有 相等机会进入试验组或对照组
分期
Ⅰ期临床试验 对象：10-30例志愿者
目的：临床药理学、安全性
Ⅱ期临床试验 Ⅲ期临床试验 Ⅳ期临床试验
四、研究实例
随机分组的方法：基于随机数字表产生随机分组序列， 并通过密闭信封的应用，使得医生和病人无法预先得知 随机分组的方案。信封上只有医院名称和一个编号。当 病人符合入选标准的时候，随机分组中心将通过医生随 机拿给病人一个信封，打开信封，信封中的卡片将决定 病人分配到链霉素组或卧床休息组，这一信息将同时反 馈到随机分组中心登记备案。
标准对照
以现行最有效或临床最常用的药物或治疗方 法为对照
——“头”对“头”研究 例如：氯比格雷（波立维） vs 阿司匹林
安慰剂对照
• 外观剂型与试验药相同
• 注意对病情和预后影响
伦理学问 题？
交叉对照
研究分组
1组
合理的间歇期
（六）随机分组
• 原则：所有研究对象都有相等的机会进入试验组 或对照组
研究目的：
₳ 对干预措施本身的有效性和安全性进行评估， ₳ 与其他同类措施进行比较，决定它们的相对价
值。 不同病人不同干预措施的组合构成了不同的
研究目的 。
随机对照试验的研究目的：
(1) 评估效果不明或可疑的药物； (2) 研究一个药物的剂量效应关系； (3) 比较不同给药方式效果的差别； (4) 评估老药新用的效果； (5) 比较不同药物的效果； (6) 研究药物间的交互作用； (7) 确定药物在特定病人或环境下的效果； (8) 重复验证重要的研究。
随机对照试验 RCT
非随机对照试验 Non-RCT
第一节 概 述
观察是指对自然现象或过程的“袖手旁观”。 实验是在一定条件下，研究者有意改变一个
或多个因素，并前瞻性地观察其效应 的研究。
一.实验流行病学研究的定义
实验流行病学研究是研究者，按照预先确定的研究方 案将研究对象随机分配到试验组和对照组，对试验组 人为施加或减少某种干预因素，然后追踪观察该因素 的作用结果，比较和分析两组（或多组）人群的结局， 以判断干预措施的效果。
随机对照试验/非随机对照试验 • 对照组：均衡可比 • 干预措施:有人为施加的干预措施。这是
与观察性研究的一个根本的不同点
三、研究类型
按研究对象分类
以某病的患者为研究对象，评价 临床治疗措施的效果和安全性
• 临床试验（clinical trial）：临床患者
• 现场试验：自然人群
评价疾病预防措施的效果
带着问题学习 下面内容
公认的第一个随机对照试验是1948年英国医学总会进行 的链霉素治疗肺结核的试验。其主要目的是确定链霉素 治疗肺结核的效果。
该试验对107例急性进展性双侧肺结核新发病例进行了 研究。符合入选标准的病人，55人被随机分入治疗组， 52人分入对照组。治疗组病人接受链霉素治疗和卧床休 息，对照组只卧床休息。
（五）设立对照
对照的作用 • 消除非实验因素干扰而产生的混杂和偏倚
试验组与对照组非研究因素的均衡性检验 • 有助于确定治疗的副作用或疾病本身的并发症
对照的主要方式
1）标准对照（standard control） 2）安慰剂对照（placebo control） 3）交叉对照（crossover control） 4）互相对照（mutual control） 5）自身对照（self control）
• Stratification Randomization
Categorizing subjects into subgroups by specific characteristics
– Enables researchers to look into separate subgroups to see whether differences exist
四、研究实例
试验开始前，两组病人不知道各自的治疗方案。 6个月后，对照组的病死率27%，链霉素组7%，
有显著差异。
五、 设计与实施
确定研究的问题和目的 研究对象的确定 结局的确定和测量 确定样本量 设立严格的对照 随机分组 应用盲法 质量控制
（一）、明确实验研究目的
1920-30s：美国洛克菲勒研究所的Webster及英国的 Topley、Wilson、和Greenwood等进行了动 物流行病学的经典研究
1948年： 链霉素治疗肺结核效果的随机对照试验 1946-1950年：Taylor百日咳菌苗的预防试验 1955年：美国Salk脊髓灰质炎灭活疫苗的预防试验 1962年：南斯拉夫伤寒石炭酸菌苗的随机对照预防试验
实验流行病学研究
experimental epidemiology
温州医科大学附属第一医院 石玲燕
流行病学研究方法分类
观察法
实验法
干预
描述性
分析性
措施
横断面研究
Cross-sectional study
队列研究 Cohort study
生态学研究
ecological study
病例对照研究 Case-control study
实验组
(干预组）
无效
研究对象 （病人）
有效
对照组
无 效
临床试验研究的结构示意图
三、实验流行病学研究分类
（二）按所具备设计的基本特征划分
1. 随机化对照试验 （Randomized Controlled Trial，RCT）
2. 类实验（quasi-experiment）
基本原则
随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）
3/4/2020
Example 抗氧化剂预防先兆子痫的国际性试验
纳入标准：成年女性怀孕12到18周
排除标准：规律性服用维生素C超过200mg/日和（或）维生素E超过50IU/日者
服用沃法令（warfarin）阻凝药者（因为理论上维生素E可以增强沃 法令的作用） 本次怀孕中已知胎儿畸形（如葡萄胎）或已知胎儿染色体或器官畸形 者 有以下并发症史者：内分泌疾病如甲状腺疾病、肾病影响了肾功能、
VitC缺乏 – 坏血病 (1747) 开创了流行病学临床试验的先河
脊髓灰质炎疫苗现场试验
Edward Salk
Thomas Francis,Jr
脊髓灰质炎疫苗现场试验(1955)－美国+加拿大 疫苗组200,745 人，安慰剂组201,229 人 保护率：60-90%
二、基本特点
• 前瞻性研究 • 随机分组
癫痫、结缔组织疾病如红斑狼疮和硬皮病、活动 性和慢性肝病（肝炎）、心脏疾病、严重肺部疾 病、肿瘤、血液系统疾病（贫血或凝血功能异 常，病人可被纳入） 重复性自然流产者。如果证明在补充的时间里宫内可以养活胎儿，则 即使早期妊娠有过出血者也可以被纳入。 在孕期经常服用违禁药品和酒精者。吸烟者为合格研究对象，我们将 掌握病人每天吸烟量，另外，也将收集间接吸烟的信息。
目标 人群
抽样 样本
实验组 （干预措施）
随 机
随访观察
分
组
对照组 （对照措施）
结局+ 结局－
结局+ 结局－
实验流行病学研究原理示意图
结局事件 发生频率
结局事件 发生频率
简史
James Lind（1747年）：证实了新鲜水果如柠檬和柑桔等 可预防坏血病
Goldberg（1915年）：否定了糙皮病系感染引起的观点， 证实为营养缺乏病的治疗试验
对象：100-300例患者 目的：临床疗效、安全性
对象：1000-3000例患者 目的：临床疗效、安全性
药物上市后疗效观察 药物不良反应监测
四、随机对照临床试验研究实例
链霉素治疗肺结核的试验
• 研究目的？ • 研究对象？ • 干预措施？ • 随机分组方法？ • 对照方法？ • 哪种盲法？如何实现？ • 临床结局？评价指标？
第二节 临床试验
• 概念：以确诊患有某病的病人作为研究对象，以 临床治疗措施为研究内容，通过观察和比较试验 组和对照组的临床疗效和安全性，从而对临床各 种治疗措施的效果进行科学评价。
• 用途
新药临床试验 临床上不同药物或治疗方案的效果评价
3/4/2020
临床试验（clinical trial）
有效
研究对象通常是患有某种疾病的病人，但也可以是无相 关疾病的“健康人”，比如，心血管病初级预防的研究 对象必需是无心血管病的人群。
研究者必需对研究的疾病有明确严格的定义，并具有可 靠的诊断标准和方法。
• 研究对象分类
获益最大且受害最小的人群 研究者特别关心的人群 治疗效果不明确或可疑的患者
其他决定因素
（三）结局的确定和测量
前瞻性研究：观察一项因素导致的多种结局； 主要指标、间接或中间指标
1.有效性指标
（三）结局的确定和测量
2.安全性指标
（四）确定样本量
主要因素：①发生率高低②第I类错误概率α③第II类误
概率β ④单/双侧检验⑤实验组和对照组比较的数值差 异 d 注意：失访问题，增加10-15%样本量
二、选择研究对象
无论是何种性质的研究，受试对象的确定应根据研究目 的，按统一的标准选择。
入选标准界定了研究者希望未来使用该干预措 施或该研究结果的病人范围。 制订排除标准的因素（1）疾病的严重程度； （2）有无并发症和伴发症；（3）病人的年龄、 性别；（4）病史和既往治疗史。
二、选择研究对象
参与随机对照试验并接受干预措施的人称为研究对象、 受试者或研究人群。
Example
抗氧化剂预防先兆子痫的国际性试验 (INTAPP)
研究目的：评价补充抗氧化剂对预防妊高征及其不
利状况的潜在效益。
二、选择研究对象
根据研究目的选择研究人群，包括实验组和对照组 入选标准和排除标准必须明确 排除(exclusions) ① 减少结果偏倚(保证内部真实性)
② 影响结果外推(影响外部真实性)