手性药物不对称合成90 (3)_附件
手性药物(20060704)
华法林对映体的体内代谢产物
OH O HO O * CH3 Ph O CH3 HO O O * CH3 Ph O CH3 O O * CH3 Ph O CH3
6-hydroxy-warfarin O O * CH3 Ph warfarin O reduction oxidation CH3 O O *
HO HO L－多巴 治疗帕金森氏病 H2N H COOH HO HO D－多巴 高毒性 H NH2 COOH
O N O O N H O O O N
O
N H
O
(R)-反应停(Thalidomide) 镇静，止吐
(S)-反应停 (Thalidomide) 对胎儿致畸
手性药物的发展趋势
1992年美国食品和药品管理局(FDA)发布了手 性药物的指导原则，要求所有在美国上市的消 旋类新药均要说明药物中所含的对映体各自的 药理作用，毒性和临床效果。传统的外消旋体 药物正在向单一手性药物发展。
C3F7 O O Eu
3
(3) NMR手性衍生试剂 手性衍生试剂
MeO CF3 COCl
(R)-Mosher 试剂
MeO CF3 COCl + R/S
OH MeO CF3 O R S O R, S-酯 H + MeO CF3 H O R R O R, R-酯
R
(4) 使用手性柱的色谱法 GC （适用于低沸点和热稳定的化合物） 适用于低沸点和热稳定的化合物） HPLC （高沸点，热不稳定的化合物。但是要求化合物 高沸点，热不稳定的化合物。 有紫外吸收） 有紫外吸收）
OH * MeSO2HN
H N
S
异丙嗪
索他洛尔（ 索他洛尔（sotalol) β－受体阻断剂 －
第四章手性药物的制备技术
第三节利用前手性原料制备手性药物-、不对称合成的定义和发展（一）不对称合成Morrison和Mosher的将不对称合成定义为“一个反应, 底物分子中的非手性单元在反应剂作用下以不等量地生成立体异构产物的途径转化为手性单元。
也就是说不对称合成是这样一个过程，它将潜手性单元转化为手性单元，并产生不等量的立体异构产物。
”不对称合成分为对映体选择合成和非对映异构体选择合成两类。
对映体选择合成指潜手性底物在反应中有选择的生成一种对映体；非对映异构体选择性合成指手性底物在生成一个新的不对称中心时，选择性生成一种非对映异构体。
R -CH -CH 2+ R 1COOH例如潜手性烯桂和手性烯炷的环氧化反应: 由此可见：在不对称合成反应中，底物和反应剂结合 形成非对映过渡态，两个反应物中至少有一个手性中 心以便在反应位点上诱导不对称性。
通常不对称性是 在官能团点位上由三面体碳转化为四面体碳时产生的, 这些官能团包括拨基、烯胺、烯醇、亚胺或碳■碳不饱 和双键。
手蛙傕化剂■R'COjll+ RTOOH不对称合成的目标不仅是得到光学活性化合物，而且要达到高度的非对映选择性。
因此，一个成功的不对称合成反应的标准是：(1)具有高的对映体过量；;;;；；(2)手性试剂易于制备并能循环使用；：!(3)可以制备R和S两种构型的目标产物；(4)最好是催化型的合成反应。
（二）不对称合成的发展20世纪60年代以前，手性非均相催化反应是不对称合成研究的主流。
60年代后期发现了均相催化剂三苯麟氯化错（Rh（PPh3）3Cl） ,1971 年，Kagan和Dang发明了含有手性二麟DIOP的不对称催化氢化催化剂, DIOP-Rh⑴配合物催化a-（酰胺）丙烯酸及其酯的不对称催化氢化反应，生成相应的氨基酸衍生物，对映体过量高达80%,由此带来了不对称催化领域的突破性进展。
30年来，许多研究结果表明含有手性取代基的二麟类化合物在有机过渡金属催化的反应中是最有效的多功能配体，已在氢化、环氧化、环丙烷化、烯桂异构化、氢氧化和双烯加成等几十种反应中取得成功，其中DIOP、BINAP等手性二麟配体催化某些反应, 立体选择性达到或接近100%oPPh2PP%("-DKJPH3C ctiy/_\ph2p PPh? Ph* pPh2 (R) - PROPHOS ⑴ 5>CHIRAPHOSH3e{RRASKEWPHOS (凡&-CH1RAPH0S(RR)-NORPHOS(R&卜PYRPHOS(55)-8PPM水溶性手性麟配体的过渡金属配合物解决了均相催化剂不易貞原与回q攵的问题。
手性药物的合成综述
手性合成的综述姓名：学号：专业：院系：目录手性合成的概念与简介 (2)手性药物的合成的发展历程 (3)手性合成的方法 (5)几种手性药物合成方法的比较 (7)化学—酶合成法合成手性药物的实例 (7)手性药物的研究现状和展望 (10)参考资料 (13)手性药物的概念与简介手性（英文名为chirality, 源自希腊文cheir）是用来表达化合物分子结构不对称性的术语。
人的手是不对称的，左手和右手相互不能叠合，彼此是实物和镜像的关系，这种关系在化学中称为“对映关系”，具有对映关系的两个物体互为“对映体”。
化合物的手性与其空间结构有关，因为化合物分子中的原子的排列是三维的。
例如，图1中表示乳酸分子的结构式1 a和1 b，虽然连接在中心碳原子上的4个基团，即H, COOH, OH和CH3都一样，但它们却是不同的化合物。
它们之间的关系如同右手和左手之间的关系一样，互为对映体。
手性是人类赖以生存的自然界的本质属性之一。
生命现象中的化学过程都是在高度不对称的环境中进行的。
构成机体的物质大多具有一定空间构型，如组成蛋白质和酶的氨基酸为L-构型，糖为D-构型，DNA的螺旋结构为右旋。
在机体的代谢和调控过程中所涉及的物质（如酶和细胞表面的受体）一般也都具有手性，在生命过程中发生的各种生物-化学反应过程均与手性的识别和变化有关。
由自然界的手性属性联系到化合物的手性，也就产生了药物的手性问题。
手性药物是指药物的分子结构中存在手性因素，而且由具有药理活性的手性化合物组成的药物，其中只含有效对映体或者以有效的对映体为主。
这些对映异构体的理化性质基本相似，仅仅是旋光性有所差别，分别被命名为R-型（右旋）或S-型（左旋）、外消旋。
药物的药理作用是通过与体内的大分子之间严格的手性识别和匹配而实现的。
手性制药是医药行业的前沿领域，2001年诺贝尔化学奖就授予分子手性催化的主要贡献者。
自然界里有很多手性化合物，这些手性化合物具有两个对映异构体。
手性有机小分子催化的不对称合成反应精品文档
Thiourea and Urea作为氢键活化的反应
R1
R1
X
R2
NN HH
R2
Etter urea catalyst: R1=NO2, R2=H, X=O Schreiner catalyst: R1=R2=CF3, X=S
OO ON
OO
ON cat.
O ON O
OO
ON cat.
Jacobsen’s Thiourea catalysts
Through Iminium strategy
MacMillan, 2019, 123, 4370
List, 2019, 127
93% ee
Works in my group: Asymmetric Direct Vinylogous Michael Addition
NC CN
+R R1 X
280 630
Ar Ar
O
OH
O
OH
Ar Ar
Rawal catalyst: R=naphthyl
T B S O
H R cat.(0.2eq) T B S O O toluene,-40--78oC
R O
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
N
N
A cC l O
R
O
up to 98% ee
Rawal et al, Nature, 2019
Primary amine as iminium catalyst
Ph
NC CN
+R
N H
Ph OH
C
X
O
NR
NC CN
C
H
O
R
H
不对称合成手性合成
H2 / CH2Cl2
OCH3
(R)-TolBINAP-Ru
OH
O OCH3 NHCOPh
1) HCl 2) Et3N
NHCOPh
99% ee 95% de
OH O OH NH2 S N OH SNH Bu
t
TBDMSCl
NH O
Ph3P
imidazole
OTBDMS
OTBDMS OAc
CH3CO3H
[R] , [S] 浓度
手性化合物结构的立体化学绘制
实键(Solid Bond) 双键(Double Bond) 虚键(Dashed Bond) 切割键(Hashed Bond)或虚线键 切割楔键(Hashed WedgedBond) 黑体键(Bold Bond)或粗线键 黑体楔键(Bold WedgedBond) 空心楔键(Hollow WedgedBond) 波浪键(Wave Bond)
2、手性助剂(chiral auxiliary)的不对称反应─辅基控 制法
A* -A*
S
SA*
P*A*
P*
例如下图，在手性辅助试剂作用下实现了羰基化合物硫 代时的高非对映选择性 ：
O R1 R2 recycling N NH2 chiral auxiliary O recovery R1 R2 O SR3 ee=91-98%
R
1
R
2
TBHP / Ti(O Pr)4
OH
i
O
R
2
H
CH2Cl2 / -20oC DET / 4A mol. Sieve
H
OH
K. B. Sharpless in Catalytic Asymmetric Synthesis, I.Ojima, Ed., VCH, 1993, pp.103-158
不对称生物还原制备手性药物
不对称生物还原制备手性药物
潘冰峰;施邑屏
【期刊名称】《工业微生物》
【年(卷),期】1998(28)4
【摘要】近年来手性药物的发展非常迅速，手性合成药物的出现不仅提高了药效，而且有利于克服现行消旋体药物在治疗上的副作用。
本文介绍了用生物还原法制备高光学纯度手性醇前体的一些方法。
【总页数】4页(P42-45)
【作者】潘冰峰;施邑屏
【作者单位】中国科学院上海有机化学研究所;中国科学院上海有机化学研究所【正文语种】中文
【中图分类】TQ464
【相关文献】
1.烯醇还原酶不对称生物还原激活的C=C键的研究 [J], 杨隽娴;吴小飞;高强;刘均洪
2.酿酒酵母B5不对称还原制备手性药物中间体R-2′-氯-1-苯乙醇的研究 [J], 欧
志敏;吴坚平;杨立荣;岑沛霖;刘璘;齐楠
3.假丝酵母C—5的不对称生物还原作用研究 [J], 李祖义;顾建新
4.C2-对称面手性RuPHOX-Ru催化的不对称氢化反应及其在手性药物合成中的应用 [J], 李万亮
5.水/有机相两相体系中Saccharomyces cerevisiae B5不对称还原制备手性药物中间体R-2′-氯-1-苯乙醇的研究 [J], 欧志敏;吴坚平;杨立荣;岑沛霖
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手性药物合成方法研究
手性药物合成方法研究随着医学和生物技术的发展，手性药物在临床和研究领域中扮演着重要的角色。
相比于非手性药物，手性药物由于其分子结构的不对称性，具有更高的药效、生物有效性和选择性。
因此，开发有效的手性药物合成方法成为了药物化学研究的热点领域。
本文将介绍一些常用的手性药物合成方法，并探讨其在药物研发中的重要性。
1. 手性药物的背景和重要性手性药物是指分子具有手性（手性就是分子的镜像不可重叠）的药物。
由于手性药物与生物分子进行相互作用时需要满足特定的对应关系，因此合成手性药物的手性纯度对药物的活性和副作用至关重要。
以拟南芥为例，其药用价值被证实与其手性化合物相关。
其中，对于其药用成分欧洲拟南芥素的手性，不同手性异构体的药物效应存在差异。
2. 手性药物合成的方法2.1 光学分离法光学分离法是一种通过物理手段分离手性化合物的方法，包括晶体分离法、不对称合成物分离法等。
光学分离法的优点在于可直接提供高纯度的手性药物，但缺点是操作复杂、收率低、纯度难以保证。
2.2 不对称合成法不对称合成法是通过在合成反应中引入手性诱导剂，使得合成产物取得手性纯度的方法。
手性诱导剂可以是手性配体、酶或手性催化剂等。
此法的优点在于合成操作简单、产率高，但手性诱导剂的选择和合成条件的控制是关键。
2.3 动态动力学分辨和动态还原法动态动力学分辨和动态还原法是通过在反应过程中实现手性转换，从而实现手性纯度提高的方法。
这些方法在催化反应和酶催化反应中得到广泛应用，可以得到高手性纯度的产物。
3. 手性药物合成方法的重要性手性药物合成方法的研究对于药物研发具有重要意义。
首先，有效的手性药物合成方法可以大幅度提高手性药物的产率和纯度，降低生产成本。
其次，手性药物合成方法的研究也有助于揭示手性药物的合成机理和构效关系，为新药的设计和合成提供指导。
最后，手性药物合成方法的创新性研究有望带来新的疾病治疗策略，并推动医学进步。
4. 手性药物合成方法研究的挑战和展望尽管已经取得了许多手性药物合成方法的进展，但仍然存在一些挑战。
手性药物的不对称催化合成
• 1.3生物催化的水解反应
• 生物催化水解反应就是利用生物酶或者微生物催化外消旋化合物中两
个对映体水解或酯交换反应的速度不同，而拆分获得两个光学活性产 物。目前,利用灰色链霉菌蛋白酶和枯草杆菌蛋白酶对氨基酸酯的选择 性水解,拆分合成广谱抗生素氯霉素和Florfenicol 所需中间体,已取得 开创性进展。 生物催化法反应条件温和易于控制，有高度的立体选择性，生成的产 物单一，副产物较少，并且回收率高，无污染。还有一个优点就是可 以完成一些合成难度较高的反应，在手性药物的合成中的应用十分广 泛。
不对称催化合成的定义和分类不对称催化合成方法catalyticchiralreaction使用手性催化剂来控制不对称合成在非手性底物进行不对称反应时加入少量的手性催化剂使它与反应底物或试剂形成高反应活性的中间体催化剂作为手性模板控制反应物对映面经不对称反应得到新的手性产物而手性催化剂在反应中循环使用达到手性增值chiralitincrement或手性放大效应chiralityamplification的效果
• S－萘普生( Naproxen)是80 年代末推出的一种非甾体高效解热镇痛药
图（1）不对称催化合成萘普森新工艺
图（2）不对称催化合成薄荷醇新工艺
• 2.2不对称催化氧化反应
• 目前使用的不对称催化反应主要有两种。一种是环氧化反应，其中烯
丙醇的Sharpless 环氧化反应最为经典，Sharpless 环氧化反应具有简 易性,可靠性,光学纯度高,产物的绝对构型可以预见等优点。它利用钛 试剂作为催化试剂参与烯丙醇的环氧化,是目前为止最成功的环氧化方 法。其通式如下：
• 2.4不对称催化环丙烷化
手性环丙烷结构广泛地存在于天然和人工合成的产物中，例如下述化 合物。日本住友公司用一定摩尔分数的手性铜催化剂催化烯烃发生不 对称环丙烷化反应,合成了二肽抑制剂cilastatin
催化不对称合成法在手性药物合成中的应用
Asymmetric Catalysis in Synthesis of Chiral Drugs
WANG Jun, XU Ka-i jun* , WANG L-i chen
( Department of Basic Science, China Pharmaceutical University , Nanjing 210038, China)
2 2 氧化反应 酶催化的氧化反应可以使分子内非活泼的碳氢
键立体选择性氧化, 产生特定构型 的羟基化合物。 卡托普利属于血管紧张素转化酶抑制剂类药物, 用
于治疗高血压。采用化学- 酶合成法, 用皱落假丝 酵母将异丁酸立体选择性氧化为( R)- - 甲基- - 羟基 丙酸, 后者 与 L- 脯氨 酸 缩合, 再 经巯 基化 可 得到 ( S)- 卡托普利, 合成路线如下[ 18] :
2 4 转移与裂合反应 转移裂合酶可以立体选择性地催化 C- C 键的形
成或断裂, 在手性合成中有很好的应用前景。利巴
韦林是一种抗病毒核苷类似物, 运用嘌呤核苷磷酸 化酶和嘧啶核苷磷酸化酶可实现利巴韦林的酶不对 称催化合成, 合成路线如下[ 20] :
综述与专论
110 2005, Vol . 29, No. 3
不对称合成-手性助剂法
底物电子效应调控
通过改变底物的电子效应， 调控底物与手性助剂的相 互作用力，实现立体选择 性控制。
底物空间位阻调控
通过改变底物的空间位阻 效应，调控底物与手性助 剂的相互作用方式，提高 立体选择性。
05
实验方法与技术手段
案例一
紫杉醇简介
紫杉醇是一种具有显著抗癌活性的天然产物 ，其分子结构复杂，包含多个手性中心。
手性助剂法在紫杉醇全合成 中的应用
通过巧妙设计手性助剂，实现了紫杉醇分子中关键 手性中心的构建，进而完成了紫杉醇的全合成。
手性助剂法优势
该方法具有高效、高选择性等优点，为紫杉 醇及其类似物的合成提供了新的思路。
04
手性助剂法反应机理与策略
立体选择性控制原理
手性助剂诱导
通过手性助剂与底物形成非对映 异构体，利用空间位阻或电子效 应等因素，实现立体选择性控制。
过渡态稳定性
手性助剂与底物形成的过渡态稳定 性差异，导致不同构型的产物生成 速率不同，从而实现立体选择性。
动力学拆分
利用手性助剂与底物形成的非对映 异构体在反应中的动力学差异，实 现不同构型产物的动力学拆分。
分离手性化合物
利用手性固定相或手性添加剂， 通过高效液相色谱法分离手性化
合物。
测定光学纯度
通过高效液相色谱法测定手性化 合物的光学纯度，评估不对称合
成的效果。
优化合成条件
根据高效液相色谱法的分析结果， 优化不对称合成的反应条件，提
高产物的手性纯度。
核磁共振波谱法（NMR）在不对称合成中应用
结构确证
响反应的立体选择性。
手性药物拆分技术的研究进展
手性药物拆分技术的研究进展一、本文概述手性药物，即具有手性中心的药物分子，其立体构型的不同可能导致药物在生物体内的活性、药代动力学和毒性等方面产生显著的差异。
因此，手性药物的拆分技术在药物研发和生产过程中具有至关重要的地位。
随着科学技术的发展，手性药物拆分技术也在不断进步，以适应日益增长的手性药物需求。
本文旨在综述手性药物拆分技术的研究进展，包括但不限于拆分方法、拆分效率、拆分机理以及在实际药物研发中的应用案例。
我们将从传统的拆分方法，如结晶法、色谱法，到现代的拆分技术，如膜分离、酶法等，进行全面的梳理和评价。
我们也将探讨手性药物拆分技术的发展趋势和面临的挑战，以期为手性药物研发和生产提供有益的参考和指导。
通过本文的阐述，我们希望能够使读者全面了解手性药物拆分技术的研究现状和发展动态，为手性药物的研发和生产提供理论支持和实践指导，推动手性药物拆分技术的不断发展和完善。
二、手性药物拆分技术的分类手性药物拆分技术主要可以分为物理拆分法和化学拆分法两大类。
物理拆分法主要包括结晶法、色谱法、膜分离法等，这些方法主要基于手性药物分子间物理性质的差异进行拆分。
化学拆分法则包括不对称合成、手性衍生化试剂法等，这些方法则通过化学反应引入手性中心或者改变手性药物的物理性质，从而实现对目标手性药物的拆分。
（1）结晶法：通过调整溶液条件，如温度、pH值、溶剂种类等，使手性药物分子在结晶过程中形成不同的晶体形态，从而实现拆分。
该方法操作简单，成本低，但拆分效果往往受到药物分子间相互作用和结晶条件的影响。
（2）色谱法：包括液相色谱、气相色谱、毛细管电泳色谱等。
这些方法通过选择适当的手性固定相或手性流动相，利用手性药物分子在固定相和流动相之间的相互作用差异，实现对手性药物的拆分。
色谱法拆分效果好，但设备成本较高，操作复杂。
（3）膜分离法：利用手性药物分子在膜上的传质速率差异，通过选择适当的膜材料和操作条件，实现对手性药物的拆分。
不对称氢化反应在手性药物合成中的应用
不对称氢化反应在手性药物合成中的应用发布时间：2021-12-29T03:54:54.544Z 来源：《中国科技人才》2021年第25期作者：候莉梅1 刘晓敏2 孙志波3李圣林4[导读] 随着各类手性药物在市面上的不断应用，手性药物的生产量也不断提高，药物制造领域中对于手性药物合成的研究也不断深入。
石药集团欧意药业有限公司河北石家庄 050000【摘要】：随着各类手性药物在市面上的不断应用，手性药物的生产量也不断提高，药物制造领域中对于手性药物合成的研究也不断深入。
不对称氢化反应作为手性药物合成中较为高效的方法，手性药物的发展同时也促进了药物制造领域中不对称氢化反应的发展。
作为目前备受全球药物制造开发领域关注的药物，手性药物的合成和应用对于人们的生活质量有着非常重要的意义，因此本文对不对称氢化反应在手性药物合成的的应用展开讨论和分析，为药物制造业提供参考。
【关键词】：不对称氢化反应、手性药物、合成和应用、重要性引言：在最近的几十年中，不对称氢化反应在工业制造业中得到了高速的发展，其在手性药物合成方面方面的应用也为社会带来的巨大的贡献。
其中高效手性膦配体的的发展提高了不对称氢化反应的底物适应性，同时均相不对称氢化反应具有反应温和、经济性高且绿色环保等优势，在手性药物的合成中广泛应用。
手性是自然界中将生命物质与非生命物质进行区分的主要指标，在各生命体中，含有物质核苷酸、氨基酸和单糖以及由这些成分构成的物质都具有一定的手性[1]。
手性的存在也大大影响着药物的药理作用、其临床治疗效果、药效的时间以及药物的毒副作用。
不对称氢化反应在手性药物的合成中具有高效和独特性，促进了手性药物的研制和开发，因此本文通过对不对称氢化反应的原理展开讨论，浅析不对称氢化反应在手性药物合成中的应用。
一、不对称氢化反应的概念不对称氢化反应是一种在氢气的环境下以及氢化催化剂的作用下，让分子和分子之间接触发生化学反应，通过化学反应将具有潜手性的物质转化为手性还原物质，同时由于在进行不对称氢化反应的过程中，其还原剂是氢气，使得整个反应过程即绿色环保又经济高效。
手性药物的制取及合成方法分析
1 引言手性制药是医药行业的前沿领域，2001年诺贝尔化学奖就授予分子手性催化的主要贡献者。
自然界里有很多手性化合物，这些手性化合物具有两个对映异构体。
对映异构体很像人的左右手，它们看起来非常相似，但是不完全相同。
当一个手性化合物进入生命体时，它的两个对映异构体通常会表现出不同的生物活性。
对于手性药物，一个异构体可能是有效的，而另一个异构体可能是无效甚至是有害的。
手性制药就是利用化合物的这种原理，开发出药效高、副作用小的药物。
在临床治疗方面，服用对映体纯的手性药物不仅可以排除由于无效(不良)对映体所引起的毒副作用，还能减少药剂量和人体对无效对映体的代谢负担，对药物动力学及剂量有更好的控制，提高药物的专一性。
因而具有十分广阔的市场前景和巨大的经济价值。
目前世界上使用的药物总数约为1900 种手性药物占50%以上，在临床常用的200种药物中，手性药物多达114种。
全球2001年以单一光学异构体形式出售的市场额达到1 472亿美元，相比于2000年的1 330亿美元增长了10%以上。
预计手性药物到2010年销售额将达到2 000亿美元。
2、手性药物的制取方法一般可通过从天然产物中提取、外消旋体拆分法获取手性药物，近年来，随着合成法的发展和先进分析技术的出现，越来越多的手性化合物可通过化学合成法得到不对称合成己成为获取手性物质的重要手段，与此同时，随着生物技术的不断进步以及生物技术与有机化学的交叉融合也使得生物合成成为手性药物生产取得突破的关键技术。
2.1 从天然产物中提取在某些生物体中含有具备生理活性的天然产物，可用适当的方法提取而得到手性化合物，某些手性药物是从动植物中提取的氨基酸、萜类化合物和生物碱。
如: 具有极强抗癌活性的紫彬醇最初是从紫彬树树皮中发现和提取的。
2.2 外消旋体拆分法通过拆分外消旋体在手性药物的获取方法中是最常用的方法。
目前为止报道的拆分方法有机械拆分法、化学拆分法、微生物拆分法和晶种结晶法等。
不对称催化制备手性药物的研究及应用
不对称催化制备手性药物的研究及应用手性药物是治疗疾病的重要药物之一，它们具有具有对称性的立体异构体，其中至少存在一个手性中心。
手性药物的药效、代谢以及副作用往往会因为它们的对映异构体而产生差异。
因此，对手性药物的合成制备研究具有重要意义。
在手性药物制备中，不对称催化成为目前最为有效的制备手性药物的手段之一。
一、不对称催化的概念与分类不对称催化是指在反应体系中加入具有手性催化剂促进对映异构体产率不同的催化反应。
不对称催化可以被分为金属催化和非金属催化两类。
金属催化是通过一系列匹配的金属离子和手性配体组成复杂体系，使得金属催化剂得到对映异构体产率不同的结果。
非金属催化则主要依靠有机小分子催化剂，通过空间位阻等效应催化反应进行不对称反应，实现对手性药物的制备。
二、不对称催化在手性药物制备中的应用1. 脯氨酸和异亮氨酸的不对称合成脯氨酸和异亮氨酸是人体必需氨基酸，被广泛使用在医药和日用化工等行业。
对于脯氨酸和异亮氨酸的不对称合成，钯催化在手性Cbz谷氨酰胺上(DmsL)与戊烯的羰基重排反应中，将不对称催化转化为了一种非对称环合成方法，成功合成了手性脯氨酸和异亮氨酸类似物。
2. 不对称羟醛合成不对称羟醛的制备是合成手性化合物的一种重要方式。
其一般是通过催化剂诱导的不对称重排反应或不对称醛缩合反应性（如错合反应）形成。
在不对称羟醛合成中，黄教授组提出的新的手性罗丹明催化剂分子是根据原子转移催化（ATC）理论设计的，在非常优异的对映选择性和接受性下，优化反应条件使得合成产率提高到80%以上。
三、不对称催化面临的挑战尽管不对称催化可以推动手性药物制备的进步，但这项技术还是面临着一些挑战。
1. 反应缺陷不对称催化由于催化剂选择性差，容易受到其他反应物影响，导致反应失效。
2. 催化剂的研究尽管已经有许多有效的催化剂，但因催化剂选择性有限或副反应严重，仍需要更有效、更选择性的催化剂。
3. 抗酸碱性钯催化剂在反应中很容易受到酸碱催化剂的影响，进而导致催化剂失去活性，因此需要选择稳定的催化剂或优化反应条件，来提高催化剂的抗酸碱性。
手性药物及其不对称催化合成
手性药物及其不对称催化合成摘要：本文介绍了手性及发展手性药物的重要性；叙述了手性药物的合成方法，并且结合实例对化学不对称催化技术合成手性药物作简要概述，包括不对称催化氢化、不对称催化氧化、不对称环丙烷化、不对称催化羰基还原、不对称催化羰基合成等；对不对称催化反应在手性药物合成中存在的问题，展望了其发展方向。
1.手性及发展手性药物的意义手性是人类赖以生存的自然界的最重要的属性之一。
手性是指与碳原子相连的4个原子或基团以两种形式形成空间排列不同结构不同的对映体，互成镜像，彼此对称而不重合。
就像人的左手和右手相互不能叠合，彼此是实物和镜像的关系，这种关系在化学中称为“对映关系”，具有对映关系的两个物体互为“对映体”。
作为生命活动重要基础的生物大分子，如蛋白质、多糖、核酸和酶等几乎全是手性的，如组成蛋白质和酶的氨基酸为L-构型，糖为D-构型，DNA的螺旋结构为右旋。
在机体的代谢和调控过程中所涉及的物质（如酶和细胞表面的受体）一般也都具有手性，在生命过程中发生的各种生物-化学反应过程均与手性的识别和变化有关。
因此，手性在生命过程中发挥着独特的功能。
在人和其他生物体系的复杂手性环境中，手性分子的精确识别有可能导致手性体系产生宏观的物理与化学性质的变化以及生理反应，手性药物就是最为典型的例子[1-2]。
当手性药物分子作用于生物体时，不同构型的药物分子产生的对映相互作用往往是不同的，甚至是截然相反的，结果表现为截然不同的药理和毒理作用。
手性药物按其作用可分为3类:(l)异构体具有相似的药理性质，如异丙嗪(Promethazine)的2个异构体具有相同的抗组织胺的活性；(2)异构体中一个有药理活性，另一个则没有，如抗炎镇痛药茶普生(Naproxen)，(S)一异构体的疗效为(R)一异构体的28倍，后者可认为没有活性；(3)异构体具有完全不同的药理作用，一个典型的例子是20世纪50年代末期发生在欧洲的“反应停”事件，孕妇因服用酞胺呱陡酮(俗称反应停)而导致海豹畸形儿的惨剧。
药物合成中的不对称合成反应
药物合成中的不对称合成反应药物合成是一项关键而复杂的任务，要制备出具有高效性和低副作用的药物，需要借助合成化学的手段。
在药物合成过程中，不对称合成反应是一项非常重要的技术。
不对称合成反应能够提供手性药物的纯度和选择性，极大地促进了药物合成领域的发展。
不对称合成反应是指在反应中产生手性物质的过程。
手性在化学中是指分子不重叠的非对称性，类似于人类的左手和右手。
在合成手性药物中，左手和右手的分子结构往往呈现截然不同的化学性质和生物活性。
因此，制备手性化合物是药物化学的重要环节。
不对称合成反应的重要性在于能够选择性地合成所需的手性产品。
常见的不对称合成反应有一些经典的方法，如催化不对称合成、酶催化不对称合成和手性合成等。
这些反应不仅能够在反应体系中实现手性选择，而且能够高效地合成手性药物。
下面我将介绍其中几种常见的不对称合成反应。
首先是催化不对称合成。
催化不对称合成是利用手性催化剂来实现对手性产品的选择性制备。
手性催化剂是一种分子或配合物，具有特殊的空间构型，能够诱导反应物以特定的手性产物结构进行反应。
催化不对称合成广泛应用于合成立体化合物，特别是药物合成中。
例如，金属催化的不对称氢化反应、不对称亲核取代反应、不对称Michael加成反应等都是常用的手性催化合成方法。
其次是酶催化不对称合成。
酶催化是一种生物催化反应，利用酶作为催化剂来实现不对称合成。
酶是生物体内的一类特殊蛋白质，具有高度的立体选择性和活性。
通过使用适当的酶催化剂，可以在反应过程中选择性地合成手性分子。
酶催化不对称合成已经成为现代药物化学领域的重要手段。
例如，利用酶催化反应合成手性氨基酸和糖类物质已经广泛应用于药物合成中。
最后是手性合成。
手性合成是指通过合成方法来合成手性分子的过程。
手性合成是制备手性杂化物的重要方法，通过设计反应条件和合成路线，可以高效地合成所需的手性产物。
手性合成方法有很多，如手性合成试剂、手性分离和手性转化等。
手性合成反应在药物合成中是不可或缺的一部分。
《手性药物合成》PPT课件
3 外消旋体拆分(Recemate resolution)
通常化学合成的手性化合物是两种对映体的混合物， 称为外消旋体。我们要从外消旋体中获得其中单一 立体异构体的手性化合物，必须经过对映体的结晶 分离，此方法称为消旋体拆分或简称拆分。
随着对手性药物对映体间的生物活性差异深入认识，逐渐 意识到发展研制单一对映体药物的迫切重要性。专利申请 和注册登记等都已开始作出相应的法律规定。1992年，美 国FDA对具有手性分子的药物提出了指导原则。要求所有 在美国上市的消旋体类新药，生产者均需提供报告,说明药 物中所含的对映体各自的药理作用、毒性和临床效果。欧 共体国家及日本、加拿大等国随后也制定了类似的法规。
近数十年来有机化学中不对称合成方法的发展取得 了卓著成就，促进了手性化合物合成工业的发展。 例如金属有机化合物的利用，同种异构体的均相金 属催化(Metal Catalyzed homogenous)、多相金属催 化(Hetorogenous Catalyzed)和相转移催化(Phase transfer Catalysis)以及电化学和光化学技术的应用 等。最近报道，2001年诺贝尔化学奖授给了不对称 氢化手性技术研究的几位科学家。
⑤ 两对映体具有相近的活性，但从全局平衡仍宜选用单一异构体 如：奥美拉唑(Omeprazole)治疗胃溃疡，两种活性相仿，但消旋体个体差 异较多，S-型差异小且治疗指数高
⑥ 一个有活性另一个无活性且发生拮抗
对映体具有不同生理活性的原因
最本质的原因是生物系统的不对称性决定的。 由于自然界L-型的氨基酸，D-型的碳水化合物构成
平面手性
当分子的对称平面由于存在某些基团而受到破坏时，该 分子就会有一个手性面存在，从而能产生对映体。
手性助剂进行的不对称合成反应
手性助剂是为了控制不对称合成反应中产物的立体选择性而加入的化合物。
利用手性助剂，可以获得多种单一构型的立体化合物。
利用手性助剂进行不对称合成反应的典型步骤：
1）手性助剂结合至前手性化合物上；
2）所产生的化合物进行不对称合成；
3）在不引起产物外消旋化的情况下，移除手性助剂。
利用手性助剂进行不对称合成反应的步骤
所以，手性助剂必须具有易制备、易与底物偶联、可诱导立体化学选择性产物、可移除等化学特性。
反应举例
噁唑烷酮类
Evans羟醛反应是有名的应用手性助剂的反应之一，此反应利用噁唑烷酮作为手性助剂，高效地将两个不对称碳引入链状化合物中，且可以预测产物的立体化学性。
噁唑烷酮可从氨基酸或氨基醇中制得，通过水解或转化为Weinreb酰胺而去除。
除了羟醛反应，噁唑烷酮已经被应用到多种非对映异构的反应上，包括烷基化反应、Diels-Alder反应等。
烷基化反应
羟醛反应
含硫手性助剂
含硫手性助剂是高效的手性助剂，可用于Aldol反应，外消旋混合物的拆分，Michael加成，和分子内硫代-Michael/Aldol环化反应，且对于天然产物和具有药理活性的化合物合成具有重要意义。
亚磺酰胺可由二硫醚化合物，经不对称催化氧化反应和胺化锂处理制得。
醛或酮与亚磺酰胺缩合会得到高产率的构型单一的醛亚胺或酮亚胺，或N-亚磺酰胺。
樟脑磺内酰胺与烯烃酰卤化物进行酰基化反应后，可与二烯烃发生Diels-Alder反应，并通过还原反应去除。
常用手性助剂种类噁唑烷酮
亚磺酰胺
氨基酸衍生物
樟脑磺内酰胺
其他。
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手性药物及其不对称合成[摘要]近年来不对称合成法应用在手性药物及药物中间体的制备中，使手性药物得到了快速的发展，不少手性药物及其中间体已经实现了工业化生产。
本文介绍了手性药物及获取手性药物的方法，对不对称合成法尤其是不对称催化法在手性药物工业制备中的应用进行了综述。
[关键词]手性药物；制备；不对称合成；不对称催化Chiral Drugs and Asymmetric SynthesisAbstract: In recent years ,since the asymmetric synthesis has been used in preparation of the chiral drugs and pharmaceutical intermediates ,there has been fast development in preparation of chiral drugs ,some of which has been already synthesed in industry scale .What is chiral drugs and the ways to abtain the chiral drugs are introduced .The methods of asymmetric synthesis,especially asymmetric catalytic reaction used in synthesis chiral drugs are reviewed .Key words :chiral drugs ,preparation , asymmetric synthesis;asymmetric catalytic synthesis1 引言2001 年10 月10 日,瑞典皇家科学院决定将2001年度诺贝尔化学奖授予在催化不对称反应领域做出突出贡献的3 位科学家:威廉·诺尔斯，野依良治与巴里·夏普赖斯。
他们利用手性催化剂大大提升了单一对映异构体的产率，为手性药物的制备以及其他行业的发展都做出了突出的贡献。
【1】2手性药物:手性药物(chiral drug)是指其分子立体结构和它的镜像彼此不能够重合的药物分子，将互为镜像关系而又不能重合的一对药物结构称为对映体(enantiomer)。
过去多数化学药品是由等量的左旋(S型)和右旋(R型)两种对映体组成的外消旋体，只含有单一对映体即光学纯度较高的药物，与外消旋药物相比，具有疗效好、副作用小等特点3 获取手性药物的途径一般可通过从天然物中提取，生物酶合成法和外消旋体拆分法获取手性药物，近年来，随着合成方法的发展和先进分析技术的出现，越来越多的手性化合物可通过化学合成方法得到，不对称合成已成为获取手性物质的重要手段，也成为最有希望、最具活力的研究领域。
4不对称合成Morrison和Mosherl将不对称合成定义为：“一个反应，其中底物分子整体中的非手性单元由反应剂以不等量生成立体异构产物的途径转化为手性单元。
也就是说，不对称合成是这样一个过程，它将潜手性单元转化为手性单元，使得产生不等量的立体异构产物”。
不对称合成是获取手性药物最直接的方法。
不对称合成包括从手性分子出发来合成目标手性产物或在手性底物的作用下将潜手性化合物转变为含一个或多个手性中心的化合物，手性底物可以作为试剂、催化剂及助剂在不对称合成中使用，因而，手性合成可分为：手性源合成、手性助剂法、手性试剂法及不对称催化法。
4.1手性源合成在手性源合成中，所有的合成转变都必须是高度立体选择性的，通过这些反应最终将手性源分子转变成目标手性分子。
碳水化合物、有机酸（如酒石酸、乳酸等）、氨基酸、萜类化合及生物碱是非常有用的手性合成起始原料，并可用于复杂分子的全合成中。
如：美国Scripps研究所的Wong等[3]报道了利用阿拉伯糖来合成 L-N-乙酰神经氨酸和利用半乳糖来合成唾液酸的极其巧妙的方法, 堪称有机合成当中一个巧妙的艺术(图式 1).OOH HOOHOH+NH 2MeOOMe+BOBuBuO50℃ for 3dEtOH/H2O(4:1)OHOHOH OH NHRL-arebinoseOH OH OHOHBOBuBuOH 2OBOHOHHOOHHOOH OHH B N R-NR1.TFA,50℃2.Ac 2O,MeOHOH OHOH NHR55% overrall yield > 99% deOH4.2 手性助剂法手性助剂法利用手性辅助剂和底物作用生成手性中间体，经不对称反应后得到新的反应中间体，回收手性剂后得到目标手性分子。
以酮类化合物为原料，利用手性助剂——酒石酸酯制备药物（S ）—荼普生是工业生产的一个实例【4】。
缩酮的取代反应主要生成非对映异构体RRS ，经重排和水解生成（S ）—萘普生。
CH3O CH3OOCH3MPN1)R,R-dimethyltartrate2)Br2OOCH3O BrBr CH3HOOC COOH EtCOClAlCl3OOCH3O BrBrCH3ROOC COOR90℃H2OCH3OBrHCH3OOCOOHCOOHOH1)H22)H3O+S-naproxen>98% ee70-75%4.3 手性试剂法此方法是用手性试剂和前手性化合物作用生成新的手性化合物，例如手性硼烷基化试剂的应用。
地诺帕明(Denopamine, 13)、异丙基肾上腺素(Isoproterenol, 14)、沙美特罗(Salmeterol, 15)、福莫特罗(Formoterol, 16)等β肾上腺素受体激动剂R 型异构体的合成方法, 其关键步骤是采用 R 型的手性噁唑硼烷 19,20 或 21 催化 2-卤代-取代苯乙酮(17)与 BH3·THF 的立体选择性还原反应, 得到(R)-2-卤代-1-取代苯基乙醇(18). 18 再经后续反应可分别制得(R)-地诺帕明(13),97% ee 值, (R)-异丙基肾上腺素(14), 96% ee 值, (R)-沙美特罗(15), 94% ee 值和(R,R)-福莫特罗(16), 94% ee值.（猪，这里，你按顺序重新排下数字，譬如，13就是1，14就是2）NB OH NapNapBu-n NBOH PhPh CH37(R)-Denopamine (R)-Isoproterenol9(R)-Salmeterol OBNCH38(R,R)-FormoterolROXX=Cl,Br57,8or 9BH3 THFROHHX6HNH OHOMeOMeHOYield 96%,97% ee1OHHOOHH HNCH3CH32Yield 96%,97% eeHOOHH HN PhO64HO394% eeNHCHOHOOHH HNCH3OMe4Yield>98%,94% ee4.4不对称催化反应在不对称合成的诸多方法中，最引入注目的是不对称催化法【】，它具有手性增殖、高对映选择性、经济，易于实现工业化的优点，是最有希望、最有前途的合成手性药物的方法。
不对称催化最强有力而独特的优势是手性增殖，通过催化反应量级的手性原始物质来立体选择性地生产大量目标手性产物，不需要像化学计量不对称合成那样消耗大量的手性试剂，日本高砂（Takasago）公司利用BINAP-Rh催化的亚胺不对称异构化反应技术，在1983~1996年间已生产了近三万吨薄荷醇及其中间体，而消耗掉的手性配体仅250Kg[15]。
另外，不对称催化反应的普遍特点是潜手性底物来源广泛，价廉易得，立体选择性好，即可生成R-异构体也可生成S-异构体，可适用于生产不同需要的目的产物。
目前，已进行研究不对称催化氢化、不对称氧化、金属催化的不对称合成、不对称傅克烷基化反应等多种不对称催化反应。
4.4.1不对称催化氢化第一个通过不对称催化反应（见图）合成的商品药物是诺尔斯采用[ Rh (R ,R)-DiPAMP) COD] +BF-4 为催化剂,从非手性的烯胺出发,经过一步催化不对称氢化反应和一步简单的酸性水解反应而得到L-Dopa (治疗帕金森综合症的有效药物)[6]。
而野依良治与合作者发现的手性双膦配体——BINAP ,其中任何一个对映体与铑( Ⅰ) 的配合物都比其他多种催化不对称氢化反应的催化剂具有明显更强的活性。
不对称催化第一个工业化例子，L-Dopa(Monsanto,1995)CO 2H NHAcAcOH 2(3bar)/50℃Rh(COD)2BF 4/L*CO 2H NHAc MeO AcO95% eeCO 2-NH 3+HOHO L-DopaOPCH 3P MeO O CH 3(R,R)-DIPAMP4.4.2不对称催化氧化1980 年,夏普莱斯及其合作者发现:在少量四异丙氧基钛和光学纯的酒石酸二烷基酯存在情况下,叔丁基过氧化氢能够高度立体选择性地将烯丙醇中的碳碳双键环氧化得到环氧醇(一类活泼的手性中间体），可用于生产治疗心脏病的心得安等药物。
4.4.3不对称傅克烷基化反应吲哚骨架广泛存在于3000多种天然产物和40多种具有不同药效的药物中。
MacMillan小组【8】报道了用咪唑酮类催化剂实现了吲哚与α,β-不饱和醛的高对映选择性的傅克烷基化反应.(这个我自己画好了)N CH3NOH3C82% yield92% eeH3C20ml%3-TFAOH3CCH2Cl2-i-PrOH-87℃ , 19hNCH3H3C O20mol%3-TFACH2Cl2-i-PrOH-87℃,19h NH3COH3C82%yield92%ee4.4.4过渡金属手性催化剂催化的不对称合成用金属镱催化的具有高度对应选择性的比吉内利（Biginelli）[9]反应.Monastrol (4-(3-羟苯基)-6-甲基-2-硫基-1,2,3,4-四氢化-4H-嘧啶-5-羧酸乙基酯）是迄今一直的唯一一个具有细胞渗透性的分子，能够有效地抑制病变细胞的分列运动，引领了抗癌药物的发展。
在乙酰乙酸酯，苯甲醛以及硫代尿素混合的比吉内利冷凝液中加入Yb(OTf)3催化剂反应制得。
MeOEtO O +3-(OH)-C 6H 4CHO NH 2S NH 2+Yb(OTf)3,HCLTHF,RTN N H SMeHEtO 2C3-(OH)-C 6H 4*NNNN HOPhPhHCLOH yield 80%, ee 99%5 展望据报道，当今世界常用的化学药物约1850种。
其中523种是天然及半合成药物，除6种非手性药物外，其余（517种）为手性药物；另外1327种为全合成药物，其中799种（60%）为非手性药物，有528种（40%）为手性药物，但以单一对映体药物批准上市的为数较少，约为61种，而大多数（467种）是以外消旋体形式投放市场，因此尚有很多机会将外消旋体发展为手性药物。