2019生物竞赛-生物化学-12酶活性的调节-杨荣武《生物化学原理(一)》

生物竞赛-生物化学原理（结构生物化学）-南京大学杨荣武
蛋白质的“可逆磷酸化”
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水解激活
大多数蛋白酶以无活性的酶原形式被合成，需要通过 水解（由其它蛋白酶催化或自我催化）去除一些氨基 酸序列以后才会有活性，这种调节酶活性的方式被称 为水解激活。 与共价修饰一样，水解激活是也一种全或无的调节方 式，酶原状态没有活性，但与共价修饰不同的是，它 是不可逆的，即一旦被激活就不可能回到原来的非活 性的酶原状态。
乙酰CoA羧化酶的聚合和解离
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第十二章 酶活性的调节机制
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提纲
一、酶的“量变”
1. 酶的“量变”和“质变”的主要差别 2. 同工酶 3. 酶的合成和降解
二、酶的“质变”
1. 2. 3. 4. 5. 别构调节 共价修饰调节 水解激活 调节蛋白的激活或抑制 聚合与解离
解释别构酶别构效应和与底物 结合的协同效应的两个模型
齐变模型（MWC模型） 序变模型（KNF模型）
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齐变模型
该模型认为构成别构酶的亚基能够以两种不同的构象 形式存在，一种构象为R态，另外一种构象为T态。在 一个特定的酶分子内部，构成亚基之间的相互作用致 使每一个酶分子的每一个亚基在某一个时候采取同一 种构象，即要么都是R态，要么都是T态。 在溶液中，两种构象可以相互转变，并处于动态的平 衡中，但转变的方式为齐变，即构成它们的亚基要么 一齐从R态变成T态，要么一齐从T态变成R态。
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别构酶实例——氨甲酰转移酶
天冬氨酸转氨甲酰酶（ATC）是大肠杆菌嘧啶核 苷酸从头合成途径中的限速酶，它催化氨甲酰磷 酸和Asp形成N-氨甲酰天冬氨酸和无机磷酸，其活 性受到严格的调控。 对大肠杆菌ATC的动力学研究表明，其动力学曲 线为S型，活性受到嘧啶合成的终产物CTP的反馈 抑制，但受到嘌呤核苷酸ATP的激活。S型曲线表 明该酶与底物结合具有正协同性。 ATP和CTP作为别构效应物对ATC活性调节的生理 意义在于有利于平衡胞内的嘌呤核苷酸库和嘧啶 核苷酸库。
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酶的“质变”
——在不改变酶浓度的前提下，对已有的酶 的活性进行的调控
酶活性的别构调节、共价修饰和水解激活调节的异同
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别构调节
别构调节的原理在于一些酶除了活性中心以外，还含有别构中心，该中 心能够结合一些特殊的配体分子（有时为底物）。当别构中心结合配体 以后，酶构象发生改变，从而影响到活性中心与底物的亲和力，并最终 导致酶活性发生变化。 能够进行别构调节的酶称为别构酶，与别构中心结合调节酶活性的配体 分子称为别构效应物。起抑制作用的别构效应物称为别构抑制剂，起激 活作用的别构效应物称为别构激活剂。由底物作为别构效应物产生的别 构效应称为同促效应，否则，就称为异促效应。许多别构酶具有多个别 构中心，能够与不同的别构效应物结合。 具有协同效应的酶和无协同效应的酶都可以受到别构调节 别构调节最多出现在代谢途径中的反馈抑制（feedback inhibition），有 时候还有前馈激活（feed-forward activation）和底物激活（substrate activation）。
酶需要在正确的时间 和正确的地点有活性
不合适的表达 或激活导致细 胞的癌变或死 亡！
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酶的“量变”和“质变”的比较
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酶的“量变”
改变酶量的方式有两种，一种是通过同工酶， 另外一种是通过控制酶基因的表达和酶分子的 降解。
蛋白酶与蛋白酶抑制剂
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各种CDK与其周期蛋白搭档
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抑制蛋白对酶活性的抑制
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吸烟对α1-抗胰蛋白酶的损伤
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酶活性的别构调节
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具有正协同效应的别构酶
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具有正协同效应别构酶
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无协同效应的别构酶
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氨甲酰转移酶的结构及其催化的反应
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ATP和CTP对ATC活性的调节
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大肠杆菌ATC的T态和R态的互变
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别构调节最多出现 在代谢途径中的反 馈抑制，它是指一 条代谢途径（通常 是合成代谢途径） 的终产物作为别构 抑制剂抑制代谢途 径前面限速酶的活 性，因此也被称为 终产物抑制。
酶活性的反馈抑制
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序变模型
该模型认为同一个酶分子既有R亚基，又有T亚基， 也就是溶液中的R态酶（R4）和T态酶（T4）之间存 在多种混合体（R3T1、R2T2、R1T3），各种状态 的酶处于动态平衡之中。 此外，该模型还肯定了底物对酶构象有更直接的影 响。在没有底物时，酶差不多都以T态存在，这时活 性中心的构象不适合与酶结合。一旦底物进入活性 中心，因为“诱导契合”导致与底物结合的亚基从T 态转变成R态。 序变模型还认为相邻亚基之间存在相互作用，并且 这种相互作用可以影响到其他亚基的构象状态。
某些蛋白质能够作为配体与特定的酶结合而调节 被结合酶的活性，这些调节酶活性的蛋白质称为 调节蛋白，其中，激活酶活性的调节蛋白称为激 活蛋白，抑制酶活性的蛋白称为抑制蛋白。抑制 蛋白通常结合在酶的活性中心阻止底物与活性中 心结合而达到抑制的效果。
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酶的共价修饰调节
是指酶活性因其分子内的某些氨基酸残 基发生共价修饰而发生变化的过程。这 种调节方式比别构调节要慢。共价修饰 的方式有：磷酸化、腺苷酸化、尿苷酸 化、ADP-核糖基化和甲基化，其中磷酸 化是最为常见的形式。
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酶共价修饰的几种形式
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同工酶
定义：是指催化相同的反应但性质不同（Vmax和/或Km不同） 的酶。它们可能以不同的量出现在一种动物不同的组织或器 官，也可能出现在任何真核生物细胞不同的细胞器。 实例：高等动物的乳酸脱氢酶（LDH）有五种形式—M4、 M3H、M2H2、MH3和M4。M4由四个M亚基组成，主要存 在于骨骼肌，H4由四个H亚基组成，主要存在于心脏。
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胰蛋白酶和其他蛋白酶的水解激活
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糜蛋白酶的水解激活
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某些凝血因子的水解激活
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调节蛋白的激活或抑制