上海交通大学遗传学第十六章
2024年交大医学遗传学课件10(版)
交大医学遗传学课件10(附件版)交大医学遗传学课件10一、引言医学遗传学作为现代医学与遗传学交叉融合的学科，在我国的发展日益受到重视。
本课件为交通大学医学遗传学课程第10讲，旨在介绍遗传病的发生机制、遗传咨询及伦理等内容，使学员对医学遗传学有更深入的了解。
二、遗传病的发生机制1.遗传病的定义：遗传病是由于遗传物质的改变导致的疾病，包括单基因遗传病、多基因遗传病和染色体异常遗传病。
2.单基因遗传病的发生机制：单基因遗传病是由单一基因突变引起的疾病，包括常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、X连锁遗传等。
3.多基因遗传病的发生机制：多基因遗传病是由多个基因和环境因素共同作用引起的疾病，如高血压、糖尿病等。
4.染色体异常遗传病的发生机制：染色体异常遗传病是由染色体结构或数目异常引起的疾病，如唐氏综合征、克隆病等。
三、遗传咨询1.遗传咨询的定义：遗传咨询是指对遗传病患者及其家庭成员进行遗传风险评估、遗传咨询和生育指导的过程。
2.遗传咨询的内容：遗传咨询包括遗传病的诊断、遗传风险的评估、遗传咨询和生育指导等方面。
3.遗传咨询的方法：遗传咨询采用个体咨询、家庭咨询和群体咨询等多种形式，结合遗传检测、遗传病风险评估和遗传咨询软件等工具。
4.遗传咨询的意义：遗传咨询有助于降低遗传病发病率，提高出生人口素质，减轻家庭和社会负担。
四、遗传伦理1.遗传伦理的定义：遗传伦理是指在遗传研究和应用过程中，涉及人类遗传信息、遗传资源和遗传权益的伦理原则和道德规范。
2.遗传伦理的原则：遗传伦理原则包括尊重个人隐私、保障知情同意、公平分配遗传资源、保护遗传权益等。
3.遗传伦理的实践：遗传伦理实践包括遗传研究和应用中的伦理审查、遗传信息的保护、遗传资源的合理利用等方面。
4.遗传伦理的重要性：遗传伦理有助于维护人类遗传多样性，促进遗传研究和应用的健康发展，保障人类福祉。
五、结论本课件对医学遗传学的基本概念、遗传病的发生机制、遗传咨询和遗传伦理等内容进行了系统介绍。
上海交通大学-环境微生物-微生物的遗传
肺炎双球菌观察
格里菲斯实验
体外转化实验
赫尔希实验 (美, 1952) (A·D·Hershey experiment)
35S
32P
获1960年的诺贝尔 医学和生理学奖。
弗伦克尔-康拉特 植物病毒的重建实验 (德, 1956)
(H.Fraenkel-Conrat)
为了证明核酸是遗传物质，弗伦克尔-康拉特 (Fraenkel-Conrat,Heinz) 用含RNA的烟草花叶 病毒 (TMV) 进行了著名的植物病毒重建实验。
F质粒为致育质粒
F因子的基因含有3个主要基因群，分别负责插入、复制 和转移的功能。
与有性生殖有关； 带有F质粒的为雄性菌，能长出性菌毛； 无F质粒的为雌性菌，无性菌毛。 通过F+和F-细菌的接合F因子可
经性菌毛传递给F-菌株，使F-菌 株转变为F+菌株。F因子可单独 存在，也可以通过同源重组整合 到细菌的染色体上。
质粒DNA
质粒DNA与染色体DNA
① 细胞染色体DNA分子量明显大于细胞所含质粒DNA 分子量，如大肠杆菌 (Escherichia coli) 染色体的DNA 分子为4.6×103 kb左右，而通常用于基因工程中的载 体一般均小于10kb，1~100×106Da。
② 大肠杆菌染色体质粒DNA较细胞染色体DNA更为耐 碱性。
一、微生物遗传的物质基础
1. 经典遗传学实验 2. DNA在真核生物中的存在状态 3. DNA在原核生物中的存在状态 4. 病毒和亚病毒中的存在状态
1. 经典遗传学实验
基础知识
❖ 野生型肺炎双球菌 (Strep-tococcus pneumoniae) 菌落为光滑 型，一种突变型为粗糙型，两者根本差异在于荚膜形成；
上海交通大学遗传学第一章
世纪医学遗传学大事记
重大事件 重新发现孟德尔遗传规律
发 现 人 类 ABO 血 型 首报符合孟德尔显性遗传 的 短 指 (趾 )畸 形 的 大 家 系 “先 天 性 代 谢 差 错 ”概 念 的 提出 遗传平衡律的建立 基因概念的提出 ABO 血 型 符 合 孟 德 尔 遗 传 确定遗传距离及厘摩 (c e n tiM o rg a n )概 念 的 提 出 ABO 血 型 由 复 等 位 基 因 确 定 X 射线可诱发基因突变 群体遗传理论的建立 人类基因自发突变的频率 同卵双生和异卵双生的特 性 DNA 的 功 能
杂交细胞
人 类 常 染 色 体 Q 带 技 术 的 Caspersson
建立
重组 DNA 技术的建立
Boyer and Cohen
单克隆抗体技术的建立
K ohler and M ilstein
从大肠杆菌中生产人胰岛
素
RFLP 技 术 的 建 立
B ostein,
W hile,
Skolnick,and D avis
图完成
人 类 基 因 组 9 4% 的 序 列 的 美 、英 、日 、法 、德 、
初 步 分 析上结海交果 通大学遗传学第一中章
第三节 遗传性疾病的分类
（一）染色体病(chromosome disorders) （二）单基因遗传病(single-gene disorders) （三）多基因遗传病(multifactorial disorders) （四）线粒体基因病(mitochondrial genic disorders) （五）体细胞遗传病(somatic cell genetic disorders)
上海交通大学遗传学第一章
上海交通大学医学院《医学遗传学》在线作业答案
全卷共40 题剩余0 题未作答得分9.8单选题1.下列孕妇中，你预期谁出生神管畸形患儿的风险最大。
A.第一例孕妇中只生过一胎无脑儿,此为第二胎B.第五例孕妇的表姐有一个患脊柱裂的孩子C.第四例孕妇的婶婶曾生过一胎无脑儿D.第三例孕妇中生过二胎无脑儿,此为第三胎E.第二例孕妇生过一胎无脑儿和四个正常孩子本题答案：正确A B C D E2.男性患者的后代中，女儿都发病，儿子都正常，这种遗传病是。
A.常染色体隐性遗传B.常染色体显性遗传C.Y连锁遗传病D.X连锁隐性遗传病E.X连锁显性遗传病本题答案：正确A B C D E3.X连锁隐性遗传病中出现显示杂合子是因为。
A.以上都不对B.遗传异质性C.女性的X染色体随机失活D.基因突变E.X染色体非随机失活引起本题答案：正确A B C D E4.一个20岁男青年因乳房肿胀前来外科就诊,体检发现该男青年喉节不明显,腋毛、阴毛稀少，睾丸和阴茎均小于正常。
你认为该男青年可能患有何症。
A.真二性畸形B.先天性睾丸发育不全综合征C.睾丸女性化综合征D.XYY综合征E.Down综合征本题答案：正确A B C D E5.某地区精神分裂症的群体发病率为0.81%，遗传度为80%。
现有一对表型正常的夫妇生有一个此症患儿，问第二胎的再发风险约为多少。
A.9.00B.0.90C.0.81D.0.09E.0.081本题答案：正确A B C D E6.抗维生素D佝偻病（MIM307800）属于下列哪一种遗传方式。
A.Y连锁B.XRC.XDD.ARE.AD本题答案：正确A B C D E7.常染色体隐性（AR）遗传的杂合子携带者相互婚配，子代的再发风险有多大。
A.1/8B.1/4C.1/2D.1/16E.0本题答案：正确A B C D E8.有一个20岁女青年，因原发闭经前来妇产科就诊。
体检见该女青年身高1.45米，乳房未发育，外阴幼女型，无阴毛，无腋毛，肘关节外翻，妇科检查子宫似蚕豆大小。
最新上海交通大学遗传学课件真核生物基因的表达及其调控[PPT课件]ppt课件
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❖ 3.转录活跃的区域也常缺乏核小体的结构。 这些都表明核小体结构影响基因转录。
❖ 4.转录活跃区域对核酸酶作用敏感度增加。 活跃进行转录的染色质区域受DNase Ⅰ消化 常出现100－200bp的DNA片段，且长短不 均一，说明其DNA受组蛋白掩盖的结构有变 化，出现了对DNase Ⅰ高敏感点 (hypersensitive site)。这种高敏感点常出 现在转录基因的5′侧区(5′ flanking region)、3′末端或在基因上，多在调控蛋白 结合位点的附近，分析该区域核小体的结构 发生变化，可能有利于调控蛋白 结合而促进 转录。
三、真核基因转录水平的调控
真核细胞的三种RNA聚合酶(Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ)中， 只有RNA聚合酶Ⅱ能转录生成mRNA，以下 主要讨论RNA聚合酶Ⅱ的转录调控。 ❖ (一)顺式作用元件(cis acting elements)
真核基因的顺式调控元件是基因周围能与特 异转录因子结合而影响转录的DNA序列。其 中主要是起正性调控作用的顺式作用元件， 包括启动子(promoter)、增强子 (enhancer)；近年又发现起负性调控作用的 元件静止子(silencer)
5. DNA碱基修饰变化：真核DNA中的 胞嘧啶被甲基化为5-甲基胞嘧啶(5 methylcytidine,m5C)，而活跃转录的 DNA段落中胞嘧啶甲基化程度常较低。 这种甲基化最常发生在某些基因5′侧区 的CG序列中，实验表明这段序列甲基 化可使其后的基因不能转录，甲基化可 能阻碍转录因子与DNA特定部位的结 合从而影响转录。如果用基因打靶的方 法除去主要的DNA甲基化酶，小鼠的 胚胎就不能正常发育而死亡，可见 DNA的甲基化对基因表达调控是重要 的。
1.启动子
与原核启动子的含义相同，是指RNA聚合酶 结合并启动转录的DNA序列。但真核启动子 间不像原核Байду номын сангаас样有明显共同一致的序列，而 且单靠RNA聚合酶难以结合DNA而起动转录， 而是需要多种蛋白质因子的相互协调作用， 不同蛋白质因子又能与不同DNA序列相互作 用，不同基因转录起始及其调控所需的蛋白 因子也不完全相同，因而不同启动子序列也 很不相同，要比原核更复杂、序列也更长。 真核启动子一般包括转录起始点及其上游约 100－200bp序列，包含有若干具有独立功 能的DNA序列元件，每个元件约长7－30bp。 最常见的哺乳类RNA聚合酶Ⅱ启动子中的元 件序列见表1
优选上海交通大学遗传学课件
9三角形： 3三角形： 3三角形： 1卵形
香豌豆实验
紫圆花粉粒（PPll） × 红长（ppLL）
PpLl 紫长
×
紫长；P_L_： 紫圆 P_ll：红长3 ppL_：红圆ppll
3910 1303
1303Biblioteka 434（9:3:3:1)4831 390
393 1338
三点测验（three-point testcross）
同源染色体（或一个）（sexchromosome）
➢ 其余各对染色体则统称为常染色体（autosome），通常以A表示。 果蝇：2n=8 雌性：AA（44）+XX（2） 雄性：AA（44）+XY（2）
性染色体决定性别的几种类型
➢ XY型 ➢ ZW型
XY型
➢ 全部哺乳动物 ➢ 某些两栖类 ➢ 某些鱼类 ➢ 很多昆虫（果蝇） ➢ 植物（雌雄异株） ➢ 果蝇为XY，但也有XO, 雄性(蝗虫，蟋蟀)。 ➢ 雌性同配子性别（homogametic-sex） ➢ 雄性：异配子性别（heterogametic-sex）
重组值＝
新型 亲型 ＋ 新型
＝ 距离 百分比
cM——厘摩 （centimorgan）
Wx-sh间的单交换值＝（ 601 ＋626 ＋6）/6708 =18.4%
+ wx c sh + + + +c sh wx + sh + c
｝ 2708 亲型
Wx-sh间遗传距离为18.4 cM
2538
Wx-c间的单交换值
显性上位 12：3：1
5. 叠加效应（duplicate effect）
两对等位基因决定同一性状的表达，具有叠加作用
2024上海交通大学遗传学课件详解
课件详解•遗传学基本概念与原理•染色体与基因组结构解析•基因表达调控机制探讨目录•遗传重组与进化论述•遗传病诊断与治疗策略分析•现代遗传学技术与方法介绍遗传学基本概念与原理遗传学定义及研究领域遗传学定义研究领域包括基因结构、功能、变异、传递、表达调控等。
DNARNA蛋白质030201遗传物质基础：DNA 、RNA 和蛋白质基因突变与基因型-表型关系基因突变基因型-表型关系遗传规律及其扩展应用遗传规律扩展应用染色体与基因组结构解析染色体形态特征与功能染色体形态特征染色体是遗传信息的载体，呈线状结构，由DNA、蛋白质和少量RNA组成。
在细胞分裂时，染色体形态最为明显，可以观察到其由两条染色单体组成，呈X形或V形。
染色体功能染色体携带遗传信息，控制生物体的生长、发育和遗传。
它们通过复制和分离，确保遗传信息在细胞分裂时能够准确传递给下一代。
基因组组成及大小测定方法基因组组成基因组大小测定方法染色体变异类型及其影响染色体变异类型染色体变异的影响人类基因组计划与意义人类基因组计划人类基因组计划是一个旨在测定人类基因组的全部DNA序列，解读其中包含的遗传信息的国际性科学工程。
该计划于1990年启动，历时13年，于2003年完成了人类基因组序列的初步测定工作。
人类基因组计划的意义人类基因组计划的完成为生命科学的研究提供了前所未有的机遇和挑战。
它使得人们能够更加深入地了解人类生命的奥秘，为疾病的预防、诊断和治疗提供了新的思路和方法。
同时，人类基因组计划也促进了生物技术的发展和创新，为生物产业的发展注入了新的活力。
基因表达调控机制探讨DNA复制、转录和翻译过程简介DNA复制DNA双链在细胞分裂前进行复制，保证遗传信息从亲代传递到子代。
复制过程包括解旋、引物合成、链延伸和连接等步骤。
转录以DNA为模板合成RNA的过程，包括启动、延伸和终止等阶段。
转录产物包括mRNA、tRNA和rRNA等。
翻译以mRNA为模板，在核糖体上合成蛋白质的过程。
上海交通大学遗传学课件
α+珠蛋白生成障碍性贫血综合征
②Hb H病 (- -/α-) Hb H(β4)达4 ~ 30% • 低色素小细胞性溶血性贫血、黄疸、肝脾
肿大 ③α珠蛋白生成障碍性贫血性状
(- -/αα或α-/α-) • 轻度小细胞性贫血 ④α珠蛋白生成障碍性贫血静止型携带者
(αα/α-) • 无临床症状
2） β珠蛋白生成障碍性贫血
• 遗传方式：AR
c)MPSI-H/I-S型(Hurler/Scheie综合征）
I-H/I-S复合杂合子(double heterozygote)： 两个不同的突变（致病）的等位基因构成 的基因型。
• 发病机理：缺乏α-L-艾杜糖苷酸酶 • 临床特征：
症状介于MPS-I-H型和MPS-I-S型之间 • 遗传方式：AR
α基因的第142位终止密码发生了突变
终止密码
谷氨酰胺密码
UAA(142) → CAA……直到173位 才出现下一个终止密码, α链延长到172个
氨基酸
②密码子缺失或插入 (codon deletion/insertion)
如: Hb Lyon β 17赖→0,18缬 →0 Hb Grady α 116-118插入谷→苯丙→苏
④融合基因（联接基因）(fusing gene)
二种非同源基因的部分片段拼接,称为融合 基因。
血红蛋白变异体功能的改变
• 溶解度降低
Hb S
• 不稳定血红蛋白 Hb Zurich
• O2 的亲和力增高 Hb Chesapeake • O2的亲和力降低 Hb Kansas • 形成高铁血红蛋白 Hb M Boston • 合成速率降低 Hb CS
1) α珠蛋白生成障碍性贫血综合征
① Hb Bart’s胎儿水肿综合征 (hydrops fetalis syndrome) (- -/- -)
上海交通大学医学院《医学遗传学》练习册2014
上海交通大学网络教育学院医学院分院医学遗传学课程练习分册专业：护理学层次：专升本编撰人：陈燕审核人：顾鸣敏编撰时间：2014年1月第一章遗传学与医学一、单选题(每题1分)解题说明：每个考题下面都有A,B,C,D,E五个备选答案。
解题时只许从中选出一个你认为最合适的答案，将此答案的编号字母圈出。
1. 关于先天性疾病、家族性疾病和遗传性疾病，下列哪种说法是正确的？A. 先天性疾病一定是遗传性疾病B. 家族性疾病都是遗传性疾病C. 大多数遗传性疾病为先天性疾病，且往往表现为家族性疾病D. 遗传性疾病一定是先天性疾病，但不一定是家族性疾病E. 遗传性疾病一定是家族性疾病，但不一定是先天性疾病2. 所谓遗传病是指因遗传因素而罹患的疾病。
那么，下列疾病中哪一个属于遗传病的范畴。
A. 夜盲症B. 乙型肝炎C. 因服用反应停引起的短指畸形D. 白化症E. 中暑3. 在近、现代遗传学发展史上，下列哪一项事件标志着分子遗传学时代的开始：A. 孟德尔遗传定律的提出B. 摩尔根连锁与交换律的提出C. 人类基因组计划的启动D. 聚合酶链反应技术的建立E. DNA双螺旋结构的发现二、填空题（每格1分）1. 人类遗传性疾病可分为五大类，即，，，，。
2. 婴儿出生时即显示症状的疾病称为性疾病；一个家族有多个成员患同一种疾病称为性疾病；因遗传因素而罹患的疾病称为性疾病。
3. 所谓健康，即是受人体控制的代谢方式与人体的保持平衡。
第五章人类染色体和染色体病一、单选题(每题1分)解题说明：每个考题下面都有A,B,C,D,E五个备选答案。
解题时只许从中选出一个你认为最合适的答案，将此答案的编号字母圈出。
1. 一个患有先天性心脏病的幼儿，由母亲带领前来就诊。
体检发现患儿呈满月脸，眼距增宽，内眦赘皮，哭声如猫叫，你认为此孩子有何种遗传病？A. 21三体综合征B. 18三体综合征C. 13三体综合征D. 5p-综合征E. 超雌综合征2. 一对夫妇婚后多年不育，经染色体核型检查发现二人的核型均为46,XY，这对夫妻不育可能是由于其妻患有：A. 脆性X染色体智力障碍综合征B. 女性假二性畸形C. 睾丸女性化综合征D. 肾上腺皮质增生症E. 先天性睾丸发育不全综合征3. 有一个20岁女青年，因原发闭经前来妇产科就诊。
交大医学遗传学课件3
交大医学遗传学课件3一、引言医学遗传学作为现代医学与遗传学交叉融合的学科，在我国的发展日益受到重视。
本课件旨在为交通大学医学遗传学课程提供一套全面、系统的教学资料，以帮助学生更好地理解和掌握医学遗传学的基本理论、研究方法及其在临床医学中的应用。
本课件共分为三个部分，本部分为第三部分，将重点介绍遗传病的诊断、治疗和预防。
二、遗传病的诊断1.遗传病诊断的方法遗传病诊断的方法主要包括：临床诊断、细胞遗传学诊断、分子遗传学诊断和生化遗传学诊断。
（1）临床诊断：通过病史、家族史、体检、实验室检查等手段，对遗传病进行初步判断。
（2）细胞遗传学诊断：通过染色体核型分析、荧光原位杂交（FISH）等技术，检测染色体的数目和结构异常。
（3）分子遗传学诊断：通过基因测序、基因芯片、PCR等技术，检测遗传病相关基因的突变。
（4）生化遗传学诊断：通过检测酶活性、代谢产物等生化指标，对遗传病进行诊断。
2.遗传病诊断的策略（1）遗传病筛查：对新生儿和孕前人群进行遗传病筛查，以早期发现携带者。
（2）家族性遗传病诊断：对家族性遗传病进行家系调查，绘制家系图谱，分析遗传规律。
（3）个体化遗传病诊断：根据患者的临床表现和实验室检查结果，制定个性化的遗传病诊断方案。
三、遗传病的治疗1.药物治疗：针对遗传病的病因和症状，采用相应的药物治疗，如酶替代疗法、基因治疗等。
2.手术治疗：对部分遗传性畸形进行手术治疗，以改善患者的生活质量。
3.康复治疗：通过康复训练、心理干预等手段，帮助患者提高生活自理能力和社会适应能力。
4.综合治疗：根据遗传病的类型和病情，采用多种治疗手段相结合的综合治疗方案。
四、遗传病的预防1.孕前咨询：对携带遗传病基因的夫妇进行孕前咨询，评估生育风险，提供生育建议。
2.产前诊断：通过羊水穿刺、绒毛取样、无创产前基因检测等技术，对胎儿进行遗传病筛查。
3.新生儿筛查：对新生儿进行遗传病筛查，早期发现和治疗遗传病。
4.遗传咨询：为遗传病患者和家族提供遗传咨询服务，帮助他们了解遗传病的发生、发展及防治知识。
上海交通大学遗传学第十六章
4、着床前诊断
是在胚胎着床前对处于卵裂期的胚胎进行 检测，从而判断胚胎是否携带有致病基 因。最佳取样时间在受精后的第3天前 （4-8个细胞时期）
优势： 1) 把遗传病控制在胚胎发育最早阶段 2)既可排除患病的胚胎，也可排除携带者
胚胎
（二）基因诊断(gene diagnosis)
1、定义：基因诊断又称分子诊 断，是通过对某个遗传病患 者的某一特定基因(DNA)或其 转录物(mRNA)进行分析并作 出诊断的技术。
治疗方案 激素补充+手术治疗 饮食限制苯丙氨酸，恶性型补充四氢生物蝶呤 饮食限制半乳糖 补充凝血因子 骨髓移植，腺苷脱氢酶(ADA)基因治疗 结肠切除 肾移植 D-青霉胺治疗去除多余的铜离子 饮食控制，药物治疗，LDL受体基因治疗 禁用抗疟药、硫胺类药、呋喃类药、蚕豆素等
2、多基因病的治疗
外科手术、药物或二者并用
(2)RNA诊断 RT-PCR(mRNA→cDNA) （3）荧光原位杂交诊断
4、基因突变的检测方法
（1）对未知突变进行分析的技术 ①限制性片段长度多态性(RFLP) ②变性梯度凝胶电泳 ③单链构型多态性 ④异源双链分析法 ⑤化学错配切割 ⑥碳化二亚胺检测 ⑦酶促切割错配 ⑧切割片段长度多态性 ⑨变性高效液相色谱检测 ⑩DNA芯片技术
多基因遗传病 唇裂和腭裂 各种先天性心脏病 I 型糖尿病 冠状动脉粥样硬化
精神分裂症
治疗方案 手术修补 手术矫正，药物治疗 注射胰岛素或口服降糖药 药物治疗、冠状动脉搭桥手术 或放置支架 药物治疗、精神疗法等
（一）常规治疗
3、染色体病的治疗 常染色体病：对症治疗 性染色体病：补充激素及手术矫正 4、线粒体基因病的治疗原则 主要采用药物治疗。 5、体细胞遗传病 主要包括癌症及部规治疗的基本原则 （二）基因治疗
上海交通大学遗传学课件基因突变
突变的主要方式
分子结构的改变——碱基替换 倒位
——移码，缺失、插入
2. 突变的修复
v DNA的防护机制： 简并
回复突变
抑制 致死和选择
DNA的修复：
二倍体和多倍体 光修复
暗修复 重组修复
五、基因突变的诱发
1.物理因素
适用外照射
电离辐射：α射线、β射线、中子，γ射线和X射线 等电磁辐射
人类对动植物的利用要求——动植物适应环境的需要
二、基因突变与性状表现
1. 显性突变和隐性突变
鉴定时期： 隐性突变 F2 显性突变F3
2. 大突变和微突变的表现
大突变：突变效应表现明显，容易识别 控制质量性状基因 微突变：突变效应表现微小，难察觉，控制数量性状基因
微突变中出现有利突变的频率大于大突变
显性
隐性 正突变
隐性
显性 反突变或回复突变
正突变频率 大于 反突变频率
v 多方向性、复等位性
A a
a1 a2 a3
生理功能、形状各不相同
A, a, a1, a2, a3 存在对性关系 AA*aa(a1a1,a2a2,a3a3)=3:1/1:2:1 具有对性关系的基因是位于同一基因位点上的 复等位基因(multiple allele)：位于同一基因位点上的各个等位基因
三、基因突变的鉴定
v 突变的鉴定 变异是否可以遗传 v 显隐性的鉴定 杂交试验 v 突变率测定
高等生物，100万-1亿个配子1个突变 细菌，1万-100亿个细菌1个突变/每一细胞世代
四、基因突变的分子基础1. 突 Nhomakorabea的分子机制
v 细胞水平：基因—染色体上的位点 v 分子水平：位点—分成许多基本单位，座位（核苷酸） v 一个基因内不同座位的改变可以形成许多等位基因，
交大医学遗传学课件3
参考文献
Li, H., & Wang, L. (2018). Genetic basis of human diseases. Elsevier.
Yang, Y., & Zhang, W. (2017). Medical genetics and genomics. Springer.
Gu, W. (2018). Introduction to medical genetics. Springer.
孟德尔定律基于细胞核内染色体上的基因的遗传学基础。每个基因都
有其自己的遗传效应，并且可以独立地传递给下一代。
03
孟德尔定律的应用
孟德尔定律对于理解人类和其他生物的遗传特征的传递非常重要。它
们被广泛应用于植物和动物的育种中，以控制和预测遗传特征的传递
。
突变和多态性
突变的概念和类型
突变是指基因或染色体的任何可遗传变化。它们可以是小的 DNA序列变化，也可以是大的染色体结构变化。突变可以是 显性或隐性，也可以是致死或良性的。
多态性的概念和类型
多态性是指在一个种群中同时存在两种或多种基因型的个体 。这种状态可以是环境适应性的，也可以是不良的或中性的 。多态性对于物种的进化和适应性非常重要。
03
医学遗传学的应用
遗传病的诊断与治疗
遗传病的诊断
通过临床检查、生化检查和染色体检查等方法，医生可以确定 遗传病的类型和病因。
遗传病的治疗
遗传咨询与产前诊断
为患者和家庭提供遗传疾病的预防 、诊断、治疗等方面的咨询指导。
医学遗传学的重要性
01
医学遗传学在医学领域具有重要地位，为临床医生提供遗传疾 病的诊断和治疗方案。
02
揭示遗传疾病的病因和机制有助于预防疾病的传播和改善患者
上海交通大学遗传学26页PPT
mt DNA
细胞质 闭环双链 16 569 37个 成千上万 无 高（自身无修复机制）
一、线粒体和氧化磷酸化
复合物 I II III IV V
蛋白质种类 mtDNA直接合成的蛋白质
41
ND1,ND2,ND3,ND4Leabharlann ND5,ND6411
Cytb
13
CoxI, CoxII, CoxIII
12
A6, A8
线粒体DNA 的特征
1、线粒体的形态和功能 （1）形态： 线粒体是光镜下可以看到的一种体积较大 的细胞器，呈粗线状或颗粒状。 （2）功能： 线粒体是细胞能量储存和供给的场所。 细胞的“发电厂”。
2、线粒体DNA(mtDNA)遗传结构
位于细胞质内，被称为第25号染色体， M染色体，线粒体染色体。
含有16,569个碱基对的闭环双链DNA分 子。编码37种基因：13种肽链亚单位 的编码顺序，与氧化磷酸化呼吸链有 关；还编码与线粒体蛋白质合成有关 的22种tRNA编码顺序和2种rRNA编码 顺序。
一、线粒体和氧化磷酸化
mtDNA→13蛋白质 →氧化磷酸化(OXPHOS) 核DNA →70蛋白质
↗线粒体基因复制、转录、翻译 +1000多种线粒体蛋白质→促进各种化合物跨线粒体膜转运
↘促进脂肪酸和丙酮酸代谢
=线粒体自身基因和细胞核基因组交互作用的亚细 胞器
二、线粒体基因病遗传特点
1、母系遗传(matrilinear inheritance) 卵子与精子细胞核的结合是对等的，
基因突变：遗传异质性
涉及呼吸链复合物I NADH-普醌氧化还原酶 第1亚单位肽链的基因：
MTND1*LHON4160T→C，约占50-75% （亮→脯）
2024年度交大医学遗传学10pptx
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06 染色体异常遗传病
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染色体畸变类型及产生原因
染色体畸变的类型
包括染色体数目异常和结构异常两大类。数目异常如三体综合征、单体综合征 等；结构异常如缺失、重复、倒位、易位等。
染色体畸变产生的原因
主要包括物理因素（如辐射）、化学因素（如某些化学物质和药物）和生物因 素（如病毒感染）。此外，孕妇年龄、遗传因素等也可能导致染色体畸变。
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05 多基因遗传病
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多基因遗传的概念和特点
概念
多基因遗传是指由多个基因共同控制某一性状或疾病的遗 传方式。这些基因通常位于不同染色体上，各自对表型有 一定影响，且存在基因间互作。
基因型与表型关系复杂
不同基因型组合可导致不同的表型，且表型受环境因素影 响。
交大医学遗传学 10pptx
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目录
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• 绪论 • 遗传的分子基础 • 遗传的细胞基础 • 单基因遗传病 • 多基因遗传病 • 染色体异常遗传病 • 基因突变与人类健康 • 基因诊断与治疗技术进展
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绪论
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医学遗传学定义与任务
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单基因遗传病的治疗
如腺苷脱氨酶缺乏症、 视网膜色素变性等。
肿瘤免疫治疗
利用基因工程技术改造 免疫细胞，提高其对肿 瘤细胞的识别和杀伤能 力。
心血管疾病治疗
通过基因转移技术，促 进血管再生和心肌修复 。
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伦理道德问题探讨
隐私保护
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（一）遗传筛查(genetic screening)
群体筛查基本条件： 已明确的遗传病； 有一定的发病风险； 早期缺乏特殊症状或体征； 危害严重； 具有有效的治疗手段； 具有可靠的廉价的并适合于进行大规模筛 查的方法
（一）遗传筛查
1、出生前筛查 （1）通过测定母体血清和羊水甲胎蛋白(AFP)筛 查胎儿神经管缺陷。
2）目的基因的转移
基因转移方法： 物理法：直接显微注射法，微粒子轰击法， 电穿孔法 化学法：磷酸钙沉淀，脂质体包埋， DEAE-葡萄糖等化学试剂 生物法：病毒（逆转录病毒、腺病毒、腺 病毒相关病毒、单纯疱疹病毒、细小病 毒等）介导
基因转移方法
生物法优点： 高效； 外源基因均能表达； 宿主范围广泛，同时感染大量细胞并长期 停留 生物法缺点： 容量有限（7kb）； 基因过度表达或失活； 致癌作用
（2）对35岁以上的孕妇，通过羊水细胞或绒毛 膜细胞的检查，以筛查胎儿的染色体畸变。
（一）遗传筛查
2、新生儿筛查 在新生儿期对一些遗传病进行群体筛 查。 取样时间为出生后2周左右，取足跟内 侧的血液数滴。 1）苯丙酮尿症的筛查 2）先天性甲状腺功能减退的筛查
3、携带者检测
携带者：表型正常，带有某种致病遗传 结构的个体。 • AR遗传病的杂合子个体 • X连锁隐性遗传病的杂合子女性 • AD遗传尚未外显的杂合子个体 • 染色体平衡易位的携带者个体 • 线粒体基因病表现型正常的杂质个体 • 肿瘤抑制基因杂合子个体
DNA分析
DNA分析
(2)对已知突变的基因进行检测的方法
①等位基因特异性扩增 ②等位基因特异性寡核苷酸杂交分析(ASO) ③动态突变分析 ④DNA测序法
(2)对已知突变的基因进行检测的方法
等位基因特异性寡核苷酸杂交分析(ASO)
5、现状与趋势
随着人类结构基因组计划的 完成，越来越多的突变基 因将被发现，进一步鉴定 突变基因的功能将成为基 因诊断发展的必然趋势。
二、遗传病的治疗
（一）常规治疗的基本原则
（二）基，去其所余和补其所缺
单 基 因 遗 传 病 先天性肾上腺皮质增生症 苯丙酮尿症 半乳糖血症 血友病 严重联合免疫缺陷病 家族性结肠息肉症 成年多囊肾 Wilson 病 家族性高胆固醇血症 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症 治 疗 方 案 激素补充+手术治疗 饮食限制苯丙氨酸，恶性型补充四氢生物蝶呤 饮食限制半乳糖 补充凝血因子 骨髓移植，腺苷脱氢酶(ADA)基因治疗 结肠切除 肾移植 D-青霉胺治疗去除多余的铜离子 饮食控制，药物治疗，LDL 受体基因治疗 禁用抗疟药、硫胺类药、呋喃类药、蚕豆素等
（二）基因诊断(gene diagnosis)
1、定义：基因诊断又称分子诊
断，是通过对某个遗传病患 者的某一特定基因(DNA)或其 转录物(mRNA)进行分析并作 出诊断的技术。
基因诊断取样和特点
取样： 出生后：外周血白细胞，活检标本 出生前：羊水细胞，绒毛细胞，进入母体循环的 胎儿细胞 特点：针对性强 特异性强 适应性强 检测各分化阶段的特异性基因
a)明确诊断 b)家系调查（调查记录家系） c)分析遗传方式 d)估计再显危险率 e)婚姻和生育指导
• • • • • 避孕和绝育 禁止结婚 可以结婚并生育，但需通过产前诊断作决定 不影响结婚生育或对结婚生育影响很小 领养、人工授精和胚胎移植
f)定期随访 g)制定治疗方案
2、遗传咨询的类型
1）前瞻性遗传咨询 2）回顾性遗传咨询 3）强制性遗传咨询 4）指令性遗传咨询 5）教育性遗传咨询
4、已实施遗传病基因治疗的代表性方案
2）以皮肤成纤维细胞为靶细胞的体外途径的 基因治疗 血友病B（凝血IX因子） 3）以肝细胞为靶细胞的体外途径的基因治疗 家族性高胆固醇血症（低密度脂蛋白受体） 4）腺病毒等载体介导的体内基因治疗 囊性纤维化（CF跨膜转导因子） 5）以造血干细胞为靶细胞的体外途径的基因 治疗
如与正常的男性生殖细胞（23,X)受精后 可出现下列情况： • 46,XX 正常 • 45,XX,-14,-21,+t(14q21q) 携带者 • 46,XX,-21,+t(14q21q) 很少成活 • 45,XX,-14 致死 • 45,XX,-21 致死 • 46,XX,-14,+t(14q21q) 易位型21三体
（二）基因治疗(gene therapy)
1、定义： 是指应用重组DNA技术，更换、修正 或替代患者细胞中有缺陷的致病基因，恢 复这些基因的正常功能，以达到治疗遗传 病的目的。 2、基因治疗的种类和策略 （1）体细胞基因治疗的策略 （2）生殖细胞基因治疗的策略
3、基因治疗的步骤
1）目的基因的克隆 2）目的基因的转移 in vivo 活体直接转移 载体+正常的目的基因或裸露DNA →直 接注射到体内 ex vivo 在体转移 取出细胞→体外培养导入重组基因→重新 输回体内
出生前诊断的途径和方法
1．非侵袭性方法 （1） 母亲血清与尿液分析 （2） 超声检查 （3） X 线照相 2．侵袭性方法 （1） 羊膜穿刺术 无细胞羊水分析 羊水细胞：生化诊断、染色体核型诊断、基因诊断 （2） 脐带穿刺术 （3） 绒毛取样术：生化诊断、染色体核型诊断、基因诊断 （4） 胎儿镜检查 胎儿显现 胎儿血液采样 胎儿皮肤活检 （5）羊水造影
3、基因治疗的步骤
3）目的基因的表达 在重组病毒上装上启动子或增强子 4）靶细胞的选择 遗传病：皮肤成纤维细胞、肝细胞、造血 干细胞 肿瘤：肿瘤细胞、淋巴细胞、造血干细胞 5）安全措施 保证转移-表达系统的绝对安全
4、已实施遗传病基因治疗的代表性方案
1）T淋巴细胞为靶细胞的体外途径 腺苷脱氨酶（ADA)缺陷导致严重联合免疫缺 陷病（severe combined immune deficient, SCID）
3、再显危险率的估计 (estimation of recurrence risk)
（1）染色体病的再显危险率的估计 （2）单基因病的再显危险率的估计 （3）多基因病的再显危险率的估计
（1）染色体病再显危险率的估计
• 亲代核型均正常 一般就是群体发病率 • 双亲之一为染色体平衡易位携带者或嵌 合体，子代的再显危险率就较高。 如母亲的核型为45，XX,-14,-21,+t(14q21q) 其生殖细胞可有6种类型： 23,X 22,X,-14,-21,+t(14q21q) 23,X,-14,+t(14q21q) 22,X,-21 23,X,-21,+t(14q21q) 22,X,-14
2、策略 （1）从基因产物入手 （2）从基因定位入手 （3）从比较正常和异常基因的 差异入手
3、基因诊断的方法
（1）DNA诊断 ①核酸分子杂交 ②PCR (2)RNA诊断 RT-PCR(mRNA→cDNA) （3）荧光原位杂交诊断
4、基因突变的检测方法
（1）对未知突变进行分析的技术 ①限制性片段长度多态性(RFLP) ②变性梯度凝胶电泳 ③单链构型多态性 ④异源双链分析法 ⑤化学错配切割 ⑥碳化二亚胺检测 ⑦酶促切割错配 ⑧切割片段长度多态性 ⑨变性高效液相色谱检测 ⑩DNA芯片技术
21三体综合征的再显危险率
双亲之一为染色体病患者
患者 D/G 易位型 21/21 易位型 21/22 易位型 21 三体型 易位型或嵌合型 核型 父亲 正常 携带者 正常 携带者 正常 携带者 正常 正常 再显危险率 母亲 携带者 正常 携带者 正常 携带者 正常 正常 正常 0.10~0.15 0.05 1.00 1.00 0.10~0.15 0.05 0.01 小
3、携带者检测
1.基因水平检测 常染色体显性遗传尚未外显的杂合子、隐性遗传 杂合子，线粒体基因病杂质 2.蛋白质水平检测 隐性遗传杂合子 3.细胞水平检测 染色体检查：平衡易位携带者，Martin-Bell综合 征女性携带者； 组织学细胞学观察：镰形细胞贫血症携带者 4.临床水平检测 提供线索，不能用于诊断
以造血干细胞为靶细胞的基因治疗
1999年，法国的学者Cavazzana-Calvo等 在造血干细胞的水平上，对两名患 SCID(XR)的婴儿（分别为11月和8月龄） 进行基因治疗，经10个月的随访，情况 良好，T,B细胞和天然杀伤细胞的数目 以及免疫系统均正常。
三、遗传病的预防
• 继发性预防(secondary prevention) 带有某种致病基因的个体在出现临床表现 之前所作的预防。如出生前筛查、新生儿 筛查、携带者检出等。 • 原发性预防(primary prevention) 异常基因型出现以前所作的预防。一般通 过遗传咨询的方法。
2、多基因病的治疗
外科手术、药物或二者并用
多 基 因 遗 传 病 唇裂和腭裂 各种先天性心脏病 I 型糖尿病 冠状动脉粥样硬化 精神分裂症 治 疗 方 案 手术修补 手术矫正，药物治疗 注射胰岛素或口服降糖药 药物治疗、冠状动脉搭桥手术 或放置支架 药物治疗、精神疗法等
（一）常规治疗
3、染色体病的治疗 常染色体病：对症治疗 性染色体病：补充激素及手术矫正 4、线粒体基因病的治疗原则 主要采用药物治疗。 5、体细胞遗传病 主要包括癌症及部分先天性畸形，早 期手术治疗。
（二）遗传咨询
1、遗传咨询的对象和步骤 2、遗传咨询的类型 3、遗传病再显危险率的估计
1、遗传咨询的对象和步骤
1）遗传咨询的对象 • 未婚青年的婚姻指导： 一方或双方的家庭里可能有遗传病患者， 近亲？ • 已婚夫妇的生育指导： 一方或双方的家庭里有遗传病患者，或该 夫妇已出生过遗传病患儿。
2）遗传咨询的步骤
酶切片段 （kb） 17.5 17.5 15.0 15.0
Hind III 酶切 部位 2 + + -
酶切片段 （kb） 3.7 4.9 3.7 4.9
3、出生前诊断(prenatal diagnosis)