化学制药工艺学——第3章模板

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化学制药工艺学PPT

化学制药工艺学PPT
近期前景:2001~2010年全世界医药产品销售额将 以8%的速度递增 2010年将增长到6800亿美元
市场特点:发展不平衡
少数国家 少数跨国制药公司控制世界医药市场的 大部分份额 占世界人口20%的经济发达国家享有 世界医药产品消费总额的80% 医药市场的支撑点:近年开发成功的 可获得巨额 利润的新药
个剂型4000余个品种。
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医药品出口势头良好,将近一半的化学原料药供应 出口,2000年化学原料药出口额为22.5亿美元,我 国已成为国际上化学原料药的主要出口国。
截止1998年底我国自主创制的新药有65种,其中化 学药27种,中药21种,生化、生物技术产品15种、 诊断试剂2种,其中青蒿素是国际公认的NCE。
4
(二) 新药的研究与开发
新药:未在本国上市的药物
包括:新化学实体 新剂型 新组方 新用途
新化学实体(new chemical entities,NCEs) 具有特定生物活性的新化合物
新药研究与开发的步骤:六个个阶段
作用靶点的确认——先导化合物的发现和优化—— 临床前药效与药理学研究——临床研究——生产注 册和商业化
7
品种更新迅速:
创新药物研究并不是平稳地发展,而是具有明显
的群集现象,即一个重要技术突破(发现新的作
用靶点或发现新结构类型的药物)及其市场成功
性示范作用(如重磅炸弹),迅速促进了技术扩
散和模仿,而广泛的技术扩散与模仿造就了成群
的、相互关联的技术进步成果。 某一个类型新药的出现,给疾病的治疗带来新的 手段,同时,也将使某些原有类型的药物失去应 用价值,被淘汰出市场,带来品种的更新换代。 在同一类型的药物中,后出现的新品种往往具有 一定的优点,使先上市的老品种的市场份额下 降,两者激烈竞争。

化学制药工艺第三章

化学制药工艺第三章

R3C OH + H+
‹# ›
• 由于伯卤代烷和叔卤代烷的碱水解反应机理不同,欲加速伯卤代烷 水解可增加碱(OH-)的浓度;而加速叔卤代烷水解则需要增加叔 卤代烷的浓度。
称投料比)。通常物料量以摩尔为单位,则称为物料的摩尔比。
‹# ›
• (2)溶剂:溶剂主要作为化学反应的介质,反应溶剂性质和用量直 接影响反应物的浓度、溶剂化作用、加料次序、反应温度和反应压 力等。
• (3)温度和压力:化学反应需要光和热的传输和转换,在化学合成 药物工艺研究中要注意考察反应温度和压力的变化,选择合适的搅 拌器和搅拌速度。
‹# ›
• 反应的第二步是由碳正离子与试剂作用,生成水解产物。整个反应 速率取决于叔卤代烷的离解进程。因此,反应速率仅与叔卤代烷的
浓度成正比,与碱的浓度和性质无关。这个离解过程属于单分子历 程(SN1)。
R3C X
slow
R3C+ + X-
fast R3C+ + OH-
R3C OH
fast R3C+ + H2O
‹# ›
• (4)催化剂:现代化学工业中,80%以上的反应涉及催化过程。化 学合成药物的工艺路线中也常见催化反应,如酸碱催化,金属催化, 相转移催化,生物酶催化等,来加速化学反应、缩短生产周期、提 高产品的纯度和收率。
• (5)反应时间及其监控:反应物在一定条件下通过化学反应转变成 产物,与化学反应时间有关。有效地控制反应终点,力图以高收率 获得高纯度的产物。
‹# ›
• (2)对这些化学单元反应进行实验室水平的工艺(小试工艺)研究, 目的在于优化和选择最佳的工艺条件;同时,为生产车间划分生产 岗位做准备。

《制药工艺学》PPT课件

《制药工艺学》PPT课件

试验设计及优选法——
以概率论和数理统计为理论基础,安排试验的应用技术。 其目的是通过合理地安排试验和正确地分析试验数据,以最 少的试验次数,最少的人力、物力,最短的时间达到优化生 产工艺方案。
试验设计及优选方法过程——
包括:试验设计、试验实施和对实验结果的分析三个阶 段。
如果试验设计得好,对试验结果分析得法,就能将试验 次数减少到最低限度,缩短试验周期,使生产工艺达到优质、 高产、污染少、低消耗、高效益的目的。
2
15.96 74.46
4

2
2
2
2
1
1
12.76 72.35
5

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12.53 71.03
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13.70 63.90
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2
1
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13.58 78.52
k1
68.82 65.85 67.63 69.22 71.18 72.47 66.91
常压下进行; • 2)高选择性(立体、对映体); • 3)需要少量催化剂(1%); • 4)无“三废”或少“三废”。BACK
概述
合成工艺
浓度和配料比
3.2 反应物的浓度和配料比
• 1. 定义 • 2. 分类 • 3. 配料比
合成工艺
浓度和配料比
• 基元反应:反应物分子在碰撞中一步直接转化为 生成物分子的反应。

Al2O3 、硅胶适用于脱水反应。 BACK

《化学制药工艺学》课程教学大纲

《化学制药工艺学》课程教学大纲

本科生课程大纲课程属性:公共基础/通识教育/学科基础/专业知识/工作技能,课程性质:必修、选修一、课程介绍1.课程描述(中英文)“化学制药工艺学”是培养从事化学药物研制、生产及工艺设计专门人才的主干课程。

通过本课程的学习可使学生树立科学的药物生产观点,并掌握有关化学制药生产中的单元操作和工艺路线设计、选择和改革,以及中试放大、质量控制和“三废”防治与处理等方面的知识;同时本课程的讲授和学习将为培养能胜任药物研究领域的教学、科研和生产专门人才打下基础。

Chemical pharmaceutical technology is a main course for cultivating professionals engaged in chemical drug development, production and process design. Through the study of this course, students can establish a scientific viewpoint of drug production, and master the knowledge of unit operation, process route design, selection and reform, as well as pilot scale, quality control and "three wastes" prevention and treatment in chemical pharmaceutical production. At the same time, the teaching and learning of this course will lay a foundation for the cultivation of competent teaching, scientific research and production professionals in the field of pharmaceutical research.2. 设计思路“化学制药工艺学”由总论和个论两部分组成,共11个知识模块,50个知识点。

2020年(医疗药品管理)年化学制药工艺学教案

2020年(医疗药品管理)年化学制药工艺学教案

(医疗药品管理)年化学制药工艺学教案青岛科技大学教师授课教案课程名称:化学制药工艺学课程性质:必修授课教师:吴汝林教师职称:高级工程师授课对象:制药工程专业授课时数:32学时教学日期:2010/2011学年第2学期采用教材:化学制药工艺学授课方式:课堂辅助多媒体教学第一章绪论本章说明:1、本章节的教学目的与要求掌握化学制药工艺学研究的内容;熟悉化学制药工业的特点;了解化学制药工业的特征与发展方向。

2、本章授课的主要内容化学制药工艺学研究的内容,学习这门学科的重要性,化学制药工业与其它化学行业的区别,对目前化学制药的世界发展动向保证学生有一定的了解。

通过本门课的学习,学生能建立化学合成药物研究及生产的方法和途径。

以典型案例讲解,明确化学合成药物工业化生产的知识,提高在实际工作中分析问题和解决问题的能力。

3、本章重点:化学制药工艺学研究的内容及化学制药工业的特点。

本章难点:新药研发的步骤和程序。

4、采用多媒体课件辅助教学5、参考教材:陈建茹主编,化学制药工艺学北京:医药科技出版社1996 王效山王建主编,制药工艺学北京:科学技术出版社2003第一节化学制药工艺学的研究对象和内容一、什么是化学制药工艺学研究化学合成药物的合成路线,工艺原理,工业生产过程,实现生产过程最优化的一门科学。

涉及学科: 有机化学分析化学物理化学药物化学药物合成反应制药化工过程及设备,它与其它化工学科及医学、生物学有着不可分割的联系。

二、化学制药工艺学研究的内容1 制定出药物及其工艺路线(包括仿制药物和创新药物) 研究方案依据遴选药物周密的调查研究如药理作用临床疗效药物特性已有的合成路线等写出调查报告,并进行信息搜集工作,创造性的设计及选择出工艺路线。

2 开展实验室工艺研究对单元反应操作方法工艺技术条件设备要求劳动保护安全生产及“三废”防治等进行考察,进行数据分析整理,完成各项工作指标,最后形成实验室工作报告3 中试放大确定生产工艺的工业化生产线4 试生产稳定后制定出该产品的生产工艺规程三、合成药物生产特点1 品种多、更新快2 生产工艺复杂3 需要的原辅材料多4 产量一般不大,基本上采用间歇生产方式5 产品质量要求严格基本上与其它化学工业有相似的生产特点,但生产工艺更为复杂,技术要求更高,许多原辅材料、中间体又常常是易燃易爆有毒,因此对防火、防爆、安全生产、劳动保护及操作方法、工艺流程、设备常有特殊要求,常常是数吨、数十吨原辅材料才出一吨成品,因此“三废”处理量大,如何降低“三废”也是工艺研究的内容四、本课程学习应掌握的内容掌握:1有关化学制药工业中工艺路线的设计、选择、改革及其评价方法2 掌握中试放大、生产工艺规程及安全生产技术的专业知识3 了解化学合成药物的生产特点、工艺研究技术、反应条件及影响因素的考察,把理论知识和实践经验结合起来,培养分析和解决医药工业生产中实际问题的能力4 熟悉药厂“三废”防治的知识5 做到因地制宜,选择和设计经济合理的工艺路线及最佳工艺条件,使生产的产品质量和各项技术经济指标达到先进水平如新华制药的PPA生产线,因技术水平高控制全国市场。

化学制药工艺学ChemicalPharmaceuticalTechnology

化学制药工艺学ChemicalPharmaceuticalTechnology

化学制药工业的特点



品种多,更新快; 生产工艺复杂,原辅料多,而产量小; 质量要求严格; 间歇式生产方式为主; 原辅材料和中间体易燃、易爆、有毒性; “三废” 多,且成份复杂,危害环境。
Section 1 CPT 的研究对象和内容 一、 二、 三、 四、 什么是化学制药工艺学 化学制药工艺学研究的内容 化学合成药物的生产特点 本课程学习应掌握的内容

4、制定产品的生产工艺规程

在车间试生产若干批号,稳定后;

制定出该产品的 生产工艺规程。
三、合成药物的生产特点
1. 2. 3. 4. 5. 品种多、更新快; 生产工艺复杂; 需要的原辅材料多; 产量一般不大,基本采用间歇生产方式; 产品质量要求严格。
为保证药品安全性和有效性,世界卫生组织提出一 个原则性实施方案:《药品生产和质量管理规范》

二、我国化学制药工业现状、发展
和前景



(一)我国医药工业的发展进程与成就回顾 2000年医药工业总产值为2332亿元,医药商业销售 总额完成1509亿元。 我国能生产化学原料药达1500余种24大类,总产量 达43万吨,化学原料药产量仅次于美国占世界第二 位。 医药制剂生产发展迅速,规格品种繁多,能生产 34 个剂型4000余个品种。
新药研究和开发的主要内容-2
4)应用生物技术开发新的生化药品;
5 )现有药物的药剂学开发(新辅料、新剂型、 新的给药系统和复方制剂);
6)新技术路线和新工艺的开发。
新药:医药市场的支撑点
近年开发成功的可获得巨额利润的新药。 Eg: 抢仿药物的研制。 新药:未在本国上市的药物 包括:新化学实体, 新剂型, 新组方, 新用 途, 新化学实体(new chemical entities, NCEs), 具有特定生物活性的新化合物

化学制药的工艺研究 ppt课件

化学制药的工艺研究 ppt课件
d/C d tkC A C B
如:加成反应、取代反应、消除反应等
14
第二节 反应物的浓度与配料比
(3)零级反应
若反应速度与反应物浓度无关,而仅受其它因素影 响的反应为零级反应,其反应速度为常数。
dC /d tk
如某些光化学反应、表面催化反应、电解反应等。
15
第二节 反应物的浓度与配料比
(4)可逆反应
2、溶剂的极性
偶极矩(μ)、介电常数(ε)
27
第三节 反应溶剂和重结晶溶剂
3、溶剂的分类:
质子性溶剂:
含有易取代氢原子,可与含阴离子的反应物发生氢键结合, 产生溶剂化作用,也可与阳离子的孤对电子配价,或与中 性分子中的氧原子(氮原子)形成氢键,或由于偶极矩的 相互作用产生溶剂化作用。
如水、醇类、醋酸、硫酸、氨及胺类化合物
C2H5 H2C CH2 , AlCl3
(C2H5)2
H2C CH2 , AlCl3
(C2H5)n
工业上,乙烯:苯=0.4:1.0
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第三节 反应溶剂和重结晶溶剂
一、溶剂
1、溶剂的作用:
传质、传热、其他 溶剂化:指每一个溶解的分子或离子,被一层溶剂分 子疏密程度不同地包围着。溶质离子对溶剂分子施加特 别强的力,溶剂层的形成是溶质离子和溶剂分子间作用 力的结果。
C O O C 2 H 5
H 2 N
+
C 2 H 5 C O O C 2 H 5
H 2 N
O
C 6 H 5 O CN H
CO C 2 H 5
O CN H
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第二节 反应物的浓度与配料比
4)当参与主、副反应的反应物不尽相同时,应利用这一差 异,增加某一反应物用量,以增加主反应的竞争力

化学制药工艺学

化学制药工艺学

单元反应的分类-3
• 根据反应机理分类: • 单分子反应(一级反应):只有一个分子参与反应。公式:-
dc/dt=kc如:热分解反应、异构化反应和分子重排反应 • 双分子反应(二级反应):两分子碰撞时相互作用发生的反应。
公式:-dc/dt=kCACB如:加成反应、取代反应和消除反应 • 零级反应:反应速度与反应物浓度无关,而仅受其它因素影响的
• 中试放大是确定生产工艺的重要环节; • 工业化考察实验室工作报告、优化; • 生产车间的设计、施工安装, • “三废处理” • 中间体质量控制; • 制定产品质量要求和工艺操作规程;
4、制定产品的生产工艺规程
• 在车间试生产若干批号,稳定后; • 制定出该产品的 生产工艺规程。
三、合成药物的生产特点
写出——调查报告, 并进行信息搜集工作,
创造性的设计 及选择出工艺路线。
2、实验室工艺研究
考察
单元反应;
操作方法;
工艺技术条件;
设备要求;
劳动保护;
安全生产及“三废”防治;
分析 数据的分析、优化和整理,
完成各项工作指标;
总结 最后形成——实验室工作报告。
单元反应的分类-1
• 基元反应:反应物分子在碰撞中一步直接转化为生成物分子的反 应。
二、化学制药工艺学研究的内容
1、制定出药物及其工艺路线(包括仿制药物和创新 药物) 研究方案;
2、开展实验室工艺研究; 3、中试放大确定生产工艺的工业化生产线; 4、制定出该产品的生产工艺规程。
内容
研究方案
实验室研究
中试放大
生产工艺规 程
1、制定出药物及其工艺路线研究方案
依据—— 遴选药物周密的调查研究
CPT 的相关学科

化学制药工艺学PDF课件合集(中国药科大学)

化学制药工艺学PDF课件合集(中国药科大学)

一、类型反应法
二、分子对称法
三、逐步综合法 四、追溯求源法 �逆合成分析�
工艺路线
一、类型反应法
反应时间对异辛酸铋盐合成的影响
定义和思维方法
利用常见的典型有机化学反应与合成方 法 �按功能基形成的单元反应�比如卤化、 酯化等�把各单元反应串联起来�形成一 条工艺路线 �进行药物合成设计的思考方 法。其中包括应用各类化学结构的有机合 成物的通用合成法�官能团的形成、转换、 保护等合成反应单元以及重要的人名反应。
三、逐步综合法
抗结核药异烟肼�25�的合成
三、逐步综合法
�二�功能基的生成、保护与转化
多功能基药物的合成路线设计
具有多个功能基的药物的合成设计与基团之间 的相互影响�电子效应和立体效应�、各自的 理化特点、功能基引入的先后次序、保护基的 运用、活化部位利用等都有关系。设计时必须 综合考虑反应路线长短、反应顺序及反应条件 等多种因素。
和收率。
• 2、天然物的全合成及结构改造 • 发展有机化学理论和有机合成方法。 • 3、创新药物和已经上市药物�注意知识产
权�的生产。
• 生产的现实性、经济的合理性和技术的先进 性。
生产的现实性
• (1)原材料品种以少为好�并能保障供应。 • (2)原材料价格是否便宜。 • (3)尽可能避免使用有毒、易燃易爆的原材料。 • (4)尽可能简化合成反应及后处理操作,缩短
对于有明显类型结构特点以及官能团特点的化合物�可以 采用此法进行设计。
二、分子对称法
一、类型反应法
二、分子对称法
生物碱鹰爪豆碱�sparteine�16�的合成
2
二、分子对称法
抗麻风病药物克风敏�Clofazimine, 17�

制药工艺学试题及习题答案【范本模板】

制药工艺学试题及习题答案【范本模板】

《化学制药工艺学》第一次作业一、名词解释1、工艺路线:一个化学合成药物往往可通过多种不同的合成途径制备,通常将具有工业生产价值的合成途径称为该药物的工艺路线。

2、邻位效应:指苯环内相邻取代基之间的相互作用,使基团的活性和分子的物理化学性能发生显著变化的一种效应.3、全合成:以化学结构简单的化工产品为起始原料,经过一系列化学反应和物理处理过程制得化学合成药物,这种途径被称为全合成。

4、半合成:由具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得化学合成药物的途径。

5、临时基团:为定位、活化等目的,先引入一个基团,在达到目的后再通过化学反应将这个基团予以除去,该基团为临时基团.6、类型合成法:指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行合成路线设计的方法。

7、分子对称合成法:由两个相同的分子经化学合成反应,或在同一步反应中将分子相同的部分同时构建起来,制得具有分子对称性的化合物,称为分子对称合成法。

8、文献归纳合成法:即模拟类推法,指从初步的设想开始,通过文献调研,改进他人尚不完善的概念和方法来进行药物工艺路线设计.二、问答题1、你认为新工艺的研究着眼点应从哪几个方面考虑?答:(1)工艺路线的简便性,(2)生产成本因素,(3)操作简便性和劳动安全的考虑,(4)环境保护的考虑,(5)设备利用率的考虑等。

2、化学制药工艺学研究的主要内容是什么?答:一方面,为创新药物积极研究和开发易于组织生产、成本低廉、操作安全和环境友好的生产工艺;另一方面,要为已投产的药物不断改进工艺,特别是产量大、应用面广的品种。

研究和开发更先进的新技术路线和生产工艺。

3、你能设计几种方法合成二苯甲醇?哪种路线好?答:(1)(2)(3)(4)反应(1)发生格氏反应,条件比较苛刻.反应(3)一步引入3个氯原子,反应温度较高,反应时间较长,有未反应的氯气逸出,不易吸收完全,存在环境污染和设备腐蚀等问题。

反应(4)金属钠参与反应,成本比较高.综合来看,反应(2)是最合适的路线,不仅工艺路线短,而且原辅材料易得,反应条件温和,各步反应产率较高,成本也比较低,无氯化反应的缺点。

《制药工艺学》PPT课件

《制药工艺学》PPT课件

工艺
4、对硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮 的制备
原理
对硝基-α-乙酰胺基苯乙酮
对硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮
5
氯霉素
简介
药理性质(1)
❖ 抗菌谱:
1)伤寒杆菌、痢疾杆菌、脑膜炎 球 菌、肺炎球菌等感染; 2)对多种厌氧菌感染有效; 3)亦可用于立克次体感染。
精选ppt
6
氯霉素
简介
不良反应
1)引起粒细胞缺乏症及再生障碍性贫血 2)长期应用可引起二重感染。 3)新生儿、早产儿用量过大可发生灰婴综 合症。
精选ppt
制药工艺学
Pharmaceutical Technology
主讲教师:孟舒献 副教授
天津大学化工学院制药工程系
精选ppt
1
第一篇 化学制药工艺
第二章 化学制药工艺路线的设计与选择 第三章 化学制药的工艺研究 第四章 手性制药技术 第五章 氯霉素生产工艺 第六章 紫杉醇生产工艺 第七章 头孢氨苄生产工艺 第八章 氢化可的松生产工艺
21
硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮
工艺
工艺
• 1)将经脱水的氯苯加入干燥的反应罐内,加入干 燥的六次甲基四胺,用冰盐水冷至5℃~15℃, 33℃~38℃反应1h,然后测定反应终点。
2)加入盐酸搪玻璃罐内,降温至7℃~9℃加入对
硝基-α-溴代苯乙酮六次甲基四胺盐 。当转变为
颗粒状后,停止搅拌,静置,分出氯苯。
4
氯霉素
简介
氯霉素的结构\名称
化学名称为D-苏式-(-)-N-[α-(羟基甲基)-β-羟基-对硝基
苯乙基]-2,2-二氯乙酰胺,D-threo-(-)-N-[α-
(hydroxymethyl)-β-hydroxy-p-nitrophenethyl]-2,2-

制药工艺学教材课程

制药工艺学教材课程

硝基苯乙酮
工艺
工艺
• 混酸的制备:
• 先加入92%以上的硫酸,在搅拌及冷却下, 以细流加入水,控制温度在40℃~45℃之 间。加毕,降温至35℃,继续加入96%的 硝酸,温度不超过40℃。加毕,冷至20℃。
硝基苯乙酮
工艺
工艺
• 对硝基乙苯: • 先加入乙苯,在28℃滴加混酸,加毕,升温至
40℃~45℃,继续保温 1h ,使反应完全。 • 然后冷却至20℃,静置分层。用水洗去残留酸,
用碱洗去酚类,最后用水洗去残留碱液。 • 连续减压分馏压力为5.3×103Pa以下,在塔顶馏
出邻硝基乙苯。从塔底馏出的高沸物再经一次减 压蒸馏得到精制对硝基乙苯,由于间硝基乙苯的 沸点与对位体相近故精馏得到的对硝基乙苯尚含 有6%左右的间位体。
硝基苯乙酮
工艺
反应条件
• 1)注意温度的控制
硝基苯乙酮
• 2、DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙
二醇的拆分 • 3、氯霉素的制备
氯霉素
工艺
1、DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨 基-1,3-丙二醇的制备
原理
氯霉素
硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮
反应条件
• 1)注意水分的控制
工艺
硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮
工艺
2、对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐的制备
原理
对硝基-α-溴代苯乙酮六次甲基四胺盐
六次甲基四胺 对硝基-α-溴代苯乙酮
对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐
硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮
工艺
工艺
• 1)将经脱水的氯苯加入干燥的反应罐内,加入干 燥的六次甲基四胺,用冰盐水冷至5℃~15℃, 33℃~38℃反应1h,然后测定反应终点。

化学制药工艺学第3章

化学制药工艺学第3章
1、醇及酚类的酰化
三、酯键的形成
2、羧酸或羧酸盐的烷基化
三、酯键的形成
3、酯交换
第二节 碳-硫键的合成
一、硫酚或硫醇与卤代烃或酯反应
二、卤代烃与(多)硫化钠反应
三、直接与硫磺反应
化学制药工艺学
第三章 碳-氧键和碳-硫 键的合成
第一节 碳-氧键的合成
第二节 碳-硫键的合成
第一节 碳-氧键的合成 生成C-O键的方法
ห้องสมุดไป่ตู้
第一节 碳-氧键的合成
一、醇键的形成 反应类型
一、醇键的形成
二、醚键的形成
1、醇及酚类的烷基化
1、醇及酚类的烷基化
2、醇与环氧化物作用
3、环醚的形成
三、酯键的形成
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29
一、常用溶剂的性质和分类
1 极性表
溶剂
石油醚 乙醚 苯 二氯甲烷 乙酸乙酯 氯仿 丙酮 二甲基甲酰胺 甲醇 乙二醇 二甲亚砜 水
极性 沸点
0.01 30~60 2.9 35 3 80 3.4 41 4.30 77 4.4 61 5.4 57 6.4 153 6.6 65 6.9 197 7.2 189 10.2 100
46
1 重结晶的原理
47
2 溶剂的选择原则-1
理想的重结晶溶剂:对杂质有良好溶解度, 对待提纯药物有所期望的溶解性:高温易溶、 低温难溶,溶解度随温度变化曲线斜率大。 ①“相似相溶”:若溶质极性很大,就需用极 性很大的溶剂才能使它溶解;若溶质是非极性 的,则需用非极性溶剂。 ②对于含有易形成氢键的官能团(如OH, -NH2, -COOH, -CONH-等)的化合物来说,它们在水 、甲醇类溶剂中的溶解度大于在苯或乙烷等烃 类溶剂中的溶解度。
在第一步质子化反应中,强酸的质子化作 用在溶剂甲醇中受到甲醇分子的破坏而遭 削弱;而在氯仿或苯中,酸的“强度”将 集中作用在反应物上,因而质子化作用得 到加强,结果加快反应速率。 第二步解离反应为离子型反应,极性溶剂 可以促进离子反应,因此应选择氯仿为反 应溶剂。
40
例2 碘甲烷与三丙胺反应
45
三、重结晶溶剂的选择
药物微晶化可增加药物的表面积,加快药物的 溶解速度;对于水溶性差的药物,微晶化处理 很有意义。 产物溶剂化:重结晶产物可能含有不同量的溶 剂。最常见为水合物,例如阿莫西林三水合物 药物与有机溶剂形成溶剂化物,在水中的溶解 度和溶解速率与非溶剂化物不同,因而剂量和 疗效可能有所不同。 对于口服制剂,原料药的晶型与疗效和生物利 用度有关。例如棕榈氯霉素B型结晶与无定型 有效。
-dC/dt= k
例:光化学反应、表面催化反应、电解反应等
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(二)复杂反应
1 可逆反应
两个方向相反的反应同时进行; 正反应速度随着时间逐渐减小,逆反应速度 逐渐增大,直到两个反应速度相等; 利用影响化学平衡移动的因素(除去生成物 或加入大量某一反应物),使得化学反应向有 利于生产需要的方向移动。
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3 溶剂化效应
溶剂化效应指每一个溶解的分子或离 子,被一层溶剂分子疏密程度不同地 包围着的现象。
对于水溶液来说,常用水合这个术语。
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二、反应溶剂的作用和选择
溶剂不仅为化学反应提供了反应进行的 场所,而且在某种意义上,直接影响化 学反应的反应速率、反应方向、转化率 和产物构型等。 溶剂效应:溶剂对反应速率、化学平衡、 反应机理的影响叫做溶剂效应。
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化学合成药物工艺研究的七个重大课题
1)配料比 参与反应的各物料之间物质量的比例称为配料 比。通常物料量以摩尔为单位,则称为物料的 摩尔比。
2)溶剂 化学反应的介质。这里涉及到反应物的浓度、 溶剂化作用、加料次序、温度、压力等。
3)温度和压力 化学反应需要光和热的传输和转换,在化学合 成药物的工艺研究中要注意考察反应温度和压 力的变化,选择合适的搅拌器和搅拌速度。
复杂反应 两个和两个以上基元反应构 成的化学反应则称为复杂反应。 分为可逆反应、平行反应和连续反应 等。
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(一)简单反应
1 单分子反应
在基元反应中,若只有一分子参与反应,则 称为单分子反应。 一级反应:反应速率与反应物浓度成正比。
-dC/t= kC
包括热分解反应、异构化反应、分子内重排 、酮式与烯醇式互变等
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化学反应速率的决定因素
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1 溶剂对反应速率的影响
有机化学反应按反应机理分为:游离基反应 和离子型反应。
在游离基反应中,溶剂对反应无显著影响; 然而在离子型反应中,溶剂对反应影响很大。 极性溶剂可以促进离子反应
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例1 Beckmann重排
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在甲醇、氯仿、苯三者中选择该反应最 合适的溶剂并解释原理
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在化学合成药物工艺研究中,还要注意:
化学反应各种条件之间的相互影响; 通常采用数理统计学中的正交设计和均匀设计 法来安排实验和处理实验数据;
目的在于用最少实验次数,得出最佳的合成药 物工艺条件,进而进行中试放大。
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第二节 反应物的浓度与配料比
基元反应:凡反应物分子在碰撞中一步 转化为生成物分子的反应。 非基元反应:凡反应物分子要经过若干 步,即若干个基元反应才能转化为生成 物的反应。 对于任何基元反应来说,反应速率总是 与其反应物浓度的乘积成正比。
第三章 化学合成药物的工艺研究
第一节 概述 第二节 反应物的浓度与配料比 第三节 反应溶剂和重结晶溶剂 第四节 反应温度和压力 第五节 催化剂 第六节 药品质量管理和工艺研究中的特殊试验
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第一节 概述
药物的生产工艺是各种化学单元反应与化 工单元操作的有机组合和综合应用。 化学单元反应
氧化反应、还原反应 缩合反应、烃化反应 重排反应、水解反应 有机化学 药物合成反应
控制乙烯与苯的摩尔比为0.4:1左右。过量的苯 可以回收、循环套用。
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必须重视反应机理和反应物的特性与配料比 的关系。傅克酰基化反应中,无水三氯化铝 要多于1:1摩尔比,有时甚至用1:2,因为生成 的鎓盐需消耗无水三氯化铝。
对于新反应,拟定反应物浓度和配料比的经 验规则:使用2%-10%的反应物浓度和1:1.1的 摩尔比,作为试探性反应条件。
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4)催化剂 现代化学工业中,80%以上的反应涉及催化过 程。化学合成药物的工艺路线中也常见催化反 应:酸碱催化、金属催化、相转移催化、生物 酶催化等。 5)反应时间及其监控 适时地控制反应终点。可使获得的生成物纯度 高、收率高。 6)后处理 蒸馏、过滤、萃取、干燥等分离技术。 7)产品的纯化和检验 化学原料药生产的最后工序(精制、干燥、包 装)必须在符合GMP规定的条件下进行。
醚类(乙醚、四氢呋喃、二氧六环等) 卤代烃类(氯甲烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化 碳等) 酮类(丙酮、甲乙酮等) 含氮化合物(如硝基甲烷、硝基苯、吡啶、乙 腈、喹啉) 亚砜类(二甲基亚砜) 酰胺类 ( 甲酰胺、 N,N - 二甲基甲酰胺、 N - 甲 基吡咯酮、N,N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酸 三酰胺等)
级数相同的平行反应,其反应速率之比为一 常数,与反应浓度及时间无关(生成物的比 例恒定)。 不能用改变反应物配料比或反应时间来改变 生成物比例。 通过改变温度、溶剂、催化剂等来调节生成 物比例。
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简单反应 例2 安替比林的合成
dC / dt kC
一般情况下,增加反应物浓度,有助于加快 反应速率、提高设备能力和减少溶剂用量。
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2)当反应生成物的生成量取决于反应液中某一 反应物的浓度时,则增加其配料比。最适合的 配料比应是收率较高,同时单耗较低的某一范 围内。
乙酰苯胺与氯磺酸投料摩尔比1.0:4.8,收率 84%;摩尔比1.0:7.0,收率87 % 。工业上, 1.0:4.5-5.0。
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3)若反应中,有一反应物不稳定,则可增加其 用量,以保证有足够的量参与主反应。
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第三节 反应溶剂和重结晶溶剂
溶剂是一个稀释剂,它可以帮助反应 散热或传热,并使反应分子能够均匀 分布,增加分子间碰撞的机会,从而 加速反应进程。 采用重结晶法精制反应产物,也需要 溶剂。无论是反应溶剂,还是重结晶 溶剂,都要求溶剂具有不活泼性,即 在化学反应或在重结晶条件下,溶剂 应是稳定而惰性的。
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2.溶剂对反应方向的影响
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3.溶剂对产品构型的影响
由于溶剂极性不同,有的反应产物中顺反异 构体的比例不同。 Wittig 试剂与醛类和不对称酮 类反应时,得到的烯烃是一对顺反异构体。
通过控制反应的溶剂和温度可以使某种构型 的产物成为主要产物。实验表明,当反应在非极 性溶剂中进行时,有利于反式异构体的生成;在 极性溶剂中进行时则有利于顺式异构体的生成。
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反应过程的内因(物质的性能)
主要指反应物和反应试剂分子中原子的结 合状态、键的性质、立体结构、官能团活 性,各种原子和官能团之间的相互影响及 物化性质等。
反应过程的外因(反应条件)
反应条件,也就是各种化学反应的一些共 同点:配料比、反应物的浓度与纯度、加 料次序、反应时间、反应温度与压力、溶 剂、催化剂、pH值、设备条件、反应终点 控制、产物分离与精制、产物质量监控等。
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例1 乙酸和乙醇的酯化反应
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例2 共沸带水
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2 平行反应
平行反应,又称竞争性反应,也是一种复 杂反应,即反应物系统同时进行几种不同 的化学反应。 在生产上将所需要的反应称为主反应,其 余称为副反应。 特点:单纯增加反应物浓度不但加快主反 应速率同时也加快副反应速率。
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例1 氯苯的硝化反应
4.溶剂极性对化学平衡反应的影响
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为什么烯醇式在非极性溶剂中的含 量高于极性溶剂?
在两种互变异构体中,烯醇式是极性 比较小的一种形式; 烯醇式的分子内氢键可以降低羰基偶 极之间的斥力。当溶剂分子间的氢键 与分子内氢键不发生竞争时,稳定作 用更为明显; 当溶剂极性增强时,伴随分子间氢键 的形成,烯醇式含量降低。
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质量作用定律 当温度不变时,反应速率与直接参与反 应的物质瞬间浓度的乘积成正比,并且每 种反应物浓度的指数等于反应式中各反应 物的系数。
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一、化学反应过程
简单反应 由一个基元反应组成的化学 反应,称为简单反应。 简单反应按反应分子数与反应级数分 为:单分子反应、双分子反应、零级 反应
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(一)简单反应
2 双分子反应
当相同或不同的两分子碰撞时相互作用而发 生的反应 二级反应:反应速率与反应物浓度的乘积成 正比
-dC/dt= kCACB
例:加成反应、取代反应、消除反应等
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