抗甲状腺药物 5 类不良反应处理方法

ATD 治疗甲亢的路途漫漫，应对不良反应，我们如何见招拆招？

皮肤变态反应型表现：有轻微和严重之分，前者如皮肤瘙痒、皮疹、药物热等，后者如剥脱性皮炎。特点：发生于治疗后的 18～22 天（中位数），相对多见于 PTU 或高剂量 MMI（≥ 30 mg/d）。皮疹可见全身性或局部性，局部性皮疹好发于躯干。支招：注意询问患者既往有无其它过敏性疾病，以便鉴别。轻微变态反应无需停用 ATD，同时给予抗组胺药物治疗，如氯雷他定片、依巴斯汀片等。 MMI 相关的不良反应呈剂量依赖性，可重新评估后调整药量。轻微变态反应持续者，更换成另一种 ATD 也是选择之一，或者进行放射碘以及手术治疗。严重变态反应者需停药，除了放射碘和手术治疗，别无他选。

粒细胞减少型表现：由粒细胞减少导致乏力、发热、咽痛等，严重时出现粒细胞缺乏（＜0.5×109/L），甚至危及生命。特点：多发生于治疗后的 1～3 个月，发生率约 0.2%～0.5%，相对低剂量 MMI，任何剂量的 PTU 更易引起粒细胞减少或缺乏。支招：由于甲亢本身也可引起粒细胞减少，故治疗甲亢前要检查血常规，以便鉴别。 2016 年美国指南对常规监测白细胞数量无法作出推荐或反对，但依据其发生特点，治疗前 3 个月内规律监测还是有必要，频率约每 1～2 周 1 次。中性粒细胞不低于 1.5×109/L 时，通常不需停 ATD，可减少其剂量，予以口服升高白细胞药物如利可君、鲨肝醇等，粒细胞可回升，严密监测血常规。发生粒细胞缺乏症时，立即停用 ATD，不可换药，因 PTU 和 MMI 有交叉反应，二者均可导致。粒细胞难以回升及缺乏者，可予重组人粒细胞 - 巨噬细胞集落刺激因子 (rhGM-CSF)，每日剂量为皮下注射 3～5 μg/kg，粒细胞正常时停用。若无效可考虑小剂量糖皮质激素（20～40 mg/d），前提是细菌或真菌感染得到有力控制。发热患者及时行血尿培养、咽拭子、痰培养等病原学检查，寻找并清除感染灶。粒细胞缺乏者无菌隔离。

肝损伤型表现：右上腹胀痛、乏力、纳差、食欲不振、恶心、呕吐，重症出现皮肤瘙痒、黄疸等症状。特点：多发生于治疗后的 4 个月内。肝损伤包括胆汁淤积性黄疸、肝细胞损伤引起的肝酶升高甚至致命性肝坏死，均可见于 MMI 或PTU 治疗。只是 MMI 引起胆汁淤积性黄疸多见；PTU 造成肝酶升高、肝坏死几率更高，而且发病突然、进展迅速，儿童甲亢患者给予 PTU 后比成人更易发生

肝损害。支招：甲亢、病毒性肝炎、其它药物均可引起肝损伤，ATD 治疗前常规检测肝功能以便鉴别，在肝功能正常后方可用药。如有上述肝损害症状立即检测肝功能。肝损害显著（肝酶超过正常上限 3 倍或血清总胆红素超过正常上限 2.5 倍）时，立即停药，护肝治疗，每周监测 1 次肝功能至缓解。 ATD 仅引起肝功能轻度异常时，常无症状，持续时间较短，不需停药，可减少 ATD 剂量继续治疗（若在使用 PTU 可转换为 MMI），加用保肝药物，密切观察肝功能情况。护肝以卧床休息，静脉点滴如复方甘草酸苷、还原型谷胱甘肽、促肝细胞生长素及营养支持、维生素 C、维生素 B 等药物治疗为主。无效时可采用血浆置换、肝脏移植等。 2016 年美国指南对常规监测肝功能无法作出推荐或反对，但依据其发生特点，治疗前 4 个月内规律监测还是有必要，频率约每 2～4 周 1 次。一旦出现上述症状表现要立即肝功能。

小血管炎型表现：多系统受累，如发热、肌肉关节疼痛，以及咳嗽、痰中带血或咯血，呼吸衰竭、蛋白尿、血尿、贫血等肺肾损害表现。特点：随着 ATD 治疗时间延长，发生风险增加（而非治疗初期），常见于 PTU 治疗，少数见于 MMI 治疗。患者亦可能仅 ANCA 阳性而进展至临床小血管炎。儿童比成人更易受到PTU 相关性小血管炎的青睐。支招：一旦怀疑本型，应停用 ATD。诊断首先取决于肾脏等病理活检对血管炎的诊断和 ANCA 等相关抗体的检测，同时结合既往史（如有无肾病），判断与药物的相关性。确诊后予以糖皮质激素治疗，必要时加用免疫抑制剂，对于仅 ANCA 阳性而无系统损害者应密切随访。考虑放射碘或手术治疗甲亢。

罕见型表现：出现胰岛素自身免疫综合征，表现自发性低血糖、高水平胰岛素和高滴度的胰岛素自身抗体；消化道反应，如胃肠不适、轻度腹痛，极少数出现口腔异味、味觉减退。特点：本型十分少见，另外胰岛素自身免疫综合征见于使用 MMI 者。支招：对症处理即可，减少 ATD 剂量可逐渐缓解，必要时停药。

三点提醒对于非妊娠成人、儿童甲亢，ATD 治疗首先 MMI，治疗前常规检查血常规、肝功能，并与患者充分沟通，告知其不良反应风险及注意 2016 年美国指南推荐 MMI 的起始剂量应根据 FT4 水平确定：FT4 水平在正常上限 1～1.5 倍时，MMI 起始剂量 5～10 mg/d；FT4 水平在正常上限 1.5～2 倍时，MMI 起

始剂量 10～20 mg/d；FT4 水平在正常上限 2～3 倍时，MMI 起始剂量 30～40 g/d。具体仍需个体化。MMI 的不良反应呈剂量相关性。我个人的经验是MMI ≤ 20 mg/d 安全有效。不良反应以皮肤反应多见，其次是粒细胞减少和肝损伤。如遇不良反应，不必草木皆兵，一概停用 ATD，根据情况见招拆招。

参考文献

1. Ross DS, Burch HB, Cooper DS, et al. 2016 American Thyroid Association Guidelines for Diagnosis and Management of Hyperthyroidism and other causes of Thyrotoxicosis[J]. Thyroid, 2016, 26(10): 1343-1421.

2. Fumarola A, Calvanese A, Di Fiore A, et al. Antithyroid drugs Therapy. ClinTer, 2009, 160: 47.

3. 中华医学会肝病学分会药物性肝病学组. 药物性肝损伤诊治指南（2015 年版）. 实用肝脏病杂志，2017，20（2）:Ⅰ-ⅩⅧ.