手术后疼痛的机理研究进展

手术后疼痛的机理研究进展

麻醉学的领域已经拓展到围术期，手术后急性疼痛的管理也成为麻醉医师一项重要业务。有效的术后镇痛管理能明显地降低外科手术后并发症的发生率，提高手术预后。在对各类疼痛进行临床和基础研究中，已经产生了许多新理论、新疗法和防治策略并开始在术后疼痛的管理中应用。但值得注意的是，由于手术后疼痛在病因学上不同于福尔马林注射、和辣椒素注射等抗原诱发的炎性疼痛，也不同于神经病理性痛，因此手术后疼痛对治疗的反应也不同于炎性疼痛和神经病理性疼痛。例如，术后痛模型对抗炎剂、脊髓NMDA受体的阻断剂、脊髓非NMDA 受体的阻断剂和离子型嘌呤受体拮抗剂的反应不同于其它模型（尤其是抗原诱导的炎性痛）。目前虽然在一些疼痛模型有了许多新发现，但将这些新发现转化为术后痛的管理却显得十分有限。因此将手术痛作为不同于神经病理性痛和炎性痛的一类特殊的疼痛加以深入研究对有效地进行围手术期疼痛管理十分必要。

1、敏化和痛觉过敏

组织损伤可以导致伤害感受系统出现两种反应，即外周敏化和中枢敏化[1]。外周敏化是初级传入纤维的变化引起的，表现为：对刺激反应阈值的下降、对阈上刺激反应增强、自主活动增强、感受野（刺激可诱发传入神经纤维动作电位的区域）的扩大。实验表明伤害性感受器很容易对温度刺激产生敏化，然而感受器对机械性刺激的敏化（与手术后机械性痛觉过敏有关）却很难证实，这导致许多研究者推测外周敏化可能在术后疼痛的机械性痛觉过敏中不扮演主要角色。伤害性刺激的输入能提高中枢神经系统疼痛传递神经元的反应，称为中枢敏化。例如，损伤区域以外的刺激也可诱发脊髓背角疼痛反应增加。外周敏化导致初级痛觉过敏，表现为对来自损伤区域的刺激产生夸大的疼痛反应。中枢敏化导致次级痛觉过敏，表现为损伤区域外的刺激也能产生增加的疼痛反应。许多研究表明：机械刺激（不是温度刺激）产生的次级痛觉过敏（次级机械性痛觉过敏）发生在损伤后，它不是由未损伤区域的初级传入纤维的敏化引起的。切口区域的自发性疼痛和初级机械性痛觉过敏可能和临床急性痛、围术期预后更相关[2]。

2、术后疼痛的模型

2.1术后疼痛的临床模型

皮肤和深层组织的外科手术后会发生静息痛和触压痛，切口周围未损伤区域也会有敏化。为了了解切口痛的机理，Kawamata[3]等将志愿者前臂掌面做一小切口，检测感觉的变化。在这些志愿者，静息痛在切皮后两小时减轻并消失。然而，切口处对机械性刺激的痛觉反应仍维持数天（初级机械性痛觉过敏）。而且，痛觉过敏的区域（包括未损伤区）与在术后疼痛患者观察到的类似。切口痛的研究可能为动物模型和临床术后疼痛之间建立桥梁。手术后临床痛的症状与动物模型上相应的测量项目如下表：

临床术后痛

术后痛模型

静息痛

热刺激潜伏期

活动痛如身体移动、咳嗽、伸展身体等

初级机械性痛敏阈值

按压痛

次级机械性痛敏阈值

机械性痛敏的范围

保护性行为

对机械性刺激的弯曲反应

负重、总体活动情况、条件操作式反应

2.2实验与临床疼痛模型的优缺点

使用术后疼痛实验模型比进行临床研究有更多的优点。临床研究主要测量两、三个参数的变化如静息时疼痛评分、活动时疼痛评分和阿片类药物使用量。

有关临床疼痛机理和镇痛效果的研究往往会出现一些混杂和不确定情况，例如：疼痛评分相同，而阿片使用量下降；阿片药耗量相同，而疼痛评分下降；或无意义的疼痛评分和阿片药耗量的均下降等。与临床研究相比，动物实验模型的参数更容易控制。

2.3开腹手术术后痛的模型

最早发展的不同于切口痛模型的术后痛模型是开腹模型。在大鼠，通常在全麻下行卵巢子宫切除术[4]。在爪部施以压力测量机械性伤害阈值的变化，在开腹手术后可观察到阈值下降。然而，子宫切除后，后肢的痛觉过敏与临床相关不大，切口处的敏化与临床更相关。其它种类的动物也可用于研究子宫切除术后疼痛。另有一新发展的大鼠开腹模型，在肋下做一切口并深入到腹腔，术后测量探索性运动活动和条件操作式反应等，开腹手术后24小时动物走动和用后腿站立的次数减少约50%[5]。这一模型较新，还需要进一步的研究和确认。

2.4术后疼痛的足底切口模型

该模型是在大鼠的后爪的掌面做一切口[6]。在吸入麻醉剂下无菌消毒后采用皮刀片在后足底部做一1cm长纵向切口深及皮下筋膜，起始部位离后跟近端0.5cm，向脚趾方向延伸，用镊子提起皮下的屈肌并纵向切开，然后将该肌肉送回原位，用尼龙线缝合切口以减少对缝合材料的炎症反应，在术后第二天拆线。从麻醉中苏醒和恢复后，将之放于以前适应的笼子里，在再次适应15-20分钟后，就可以进行行为学的检测。许多实验室对该模型进行了广泛的研究。该模型的行为学反应也已在许多药理学研究中使用了。从该模型行为学反应所获得的知识很有希望应用于开腹模型和人类急性疼痛模型。

3、非诱发痛

理想的对动物模型的疼痛行为进行精确的测量指标（参数）在动物模型上的

变化应与临床术后疼痛中的该指标的变化相平行。在足底切口模型中，大鼠通常在手术后数天不用术爪负重。可采用基于后爪位置的累计疼痛评分量化这种保护性行为[7]。在术后2小时，疼痛评分中位数从2增加到19。在术后当天，疼痛评分中位数为16，在术后第二天降到11。在以后的时点，疼痛评分持续下降。与其它疼痛模型相比，除在麻醉苏醒期和恢复早期外，该模型大鼠很少出现其它模型大鼠出现的退缩、舌舔等行为。虽然这种行为很难可靠地量化，但它也表明切口刺激在强度上明显低于化学刺激物。累计疼痛评分不是诱发性的机械反应，但它也可部分受机械敏化的影响，因为评分是基于鼠爪接触网格笼的底面的情况作出的。累计疼痛评分与术后患者的静息痛相关。

4、初级机械性痛觉过敏

切口处机械刺激引起的疼痛代表初级机械性痛觉过敏，是初级传入感觉纤维激活所导致的夸大的反应[8]。采用von Frey细丝接触切口处，可反映退缩阈值的变化，并对初级机械性痛觉过敏进行量化。von Frey细丝刺激下，手术后爪的退缩阈值中位数从术前的522mN减少到术后2小时、1、2、3天的25、54、61和119mN。接下来的3天，阈值进一步向术前值恢复。而假手术组刺激阈值不下降。重要的是，减小的退缩阈值相对于非诱发性保护行为可维持较长时间，且大鼠退缩阈值和随时间的变化过程与Kawamata等报道的健康志愿者十分类似。在术后患者或志愿者也可出现静息痛的消失、活动和机械刺激疼痛的持续等类似的行为学变化。

5、初级传入纤维的敏化

初级传入伤害感受器是理想的研究急性疼痛机理的靶点。但是切口痛在初级传入末梢水平的机理仍不太清楚。初级传入纤维的外周敏化的特点是反应阈值的降低、对阈上刺激反应幅度增加和自发活动的增加。敏化的另一个机制是初级传入纤维感受区域的扩大，初级传入纤维有很小的感受野[9]。在动物实验中，热刺激也经常用于研究感受器的性质和损伤后的敏化。研究也显示感受器对热刺激