肝细胞癌过继细胞免疫治疗研究进展 李艳
T细胞过继免疫治疗法在肿瘤疾病治疗中的应用进展
T细胞过继免疫治疗法在肿瘤疾病治疗中的应用进展郭宁宁;王辉;肖兰凤【摘要】目前T细胞过继免疫治疗技术已应用于治疗各种疾病,尤其是在肿瘤领域的应用,具有肿瘤抗原特异性的T细胞过继免疫疗法不仪可以在体外实验中诱导肿瘤细胞死亡,而且已经部分应用于临床患者并达到一定的治疗效果,有望成为从基因水平上解决肿瘤疾病的前沿武器.本文对近年来T细胞过继免疫疗法在肿瘤疾病治疗方面的研究进行综述.%T cell adoptive immunotherapy has been employed to treat a variety of malignant diseases, especially tumors. Adoptive transfer of tumor-specific T cells induces the death of tumor cells in vitro, and has been applied to treat certain clinical patients and obtained successful therapeutic effects. Now,T cell adoptive therapy may become one of frontier weapons for treating tumors.【期刊名称】《广东药学院学报》【年(卷),期】2011(027)004【总页数】5页(P441-445)【关键词】T细胞过继免疫治疗;T细胞受体(TCR);基因治疗;肿瘤【作者】郭宁宁;王辉;肖兰凤【作者单位】广东药学院临床医学院,广东广州510006;广东药学院生命科学与生物制药学院,广东广州510006;广东药学院临床医学院,广东广州510006【正文语种】中文【中图分类】R730.3迄今为止，肿瘤疾病治疗的问题仍是人类医学史上最难攻克的难题之一，在继传统的手术、放疗和化疗方法之外，生物治疗逐渐成为近些年来医学上热门的话题。
肿瘤过继性细胞免疫治疗的研究进展
短 篇 综 述
肿 瘤 过 继 性 细胞 免疫 治疗 的研究 进 展
王如 岭 ，吴 永娜 ，王黎 明 ，李 莹 ，严 祥
（ 兰州大学第 一医院 １ ．老年病科 ； ２ ． 甘肃省生 物治疗与再生医学重点实验室 ， 甘肃 兰州 ７ ３ ０ ０ ０ ０ ）
摘要 ： 过继性免疫细胞能调节并增加肿瘤患者的免疫功能， 有效克服肿瘤免疫逃逸机制。细胞因子诱导的杀伤细胞
近 年 来 ，肿 瘤 免 疫 治 疗 取 得 了很 大 的 进 步 ，
效 果 的治疗 方 法 。本 文 就 相 关 过 继 性 免 疫 细胞 做
一
患 者 长 期存 活 率 有 所 提 高 ，但 仍 不 能 免 于 转 移 或 复 发 。 离体 制 备 的 免 疫 细 胞 的输 注 已 成 为 肿 瘤 免 疫 治疗 有 希 望 的策 略 。其 中 ，过 继 性 细 胞 免 疫 治
疗 （ ａ ｄ ｏ ｐ ｔ ｉ ｖ ｅ ｃ ｅ ｌ ｌ ｕ ｌ ａ ｒ ｉ ｍｍｕ ｎ ｏ ｔ ｈ ｅ ｒ ａ ｐ ｙ ） 成 为 国 内外
综述。
１ 细胞 因子 诱导 的杀伤 细胞 （ ｃ ｙ ｔ ｏ ｋ ｉ ｎ ｅ ｉ ｎ － ｄ ｕ ｃ ｅ ｄ ｋ ｉ ｌ ｌ ｅ ｒ ｃ ｅ ｌ ｌ ｓ ， Ｃ Ｉ Ｋ）
２ ０ １ ７年
７月
基 础 医学与 临床
Ｂａ ｓ ｉ ｃ＆ Ｃｌ ｉ ｎ ｉ ｃ ａ ｌ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ｉ ｎ ｅ
Ｊ ｕ ｌ ｙ ２ ０ １ ７
Ｖ０ １ ． ３ ７ Ｎｏ ． ７
第３ ７卷
第７ 期
文章编号 ：１ ０ ０ １ — ６ ３ ２ ５（ ２ ０１ ７） ０ ７ ． １ ０ ５ ５ ． ０ ４
Ｗ ＡＮＧ Ｒｕ— ｌ ｉ ｎ ｇ ，Ｗ Ｕ Ｙｏ ｎｇ － ｎ ａ 。 Ｗ ＡＮＧ Ｌｉ ． ｍｉ ｎｇ ， Ｌ Ｉ Ｙｉ ｎ ｇ ， ＹＡＮ Ｘｉ ａ ｎ ｇ
自体CIK细胞过继性免疫治疗对晚期恶性肿瘤的临床疗效研究
自体CIK细胞过继性免疫治疗对晚期恶性肿瘤的临床疗效研究目的：探讨自体CIK细胞过继性免疫治疗对晚期恶性肿瘤的临床疗效。
方法：选择42例晚期恶性肿瘤患者作为研究对象，抽取50ml外周静脉血，分离单个核细胞，然后加入抗CD3单抗、IL-2、IFN-γ等细胞因子对其进行12～15d细胞培养，成功诱导扩增CIK细胞后分3次回输患者体内，并对治疗前后临床疗效和毒副反应进行统计学比较，并检测治疗前后患者免疫学指标变化情况。
结果：治疗后，患者的癌胚抗原得到下降；失眠、食欲不振、疲倦乏力等临床症状均得到明显缓解（P＜0.05）；临床治疗有效率高为73.8%；患者外周血中CD3、CD4 T细胞和NK细胞水平均较治疗前显著升高（P＜0.05），同时毒副反应轻微。
结论：自体CIK细胞过继性免疫治疗对晚期恶性肿瘤患者临床疗效确切，能显著提高患者免疫功能，改善临床症状，值得临床推广和普及。
标签：恶性肿瘤；CIK细胞；过继免疫治疗近年来，生物治疗在肿瘤的基础研究和临床治疗中发挥了越来越重要的作用，目前已成为治疗恶性肿瘤的第四大手段。
自体细胞诱导的杀伤细胞（CIK）是一类增殖能力强、对多重耐药肿瘤细胞有很强杀伤活性的肿瘤生物治疗免疫活性细胞，主要表达T细胞标记的CD3细胞和NK细胞标记的CD56细胞。
大量基础研究表明[1-5]，连续回输CIK细胞可以在不损伤机体免疫功能的前提下，对肿瘤细胞进行直接杀伤，并且能够提高机体免疫力。
自体CIK细胞过继性免疫治疗是一种从肿瘤患者外周血中分离多种效应细胞，体外诱导培养后回输体内，以提高临床疗效，提高生活质量的生物治疗手段。
我院肿瘤科近年来对恶性肿瘤患者给予自体CIK细胞过继性免疫治疗，取得了不错的临床疗效，现报道如下。
1资料与方法1.1一般资料以我院肿瘤科2010年6月至2012年2月期间收治的42例晚期恶性肿瘤患者为研究对象，均经病理或细胞学检查确诊为恶性肿瘤，根据国际抗癌联盟制定的《恶性肿瘤INM分类法》肿瘤分期标准，所有病例均为Ⅲ、Ⅳ期，均有可测量的肿瘤病灶，预计生存期均>3个月，Karnofsky评分≥60分。
博士生在肿瘤免疫疗法研究中的突破性发现
博士生在肿瘤免疫疗法研究中的突破性发现肿瘤免疫疗法是近年来癌症治疗领域的一项重要研究方向。
而在这个充满挑战的领域，一位博士生做出了一项突破性的发现，为肿瘤免疫疗法的研究和应用带来了新的希望。
这位博士生所在的研究团队长期以来一直致力于寻找肿瘤免疫疗法的新途径和新方法。
在实验室里的大量研究和尝试之后，他们最终发现了一种特殊的免疫细胞，在肿瘤治疗中具有非常重要的作用。
这种免疫细胞名为“转化记忆T细胞”，简称Tmem细胞。
与传统的记忆T细胞相比，Tmem细胞在肿瘤免疫中起到了更为重要的作用。
他们具有更强的抗肿瘤能力，并且可以在体内长期存活，为肿瘤的长期控制和预防提供了有力的支持。
在这项研究中，博士生和他的团队首先从肿瘤患者的样本中分离出了Tmem细胞，并对其进行了深入的研究。
通过对不同类型肿瘤患者的Tmem细胞进行比较，他们发现了一种与这些细胞相关的特殊蛋白质。
这种蛋白质命名为“肿瘤抑制因子1(TSF1)”，简称TSF1蛋白质。
进一步研究发现，TSF1蛋白质在Tmem细胞的抗肿瘤活性中起到了关键的调节作用。
当TSF1蛋白质缺失或功能异常时，Tmem细胞的抗肿瘤能力会明显下降。
基于这一发现，博士生和他的团队进一步研究了TSF1蛋白质的机制和作用途径。
他们发现TSF1蛋白质能够调节Tmem细胞的增殖和活化，并且通过激活其他免疫细胞，形成一个更为完整的抗肿瘤免疫应答网络。
为了验证这一发现的临床价值，博士生和他的团队进行了一系列体内和体外实验。
实验结果显示，通过增加TSF1蛋白质的表达或者提高其功能，可以有效增强Tmem细胞的抗肿瘤活性，并且显著抑制肿瘤的生长和扩散。
基于这一突破性的发现，博士生和他的团队希望进一步开展相关研究，探索TSF1蛋白质在肿瘤免疫疗法中的应用潜力。
他们计划通过开展临床试验，验证TSF1蛋白质的有效性和安全性，并将其应用于临床治疗中。
这项研究的突破性发现将为肿瘤免疫疗法的研究和应用带来新的可能性。
肝癌的免疫治疗耐药性机制
肝癌的免疫治疗耐药性机制肝癌是一种严重威胁人类健康的恶性肿瘤，免疫治疗作为一种相对新的治疗方法，给肝癌患者带来了新的希望。
然而，随着免疫治疗的广泛应用，患者出现治疗耐药性的情况也越来越普遍。
本文将探讨肝癌免疫治疗耐药性的机制，并探讨可能的解决方案。
一、肝癌的免疫治疗方法目前，针对肝癌的免疫治疗方法主要有免疫检查点抑制剂、肿瘤疫苗和CAR-T细胞疗法等。
免疫检查点抑制剂通过抑制肿瘤细胞对免疫细胞的免疫逃逸机制，激活患者自身的免疫系统来攻克肿瘤。
肿瘤疫苗通过引入肿瘤特异性抗原来激活和增强机体免疫系统的免疫应答能力。
而CAR-T细胞疗法则是通过改造患者的T细胞，使其表达特异性抗原受体，识别并杀伤肿瘤细胞。
二、肝癌免疫治疗耐药性机制尽管免疫治疗在某些肝癌患者中表现出较好的治疗效果，但仍有相当比例的患者出现耐药性。
造成耐药性的机制是多种多样的，主要包括以下几个方面：1. 免疫逃逸机制：肿瘤细胞可以通过改变抗原表达、降低肿瘤细胞的免疫识别能力，从而逃避免疫系统的攻击。
一些肿瘤细胞可以减少肿瘤抗原的表达，或改变表达模式，使免疫细胞无法识别。
此外，通过降低肿瘤细胞的表面表达MHC分子或抗原递呈分子，也可以使肿瘤细胞逃避免疫细胞的攻击。
2. 免疫抑制环境：肝癌组织中存在大量的免疫抑制细胞和免疫抑制因子，如Treg细胞和PD-L1蛋白。
Treg细胞可以通过产生抑制性因子，抑制免疫细胞的活性。
PD-L1蛋白可以与免疫细胞表面上的PD-1分子结合，从而抑制免疫细胞的活性。
这些免疫抑制细胞和因子的存在，使肝癌组织形成了一个免疫抑制的微环境，限制了免疫治疗的效果。
3. 免疫信号通路异常：肿瘤细胞中的一些信号通路异常激活，可以干扰T细胞的活性，并阻断肿瘤细胞的杀伤。
比如，Wnt/β-catenin信号通路的异常激活，可以增加肿瘤细胞的抗原递呈能力，使其更难被免疫系统识别。
此外，IL-6/STAT3信号通路的异常激活也可以抑制T细胞的活性。
关根博士-过继免疫疗法降低肝癌术后复发率
57 (77%) 17 (23%)
32 (43%) 42 (57%)
53 (72%) 21 (28%)
50 (68%) 24 (32%)
41 (55%) 33 (45%)
61 (82%) 13 (18%)
42 (57%) 32 (43%)
异常发育的组织
无
60 (79%)
免疫治疗组 (n=76)
26 (34%) 50 (66%)
15 (20%) 50 (66%) 11 (14%)
54 (71%) 22 (29%)
69 (91%) 7 (9%)
49 (64%) 27 (36%)
58 (76%) 18 (24%)
38 (50%) 38 (50%)
51 (67%) 25 (33%)
结果：
在 1992 年 5 月到 1995 年 9 月间，我们共对 216 例患者进行了肝切除。其中，61 例患者 由于不符合条件而未包含在本研究范围内，其原因主要包括：姑息性切除（46 例）、非肝癌 肿瘤（6 例）、肿瘤分期为 IVB（4 例）或其它原因（5 例）。因此共有 155 例患者参与了本 研究，但在随机分组后又有 5 例患者被发现不符合条件，其主要原因为手术切口边缘肿瘤阳 性（3 例）、胆管癌（1 例）和腹膜转移（1 例，见图 1）。两组患者的最初特征基本相似。
方法：
患者： 在东京国家癌症中心进行治疗的患者中，适合该临床实验的都需满足下列条件：组织学
上确认的肝癌；UICC TNM 临床分期为 I, II, IIIA 或 IVA 期；肝功能 Child-Pugh 分级为 A 或 B；经历了根治性的肝癌切除；骨髓和肾功能储备充足（白细胞数>3×109/L, 血小板>5×1010/L, 肌氨酸酐>88.4 μmol/L）；年龄介于 18-80 岁之间。而符合以下条件的患者则被排除在外：临 床上确认的肝外转移（分期为 IIIB 或 IVB）；既往或同时发生其他的恶性病变；既往接受过 癌症的相关治疗或手术后出现任何器官的功能紊乱。 研究方案：
肿瘤过继性细胞免疫治疗的研究进展
肿瘤过继性细胞免疫治疗的研究进展王如岭;吴永娜;王黎明;李莹;严祥【摘要】过继性免疫细胞能调节并增加肿瘤患者的免疫功能,有效克服肿瘤免疫逃逸机制.细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)、自然杀伤细胞(NK)、肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)、树突状细胞(DC)、T细胞受体修饰的T细胞(TCR-T)和嵌合抗原受体修饰的T细胞(CAR-T)分别以不同的机制直接杀伤或激发机体免疫反应杀伤肿瘤细胞,达到治疗肿瘤的目的.%Adoptive immune cells can regulate and strengthen immune function of cancer patients,thus effectively inhibit tumor escaping.Cytokine induced killer cells (CIK),natural killer cells (NK),tumor infiltrating lymphocytes (TIL),dendritic cells (DC),T cell receptor-modified T cells (TCR-T) and chimeric antigen receptor-modified T cells (CAR-T) eliminate tumor by killing tumor cells directly or stimulating the immune response against tumor cells through different mechanisms.【期刊名称】《基础医学与临床》【年(卷),期】2017(037)007【总页数】4页(P1055-1058)【关键词】肿瘤;免疫疗法;基因修饰;T淋巴细胞【作者】王如岭;吴永娜;王黎明;李莹;严祥【作者单位】兰州大学第一医院老年病科,甘肃兰州730000;兰州大学第一医院甘肃省生物治疗与再生医学重点实验室,甘肃兰州730000;兰州大学第一医院甘肃省生物治疗与再生医学重点实验室,甘肃兰州730000;兰州大学第一医院甘肃省生物治疗与再生医学重点实验室,甘肃兰州730000;兰州大学第一医院老年病科,甘肃兰州730000【正文语种】中文【中图分类】R730.5近年来，肿瘤免疫治疗取得了很大的进步，患者长期存活率有所提高，但仍不能免于转移或复发。
过继TAK细胞免疫治疗对晚期肾癌的应用价值
过继TAK细胞免疫治疗对晚期肾癌的应用价值
马建辉;许秉责;肖振东;陈毓仙;石卫;李艳芬
【期刊名称】《中国肿瘤生物治疗杂志》
【年(卷),期】1995(2)4
【摘要】近十年国外文献大量报道了LAK细胞加IL-2治疗晚期肾癌患者，有效率在20～35％，平均有效率约25%，使一部分晚期肾癌患者得以治愈或缓解。
但存在提高体外培养细胞增殖速度，杀瘤特异性或亲和性及降低IL-2毒副作用等主要问题有待解决，结合我国国情，尚需解决降低生物治疗昂贵的治疗费用问题。
【总页数】1页(P292-292)
【关键词】晚期肾癌;过继;细胞免疫治疗;IL-2;患者;有效率;应用价值;降低;亲和性【作者】马建辉;许秉责;肖振东;陈毓仙;石卫;李艳芬
【作者单位】中国医学科学院肿瘤研究所肿瘤医院泌尿外科;中国医学科学院肿瘤研究所肿瘤医院免疫室
【正文语种】中文
【中图分类】R737.11;R730
【相关文献】
1.自体DC-CIK细胞过继免疫治疗晚期肾癌及黑色素瘤的护理体会 [J], 徐凤芝;魏国俊
2.前列腺酸性磷酸酶负载的树突细胞联合细胞因子诱导杀伤细胞过继免疫治疗晚期激素难治性前列腺癌的临床研究 [J], 胡娜;孟凡旭;于鹏跃;刘念;张奇;刘林林
3.晚期非小细胞肺癌自体T细胞过继免疫治疗后T细胞受体变化 [J], 冯燕;吕晓鹏;黄京子;冯刚
4.过继TAK细胞免疫治疗在晚期肾癌的应用价值 [J], 马建辉;陈毓仙;许秉责
5.中性粒细胞与淋巴细胞比例对评估接受过继性细胞免疫治疗的晚期胰腺癌患者预后的临床意义 [J], 姜妮;乔国梁;王小利;周心娜;周蕾;宋雨光;赵艳杰;任军
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肿瘤干细胞的研究进展及靶向治疗
肿瘤干细胞的研究进展及靶向治疗
李星霓
【期刊名称】《内蒙古医学杂志》
【年(卷),期】2022(54)6
【摘要】癌症作为全球最难攻克的难题之一,越来越多的科学家致力于癌症的相关研究,但由于其复发及转移的能力,是目前威胁患者生存最主要的原因,随着对肿瘤进展机制的深入研究,最近发现这些导致复发和转移的残余细胞可能是肿瘤干细胞(CSC),本文就肿瘤干细胞在促进肿瘤复发及转移的相关机制及其在临床应用中的治疗前景做一综述。
【总页数】3页(P707-709)
【作者】李星霓
【作者单位】内蒙古医科大学研究生学院
【正文语种】中文
【中图分类】R73
【相关文献】
1.肿瘤干细胞及肿瘤靶向治疗的研究进展
2.间充质干细胞的肿瘤归巢特性及其肿瘤靶向治疗应用研究进展
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5.肿瘤干细胞相关机制及靶向肿瘤干细胞治疗研究进展
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肿瘤过继性免疫治疗的研究进展
专题论 述
新方式 ， 为后人所仿效 ， 被称为 “ 毛抄 ” 。孙从添《 藏书 纪要 》 ：汲古 阁 称 “ 影宋精抄 ， 古今绝作” 后来《 。 天禄琳琅书 目 特辟影宋抄本为一类 ， 》 其地 位居宋版之下 、 元版之上 。毛晋 是古代私家刻书最 多的刻书家 ， 刻书情 况 已见上文 。 他一边收集藏书 ， 一边传刻古籍 ， 既是 图书 的生产者 ， 又是 图书流通 的参与者 。 清代私家藏书盛况空前 。清末 叶昌炽《 藏书纪事 诗》 收录古代藏 书 家 ， 自五代 ， 上 下迄清末 ， １０ 共 １０余人 ， 其中清代 藏书 家即 占 ４０ 而 ９ 余 人， 几近半数 。藏 书家 的分布 比以前也更为广泛 ， 形成了以江浙为 中心 的遍及全 国的藏书 网络 。尤 其值 得一提 的是在 民族构成上突破 了汉族 的局 限，出现 了满族 和蒙古 族等少数 民族 的藏 书家。如满族纳兰性德 （６ ５ １ ８ 年 ）字容若 。康熙进 士， １５ — ６ ５ ， 授乾 清门一 等侍卫 。善骑射 ， 藏 好 书， 笃意于经史 、 书法 、 诗文 ， 工弹词 、 歌曲 ， 建藏 书楼名 “ 珊瑚 阁” 积 书 ， 万卷 ， 以鉴藏古籍 书画为乐 ， 曾编辑宋以来诸儒说 经之书 ， 刻为《 志堂 通 经解１ ８０ １６ 余卷 ， 又辑《 全唐诗选》 又如傅鼎 （ 一 ７ ８ ）富察 氏 ， 目 。 ？ １３ 年 ， 字 峰， 蒙古镶 白旗 人 ， 官至兵 部尚书 。喜 藏书 ， 书万卷 ， 书楼名“ 益 积 藏 谦 堂” 又如却吉登 巴泽仁 ， 。 四川德化州人 ， 藏族土 司。 正七 年（７ ９年 ） 雍 １２ ， 他创建德格 印经 院 ， 收集 汉 、 多方 藏典籍 ， 印藏 文经书。集 中书手 、 刻 刷 印 ５０ ０ 多人 ， 藏书板多达 ３ 余万片 ， Ｏ 规模宏大 。 所刻 经书 ， 印制华 美 ， 不 仅销行 云、 内蒙古 、 贵、 上海 、 南京等地 ， 而且远销 印度 、 缅甸 、 本等 国。 日 是清代 著名 的藏书家和刻 书家。 明清时期藏 书 ２ 万卷 以上 的人甚多 ， 除上述外 ， 如明代 的叶盛 、 杨 循 吉 、 良俊、 何 王世 贞 、 胡应麟 、 钱谦益 ， 清代 的何述 善 、 张端 、 徐介 寿 、 丁 雄飞 、 稷 、 黄虞 钱曾 、 尊 、 朱彝 徐乾学 、 万斯 同等等 ， 藏书都达 到 ２ 卷以 万 上。 万卷 以下 的更举不 胜举 。 ２ 藏书家分 布地 区广泛 ， 藏书数量巨大 ， 品 种浩 繁 ， 这说明图书流通的数量 、 规模和 速度 ， 都已达到相当的程度 。 中 国的历史 文化 ， 书籍的收藏 、 与 流传密不可 分 ， 中国的藏书 文化 应该说是中国传统文化极为重要 的组成部 分。著名史学家吴 晗在 其早 年所著 的《 江苏藏书家 小史》 书的序言 中曾说 ：学 者苟能探源溯 流 ， 一 “ 钩微掘隐 ， 勒藏家故实为一书 ， 则千数百年 来文化之消长 、 学术 之升沉 、 社会生活之变动 、 地方经济之盈亏 ， 固不难一一如示诸掌也” 。
过继免疫细胞治疗预防肝癌肝移植术后复发的新思路探究
（ ｈ ｔ ｔ ｐ ：／ ／ ｗ ｗ ｗ ． ｃ ｌ ｔ ｒ ． ｏ ｒ ｇ ） 的统 计 数 据 显 示 ，肝 癌 患
者 占我 国肝 移 植 受 体 总 数 的百 分 率 超 过 ４ ０ ％ 。 随
着 近年来 肝移 植外 科手 术成 熟和 术后管 理 的不断 完 善 ，肝癌 肝移 植 患者 的生存 率有 所提 高 ，但 肝癌 复 发仍 是影 响肝 癌肝 移植 远期 疗效 的核 心 问题 。随着 肝移 植 适 应 证 标 准 的 拓 展 （ 肿 瘤 数 目、肿 瘤 直
恶性肿瘤之一 ，其死亡率居恶性肿瘤 死亡率 的第２ 位，
每 年大 约有 １ １万人 死 于 Ｈ Ｃ Ｃ， 占全世 界 Ｈ Ｃ Ｃ死亡 人数 的 ４ ５ ％【 １ － ２ ］ 。２ ０ １ １ 年 中 国 肝 移 植 注 册 网
径） ，肝 癌复发 风 险增加 ，生存 率 下 降 ，即使 是 符 合米 兰 （ Ｍｉ ｌ ａ ｎ） 标 准 的 肝 癌 ，肝 移 植 术 后 仍 有
科 手术 学电子杂 志》 、《 新 医学》 总编辑 ；《 中 国实用外科 杂志》 、《 中华 消 化 外科 杂志》 、 《 中 华普 通 外科 文献 ：电子 版》 、《 循 证 医学》 副 总 编辑 ；
《 中华外科 杂志》 、《中华器官移植 杂志》 、《 中华显微 外科 杂志》 、 《中华肝 胆 外科 杂 志》 、《中华普 通外科 杂志》 、《 肠外与 肠 内营养杂 志》 、《中国普 外基 础与 临床 杂志》 等 杂志编 委。近 年来承担 了国家 ９ ７ ３计划 项 目、８ ６ ３计 划项 目、十一五科技计 划项 目、 国家 自然科 学基金 、教 育部 、卫 生部 （ 现 更名为卫 生和计 划 生 育委 员会 ） 、广 东省科 学技 术厅等 多项基金 资助 项 目，总 资助金 额超 过 １ ０ ０ ０万元 。其研 究课题 曾荣获 “ 国家科 学技 术进 步二等 奖” 、“ 教育部科 学技 术进 步一 等 奖” 、“ 广 东省 科 学技 术进 步一 等 奖” 、“ 广州 市科 学技 术 进 步一等 奖” 等 。 同时还 获 “ 中国 医院优 秀院 长奖” 、“ 卫 生部 有 突出贡献 中青年 专 家” 、“ 全 国卫 生 系统先 进工作 者” 、“ 第二届 中国医师 奖” 、“ 第四届柯麟 医学奖”、“ 中国医院 ‘ 先 声杯 ’ 突出贡 献奖和优 秀院长” 、“ 广 东省丁颖科技 奖”及 “ 广 东省 医学会 突 出贡献 专家奖” 等 荣誉称 号 主编专 著有 《 移植肝 脏病 学》 、《 消化 外科 手术 图谱 》 ；作 为 副主 编 出版 专 著有《 临床 肝 脏 移植 》 、《 肝脏 移植理 论与 实践》、《胃肠 外科 》 、《门诊 外科疾病诊 断与 治疗 》 等。
肿瘤过继性细胞免疫治疗研究进展
综㊀㊀述肿瘤过继性细胞免疫治疗研究进展姬广辉ꎬ杨㊀平㊀㊀[摘要]肿瘤的过继性细胞免疫治疗作为生物治疗手段的一种ꎬ已成为国内外研究的热点ꎮ与传统疗法相比ꎬ过继性细胞免疫治疗不仅可以直接杀灭肿瘤ꎬ而且能调动机体自身的免疫功能来发挥抑制肿瘤的作用ꎮ作者就肿瘤的过继性细胞免疫治疗作一综述ꎮ[关键词]肿瘤ꎻ免疫治疗ꎻ生物治疗ꎻ过继性细胞免疫治疗ꎻ嵌合抗原受体[中图分类号]Ｒ７３０ ５１㊀㊀㊀[文献标志码]Ａ㊀㊀㊀[文章编号]２０９５￣３０９７(２０１５)０４￣０２２９￣０５ｄｏｉ:１０ ３９６９/ｊ ｉｓｓｎ ２０９５￣３０９７ ２０１５ ０４ ０１１ＡｄｖａｎｃｅｓｉｎａｄｏｐｔｉｖｅｃｅｌｌｕｌａｒｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｃａｎｃｅｒＪＩＧｕａｎｇｈｕｉ１ꎬＹＡＮＧＰｉｎｇ２(１ ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅꎬＮａｖｙＧｅｎｅｒａｌＨｏｓｐｉｔａｌꎬＢｅｉｊｉｎｇ１０００４８ꎬＣｈｉｎａꎻ２ ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＯｎｃｏｌｏｇｙꎬＮａｖｙＧｅｎｅｒａｌＨｏｓｐｉｔａｌꎬＢｅｉｊｉｎｇ１０００４８ꎬＣｈｉｎａ)[Ａｂｓｔｒａｃｔ]Ａｄｏｐｔｉｖｅｃｅｌｌｕｌａｒｉｎｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙｈａｓｂｅｃｏｍｅａｒｅｓｅａｒｃｈｈｏｔｓｐｏｔｏｆｂｉｏｔｈｅｒａｐｙａｔｈｏｍｅａｎｄａｂｒｏａｄ.Ｃｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈｔｈｅｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙꎬａｄｏｐｔｉｖｅｃｅｌｌｕｌａｒｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙｃａｎｎｏｔｏｎｌｙｋｉｌｌｔｈｅｔｕｍｏｒｄｉｒｅｃｔｌｙｂｕｔａｌｓｏｍｏｂｉｌｉｚｅｔｈｅｂｏｄｙ ｓｉｍｍｕｎｏｓｙｓｔｅｍａｎｄｐｌａｙａｒｏｌｅｉｎｔｕｍｏｒｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ.Ｉｎｔｈｉｓｐａｐｅｒꎬａｌｌｋｉｎｄｓｏｆａｄｏｐｔｉｖｅｃｅｌｌｕｌａｒｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙｏｆｔｕｍｏｒａｒｅｒｅ￣ｖｉｅｗｅｄ.[Ｋｅｙｗｏｒｄｓ]ＣａｎｃｅｒꎻＩｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙꎻＢｉｏｔｈｅｒａｐｙꎻＡｄｏｐｔｉｖｅｃｅｌｌｕｌａｒｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ(ＡＣＩ)ꎻＣｈｉｍｅｒｉｃａｎｔｉｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒｓ(ＣＡＲ)[基金项目]国家卫生部课题(Ｗ２０１１ＢＸ０３８)[作者单位]１０００４８北京ꎬ海军总医院中医科(姬广辉)ꎬ肿瘤科(杨㊀平)[通讯作者]杨㊀平ꎬＥ￣ｍａｉｌ:ｙａｎｇｐｉｎｇ１７７＠ａｌｉｙｕｎ.ｃｏｍ㊀㊀生物治疗是继手术㊁化疗㊁放疗之后的第４种肿瘤治疗手段ꎬ肿瘤的过继性细胞免疫治疗(ａｄｏｐｔｉｖｅｃｅｌｌｕｌａｒｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙꎬＡＣＩ)作为生物治疗手段的一种ꎬ被认为是最有前景的生物治疗方法ꎮ与传统疗法相比ꎬＡＣＩ不仅可以直接杀灭肿瘤ꎬ而且能调动机体自身的免疫功能来发挥抑制肿瘤的作用ꎬ让肿瘤在其独特的肿瘤微环境中处于一种相对的平衡状态ꎮ作者就肿瘤的ＡＣＩ进展作一综述ꎮ１㊀免疫系统与肿瘤人体的免疫系统功能状态与肿瘤的发生㊁发展密切相关ꎮ当宿主的免疫功能低下或受抑制ꎬ或宿主抗原提呈细胞的功能低下㊁缺陷时ꎬ肿瘤发病率增高ꎻ而在肿瘤进行性生长时ꎬ肿瘤患者的免疫功能受到抑制ꎬ两者可互为因果ꎬ双方的消长对肿瘤的发展起着重要作用ꎻ同时ꎬ衰老会使机体的免疫功能逐渐减退和紊乱ꎬ免疫监视功能减弱ꎬ肿瘤发病率增高ꎮ绝大多数肿瘤患者存在不同程度的免疫功能低下ꎬ主要表现为细胞免疫功能低下ꎬ恶性肿瘤细胞在发生㊁发展过程中可通过产生或分泌免疫抑制因子㊁诱发大量抑制性细胞㊁改变肿瘤微环境㊁启动免疫细胞自身的凋亡机制等一系列负性作用ꎬ使宿主免疫功能损害ꎬ促进肿瘤的发展[１￣２]ꎮ恶性肿瘤细胞具有遗传学和表观遗传学上的异质性㊁不稳定性ꎬ并由此获得逃避外界压力的克隆选择性生长和适应能力ꎻ相对地ꎬ免疫系统处于一个相对稳定的状态ꎮ理论上ꎬ肿瘤的最终瓦解需要通过免疫治疗手段ꎮ２㊀ＡＣＩＡＣＩ的概念由Ｍｉｔｃｈｉｓｏｎ[３]于１９５５年最早提出ꎮＡＣＩ通过一定手段将自体或异体免疫细胞在体外扩增ꎬ再回输入患者体内ꎬ不仅可以直接杀灭肿瘤ꎬ而且能调动机体本身的免疫功能来发挥抑制肿瘤的作用[４]ꎮ由于Ｔ细胞免疫及肿瘤抗原相关概念在当时还未能很好地被人们理解ꎬ早期使用自体或异体淋巴细胞的临床研究结果并不令人满意[５]ꎮＷｅｉｄｅｎ等[６]在进行造血干细胞移植过程中发现ꎬ使用同基因的供体进行移植在预防复发方面不如采用兄弟姐妹的供体ꎬ为过继性Ｔ细胞治疗提供了理论基础ꎮ肿瘤ＡＣＩ采用的效应细胞可分为２类:第一类为肿瘤抗原非特异性免疫细胞ꎬ包括自体淋巴因子激活的杀伤细胞(ｌｙｍｐｈｏｋｉｎｅ￣ａｃｔｉｖａｔｅｄｋｉｌｌｅｒꎬＬＡＫ)㊁细胞因子诱导的杀伤细胞(ｃｙｔｏｋｉｎｅ￣ｉｎｄｕｃｅｄｋｉｌｌｅｒꎬＣＩＫ)及自然杀伤细胞(ｎａｔｕｒａｌｋｉｌｌｅｒｃｅｌｌꎬＮＫ)ꎬ这类细胞通过从外周血细胞中分离并经淋巴因子或细胞因子诱导刺激获得ꎻ另一类效应细胞为肿瘤抗原特异性Ｔ细胞ꎬ包括肿瘤浸润性淋巴细胞(ｔｕｍｏｒｉｎｆｉｌ￣ｔｒａｔｉｎｇｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓꎬＴＩＬ)㊁细胞毒性Ｔ细胞(ｃｙｔｏｔｏｘｉｃＴｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅꎬＣＴＬ)以及经基因修饰改造的Ｔ细胞ꎮ肿瘤抗原特异性Ｔ细胞为被肿瘤抗原激活的ＣＴＬꎬ一般具有主要组织相容性复合体(ｍａｊｏｒｈｉｓｔｏｃｏｍ￣ｐａｔｉｂｉｌｉｔｙｃｏｍｐｌｅｘꎬＭＨＣ)限制性ꎬ但经基因修饰改造过的Ｔ细胞ꎬ可以通过转入嵌合抗原受体(ｃｈｉｍｅｒｉｃａｎｔｉｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒꎬＣＡＲ)ꎬ使Ｔ细胞通过非ＭＨＣ限制性途径杀伤肿瘤ꎬ具有高度特异性杀伤性能ꎮ２ １㊀ＬＡＫ㊀主要为体外经大剂量白介素(ｉｎｔｅｒｌｅｕ￣ｋｉｎꎬＩＬ)￣２激活的ＣＤ３＋Ｔ细胞以及ＣＤ３－ＣＤ５６＋ＣＤ１６＋ＮＫ混合物ꎮ１９８５年ꎬ美国国立癌症研究所的Ｒｏｓｅｎ￣ｂｅｒｇ等[７]在ＴｈｅＮｅｗＥｎｇｌａｎｄＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ发表论文ꎬ首次采用ＬＡＫ治疗晚期肿瘤患者ꎬ开创了肿瘤ＡＣＩ的先河ꎮ但该方法涉及大剂量ＩＬ￣２的使用ꎬ毒性较大ꎬ且ＬＡＫ体外扩增能力较低ꎬ体内杀瘤活性不高ꎬ故逐渐退出临床治疗ꎮ２ ２㊀ＴＩＬ㊀ＴＩＬ是Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ研究小组基于对ＬＡＫ的深入研究之后所开创的另一种ＡＣＩ方法ꎬ其肿瘤杀伤力较ＬＡＫ明显提高ꎬ并且无需联合大剂量ＩＬ￣２ꎮ１９８６年Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ等[８]在Ｓｃｉｅｎｃｅ杂志上发表论文指出ꎬＴＩＬ对肿瘤细胞的杀伤力是ＬＡＫ的５０~１００倍ꎮ１９８８年ꎬＲｏｓｅｎｂｅｒｇ等[９]在ＴｈｅＮｅｗＥｎｇｌａｎｄＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ再次报道了ＴＩＬ和ＩＬ￣２对于转移性黑色素瘤的治疗效果ꎮ研究发现ꎬ将从手术切除的黑色素瘤组织中提取的淋巴细胞在体外进行扩增ꎬ可以特异性裂解自体肿瘤细胞而不裂解异体肿瘤或自体正常细胞ꎮ当给予这些患者１次静脉注射的环磷酰胺后ꎬ再将ＴＩＬ和ＩＬ￣２输注给２０例转移性黑色素瘤患者ꎬ发现在未使用ＩＬ￣２治疗的１５例中ꎬ９例观察到了肿瘤消退ꎻ在曾使用ＩＬ￣２治疗失败的另外５例中ꎬ２例观察到了肿瘤消退ꎮ肿瘤消退发生于肺㊁肝㊁骨㊁皮肤和皮下结节ꎬ并维持２~１２个月甚至更长的时间ꎮ结果显示ꎬ在转移性黑色素瘤患者中ＴＩＬ联合ＩＬ￣２能够产生比单独ＩＬ￣２治疗或ＬＡＫ治疗更高的缓解率ꎮ由于ＴＩＬ的取材不便ꎬ限制了其广泛应用[１０]ꎮ目前广泛使用的ＡＣＩ主要包括ＣＩＫ㊁ＮＫ㊁树突状细胞(ｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌꎬＤＣ)㊁ＤＣ￣ＣＩＫ以及基因工程修饰的特异性Ｔ细胞等ꎮ２ ３㊀ＣＩＫ㊀１９８６年ꎬＳｃｈｍｉｄｔ等[１１]发现在正常人外周血单个核细胞中有２ ５％的细胞同时表达ＣＤ３(Ｔ细胞标志)和ＣＤ５６(ＮＫ标志)２种抗原ꎬ且对Ｋ５６２细胞有天然杀伤作用ꎬ这就是ＣＩＫ的雏形ꎮＣＩＫ在未经处理的外周血单个核细胞中比例很少ꎬ因此人们通过体外刺激培养以扩增其数量ꎮＣＩＫ是人外周血单个核细胞在体外经γ￣干扰素(ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎｇａｍｍａꎬＩＦＮ￣γ)㊁ＩＬ￣２和ＣＤ３单克隆抗体(ＣＤ３ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌａｎｔｉｂｏｄｙꎬＣＤ３ｍＡｂ)等多种细胞因子刺激后获得的一群异质细胞ꎬ是一种非ＭＨＣ限制性的免疫活性细胞ꎬ其主要效应细胞为Ｔ细胞的表面标志[Ｔ细胞抗原受体(ＴｃｅｌｌｒｅｃｅｐｔｏｒꎬＴＣＲ)￣α/βꎬＣＤ３]和ＮＫ￣Ｔ细胞(ＣＤ３＋ＣＤ５６＋)[１２]ꎻ较ＮＫ和ＬＡＫ具有更强的增殖活性和细胞毒活性ꎬ是肿瘤ＡＣＩ中更为有效的杀瘤效应细胞ꎬ对多重耐药肿瘤细胞同样敏感[１３]ꎬ对正常骨髓造血前体细胞毒性很小ꎮＣＩＫ主要通过３种途径发挥杀瘤㊁溶瘤作用:①通过释放颗粒酶/穿孔素等毒性颗粒ꎬ导致肿瘤细胞的裂解ꎻ②同时释放的大量细胞因子ꎬ不仅对肿瘤细胞有直接抑制作用ꎬ还可通过调节机体免疫系统的反应性间接杀伤肿瘤细胞ꎻ③通过与肿瘤细胞膜表达的Ｆａｓ(Ⅰ型跨膜糖蛋白)结合ꎬ诱导肿瘤细胞凋亡ꎮＣＩＫ治疗肿瘤的临床试验首次报道于１９９９年[１４]ꎮ研究证实ꎬ与对照组相比ꎬＣＩＫ可提高晚期肿瘤患者的生活质量ꎬ延长生存期[１５￣１６]ꎮ目前ꎬ无论在国内还是国际注册的临床研究ꎬ越来越多的证据支持临床上广泛应用ＣＩＫ治疗癌症[１６￣１７]ꎮ２ ４㊀ＤＣ㊀ＤＣ是目前发现功能最强大的抗原提呈细胞ꎬ能有效激活和诱导初始细胞的活化ꎬ引发机体的免疫应答和免疫耐受ꎮＤＣ可有效提呈可溶性肿瘤抗原ꎬ增强机体对肿瘤的特异性免疫应答ꎬ在机体抗肿瘤免疫反应中发挥重要作用[１８]ꎮＤＣ主要通过以下机制发挥抗肿瘤作用:①诱导产生大量效应Ｔ细胞ꎻ②趋化效应Ｔ细胞迁移至肿瘤部位ꎻ③维持效应Ｔ细胞在肿瘤部位的长期存在ꎻ④分泌ＩＬ￣１２㊁粒细胞￣单核细胞集落刺激因子㊁ＩＬ￣１β㊁肿瘤坏死因子ꎻ⑤抑制肿瘤血管生成[１９]ꎮ在淋巴瘤㊁黑色素瘤㊁结肠癌㊁非小细胞肺癌多种恶性肿瘤患者中ꎬ采用肿瘤抗原负载的ＤＣ免疫ꎬ无论ＤＣ直接来自于外周血还是通过血液前体细胞体外诱导ꎬ都能够产生明显的肿瘤特异性免疫反应[１８ꎬ２０￣２１]ꎮ２０１０年ꎬ美国食品和药品管理局批准了首个癌症主动免疫治疗方案 Ｓｉｐｕｌｅｕｃｅｌ￣Ｔ用于治疗转移性难治性前列腺癌ꎬ该方案采用一种前列腺酸性磷酸酶(表达于９５％的前列腺癌)与粒细胞￣巨噬细胞集落刺激因子的重组融合蛋白来激活外周血单核细胞ꎬ使前列腺癌患者的中位生存时间延长４个月[２２]ꎮＣＩＫ与ＤＣ是细胞免疫治疗肿瘤的２个重要部分:前者通过发挥自身细胞毒作用和分泌细胞因子杀伤肿瘤细胞ꎻ后者识别抗原ꎬ激活获得性免疫系统ꎮＣＩＫ与ＤＣ共培养后细胞增殖速度明显快于单独的ＣＩＫꎬ可能是共培养中ＤＣ分泌共刺激分子和细胞因子促进ＣＩＫ的活化和分化ꎬ通过刺激抗原特异性Ｔ细胞增殖ꎬ间接激活ＣＩＫꎬ两者联合确保了一个高效的免疫反应ꎮＤＣ/ＣＩＫ疗法在一系列体内㊁外研究中均有报道ꎬ将ＤＣ同ＣＩＫ共培养ꎬ可以大大提高ＣＩＫ的肿瘤杀伤活性ꎬ且不良反应少[２０]ꎮ２ ５㊀ＮＫ㊀ＮＫ被认为是机体抗感染㊁抗肿瘤的第一道天然防线ꎬ表面标志为ＣＤ３－ＣＤ１６＋ＣＤ５６＋ꎮＮＫ与Ｔ细胞不同ꎬＮＫ无需肿瘤特异性抗原识别便可以直接杀伤肿瘤细胞ꎬ是肿瘤免疫治疗的重要效应细胞ꎮ它们识别的主要靶细胞是ＭＨＣⅠ类分子缺乏的细胞ꎬ而ＭＨＣⅠ类分子缺乏常常是肿瘤细胞的特征之一ꎮＮＫ是机体天然免疫的主要承担者ꎬ同时还是调节天然免疫和获得性免疫的关键细胞ꎮ因此ꎬ近年来针对ＮＫ的ＡＣＩ研究逐渐受到人们的关注ꎮＮＫ㊁Ｔ混合淋巴细胞(ｍｉｘｕｒｅｏｆＮＫａｎｄＴｌｙｍ￣ｐｈｏｃｙｔｅｓｃｅｌｌｓꎬＮＫＴｍ)是ＡＣＩ研究的代表之一ꎮ在非小细胞肺癌的ＡＣＩ中ꎬＮＫＴｍ治疗组的总生存期明显延长ꎬ患者死亡风险较对照组下降了４１ ８％(３１ １个月比１８ １个月㊁Ｐ＝０ ００８㊁风险比＝０ ５６２㊁９５％置信区间０ ３６７~０ ８６０)ꎬＮＫＴｍ组的２年生存率明显优于对照组(６２ ９５％比３５ ４４％㊁Ｐ<０ ０５)ꎮＮＫＴｍ可以在体外有效扩增ꎬ无明显不良反应[２３]ꎮ３㊀Ｔ细胞基因修饰技术基因工程技术使得构建特异性更强的Ｔ细胞克隆成为可能ꎬ主要包括２类技术即ＴＣＲ转基因技术和ＣＡＲ￣Ｔ细胞技术[２４￣２５]ꎮ３ １㊀ＴＣＲ转基因技术㊀研究者分离鉴定肿瘤特异性ＴＣＲ基因ꎬ通过整合载体转移到新的Ｔ细胞中ꎬ赋予受体细胞与供体Ｔ细胞同样的抗原特异性[２６￣２８]ꎮ但是ꎬ成功分离体内肿瘤抗原特异性的高亲和力Ｔ细胞仅在一小部分恶性肿瘤中可以完成ꎬ由此产生了一种分离肿瘤特异性ＴＣＲ基因的替代方法 利用表达人类ＭＨＣ分子的小鼠ꎬ其中ＭＨＣ分子可以提呈肿瘤抗原至小鼠免疫系统来作为外源抗原识别ꎮ这个策略的成功需要在用于人体前将小鼠ＴＣＲ基因一定水平的人源化ꎬ以避免可能产生的免疫原性ꎬ目前这方面已取得了一些进展[２４]ꎮ除此之外ꎬＴＣＲ转基因还存在的一个主要问题是转基因ＴＣＲ链可能与患者的内生ＴＣＲ￣α/β链发生错配ꎬ从而产生不确定的特异性ꎬ还可能产生移植物抗宿主病ꎮ为克服这个困难ꎬ已经进行了一些研究ꎬ包括ＴＣＲ基因的鼠源化㊁ＴＣＲ基因的改构ꎬ例如密码子优化㊁ＴＣＲ恒定区引入半胱氨酸㊁限制ＴＣＲ￣α/β转基因转导至寡克隆或γδＴ细胞[２９]ꎮ然而ꎬ考虑到ＴＣＲ转基因可能同内源ＴＣＲ错配以及对于肿瘤细胞表面的ＭＨＣ￣抗原肽复合物的下调ꎬ进一步产生了一种采用嵌合单链抗体(ｓｉｎｇｌｅ￣ｃｈａｉｎｖａｒｉａｂｌｅｆｒａｇｍｅｎｔꎬｓｃＦｖ)受体的基因工程策略ꎮ另外ꎬＴＣＲ转基因技术还受到ＭＨＣ限制性影响ꎬ并且ＴＣＲ结合的抗原多为蛋白肽段ꎬ不能识别糖类与糖脂类抗原ꎬ使得抗原范围局限ꎬ也部分限制了这类技术的广泛应用ꎮ３ ２㊀ＣＡＲ￣Ｔ细胞技术㊀ＣＡＲ的出现ꎬ使Ｔ细胞可通过非ＭＨＣ限制性途径与肿瘤抗原发生反应ꎬ突破了抗原种类的限制ꎬ避免肿瘤通过抗原提呈缺陷而导致的免疫逃逸现象ꎮＴ细胞的遗传修饰ꎬ不只限于保证Ｔ细胞的抗原特异性ꎬ而且可以插入改善Ｔ细胞效能的基因ꎮ这些基因包括共刺激分子表达基因㊁凋亡抑制基因㊁肿瘤微环境调节基因㊁诱导稳定增殖基因以及编码可以促进Ｔ细胞归巢的趋化因子受体基因[５]ꎮ采用ｓｃＦｖ的ＣＡＲ￣Ｔ细胞一个明显优势是ꎬ与常规ＴＣＲ只能针对蛋白抗原相比ꎬＣＡＲ并不局限于蛋白抗原ꎬ可以靶向糖类和糖脂类肿瘤相关抗原ꎬ而这些抗原不像蛋白抗原那么容易突变ꎮ糖类抗原由于在肿瘤细胞上的异常高表达ꎬ也能够作为有效的免疫治疗抗原靶点[５]ꎮ根据临床研究中采用的ＣＡＲ设计ꎬ可以粗略划分为３代ꎮ第１代ＣＡＲ由１个ｓｃＦｖ胞外抗原识别结构域通过铰链结构与跨膜㊁胞内信号结构融合构成ꎬ仅包含了ＣＤ３ζ链信号结构域ꎮ尽管这样的ＣＡＲ可以在体外靶向Ｔ细胞至特定抗原ꎬ基于此类ＣＡＲ的临床研究却在许多恶性肿瘤治疗中展示了有限的活性ꎬ包括神经母细胞瘤㊁非霍奇金淋巴瘤㊁肾癌和卵巢癌ꎮ这些研究中的问题就是体内扩增效果有限㊁抗肿瘤活性不强以及体内存留时间短ꎮ第２代ＣＡＲ在第１代ＣＡＲ基础上增加了共刺激结构域和其他辅助分子来增强Ｔ细胞的体内功能㊁扩增能力和持续性ꎮ第１个整合入ＣＡＲ的共刺激分子是ＣＤ２８ꎬ可以大大提高Ｔ细胞的ＩＬ￣２生成能力和杀伤活性ꎮ除此之外ꎬ许多其他信号结构域也在临床前研究中进行了验证ꎬ包括４￣１ＢＢ(ＣＤ１３７)㊁ＯＸ￣４０(ＣＤ１３４)㊁ＣＤ２４４㊁ＣＤ２７和可诱导共刺激分子[３０]ꎮ其中ꎬ包含４￣１ＢＢ结构域的ＣＡＲ可以改善体内反应持续性㊁抗肿瘤活性ꎻ包含ＣＤ２７信号结构域的ＣＡＲ可以提高体内反应持续性并改善细胞毒效果ꎬ包括可诱导共刺激分子信号结构域的ＣＡＲ可以驱动人体Ｔ细胞转变为辅助性Ｔ细胞１７表型ꎮ临床前实验模型显示ꎬ第２代ＣＡＲ￣Ｔ细胞具有更强的扩增和抗肿瘤活性[３１]ꎮ第３代ＣＡＲ增加了第２个共刺激结构域来进一步增强Ｔ细胞扩增能力㊁细胞毒活性和体内持续反应性ꎬ例如ＣＤ２８联合４￣１ＢＢ㊁ＣＤ２８联合ＯＸ￣４０[３２￣３３]ꎮ其中ꎬＴｉｌｌ等[３３]以反转录病毒为载体㊁以ＣＤ２８和４￣１ＢＢ共刺激结构域来构建第３代ＣＡＲ￣Ｔ细胞(ｓｃＦｖＣＤ２０－ＣＤ２８－ＣＤ１３７－ＣＤ３ζ)ꎬ治疗３例非霍奇金淋巴瘤ꎬ患者耐受性良好ꎬ临床持续完全缓解２例ꎬ部分缓解１例ꎮ经实时荧光定量核酸扩增检测ꎬ肿瘤部位存在ＣＡＲ￣Ｔ细胞ꎬ外周血中Ｔ细胞存活的时间超过１年ꎮ体内未检测到宿主抗免疫细胞反应ꎮ也有严重ＣＡＲ￣Ｔ细胞相关不良反应报道ꎬＭｏｒｇａｎ等[３４]在２０１０年报道了１例死亡的严重相关不良反应ꎮ目前第３代ＣＡＲ￣Ｔ细胞临床应用相对较少ꎬ其安全性和有效性有待进一步观察[３５]ꎮ４ 存在的问题和展望肿瘤ＡＣＩ中也存在一些问题:①疗效欠佳ꎬ一是由于回输的肿瘤杀伤细胞数量绝对或相对不足ꎮＢｕｄｈｕ等[３６]采用Ｂ１６黑色素瘤动物模型来研究ＣＴＬ数量与杀伤活性的关系ꎬ提示在缺乏其他免疫细胞的前提下ꎬ完全清除１ｇ黑色素瘤需要至少１０８个肿瘤特异性ＣＴＬꎮ二是体内免疫抑制微环境的存在ꎬ部分限制了输注免疫细胞的杀伤活性ꎮ采用环磷酰胺对患者进行预处理ꎬ可减少免疫抑制细胞的数量ꎬ提高ＡＣＩ的效果[３７]ꎮ②安全性问题ꎮ③ＡＣＩ是一种高度个体化的治疗ꎬ与现有的肿瘤实践尚不能很好地匹配ꎮ这种治疗手段耗费人力ꎬ需要熟练的实验室操作技术ꎮ在本质上ꎬ对每个患者都需要制作一种新的抗肿瘤 制剂 ꎬ这种个体化很强的特性使其商业化推广相对困难ꎮ目前已有越来越多的证据表明ꎬＡＣＩ是治疗恶性肿瘤的有效手段ꎬ具有其他治疗方式无法比拟的优越性ꎬ具有十分广阔的临床应用前景ꎮ但在ＡＣＩ中ꎬ高效快速的免疫细胞体外筛选扩增㊁多个肿瘤靶点的靶向㊁免疫细胞在体内长期存活㊁免疫细胞的体内增殖问题尚未能很好地解决ꎬ这些问题需要更多的探索以及更多新技术的不断涌现ꎮ随着肿瘤免疫学㊁肿瘤分子生物学及基因工程技术的不断发展和进步ꎬ人们对肿瘤认识和理解的不断加深ꎬ以及ＡＣＩ临床实践的不断开展ꎬ针对ＡＣＩ存在的问题ꎬ通过优化细胞的培养㊁增强免疫细胞功能㊁改善免疫抑制微环境㊁优化免疫细胞组成成分以及联合治疗方法ꎬ必能使ＡＣＩ效果不断提高ꎬ为控制甚至治愈肿瘤带来希望ꎮʌ参考文献ɔ[１]ＷａｎｇＪꎬＷａｎｇＸ.Ｂｅｙｏｎｄｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙａｎｄｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａ￣ｐｙ:ａｄｏｐｔｉｖｅｃｅｌｌｕｌａｒｔｈｅｒａｐｙｉｎｎｏｎ￣ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＭｏｌＢｉｏｌＲｅｐꎬ２０１４ꎬ４１(９):６３１７￣６３２３. [２]ＹａｎｇＰꎬＺｈｕＱꎬＪｉａｎｇＦ.Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｓｃａｌｐａｎ￣ｇｉｏｓａｒｃｏｍａｕｓｉｎｇｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂａｎｄｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ:ａｃａｓｅｒｅｐｏｒｔａｎｄｒｅｖｉｅｗｏｆｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ[Ｊ].ＣｈｉｎＪＣａｎｃｅｒＲｅｓꎬ２０１３ꎬ２５(３):３５８￣３６１.[３]ＭｉｔｃｈｉｓｏｎＮＡ.Ｓｔｕｄｉｅｓｏｎｔｈｅｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｆｏｒｅｉｇｎｔｕｍｏｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔｓｉｎｔｈｅｍｏｕｓｅ.Ⅰ.Ｔｈｅｒｏｌｅｏｆｌｙｍｐｈｎｏｄｅｃｅｌｌｓｉｎｃｏｎｆｅｒｒｉｎｇｉｍｍｕｎｉｔｙｂｙａｄｏｐｔｉｖｅｔｒａｎｓｆｅｒ[Ｊ].ＪＥｘｐＭｅｄꎬ１９５５ꎬ１０２(２):１５７￣１７７.[４]ＷａｎｇＺＸꎬＣａｏＪＸꎬＷａｎｇＭꎬｅｔａｌ.Ａｄｏｐｔｉｖｅｃｅｌｌｕｌａｒｉｍｍｕ￣ｎｏｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ:ａｍｅｔａ￣ａｎａｌｙｓｉｓ[Ｊ].Ｃｙｔｏｔｈｅｒａｐｙꎬ２０１４ꎬ１６(７):９３４￣９４５. [５]ＢａｒｒｅｔｔＤＭꎬＳｉｎｇｈＮꎬＰｏｒｔｅｒＤＬꎬｅｔａｌ.Ｃｈｉｍｅｒｉｃａｎｔｉｇｅｎｒｅ￣ｃｅｐｔｏｒｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＡｎｎｕＲｅｖＭｅｄꎬ２０１４ꎬ６５:３３３￣３４７.[６]ＷｅｉｄｅｎＰＬꎬＦｌｏｕｒｎｏｙＮꎬＴｈｏｍａｓＥＤꎬｅｔａｌ.Ａｎｔｉｌｅｕｋｅｍｉｃｅｆｆｅｃｔｏｆｇｒａｆｔ￣ｖｅｒｓｕｓ￣ｈｏｓｔｄｉｓｅａｓｅｉｎｈｕｍａｎｒｅｃｉｐｉｅｎｔｓｏｆａｌｌｏｇｅｎｅｉｃ￣ｍａｒｒｏｗｇｒａｆｔｓ[Ｊ].ＮＥｎｇｌＪＭｅｄꎬ１９７９ꎬ３００(１９):１０６８￣１０７３.[７]ＲｏｓｅｎｂｅｒｇＳＡꎬＬｏｔｚｅＭＴꎬＭｕｕｌＬＭꎬｅｔａｌ.Ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｓｏｎｔｈｅｓｙｓｔｅｍｉｃａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｏｆａｕｔｏｌｏｇｏｕｓｌｙｍｐｈｏｋｉｎｅ￣ａｃｔｉ￣ｖａｔｅｄｋｉｌｌｅｒｃｅｌｌｓａｎｄｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ￣２ｔｏｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｍｅｔａｓｔａｔｉｃｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＮＥｎｇｌＪＭｅｄꎬ１９８５ꎬ３１３(２３):１４８５￣１４９２.[８]ＲｏｓｅｎｂｅｒｇＳＡꎬＳｐｉｅｓｓＰꎬＬａｆｒｅｎｉｅｒｅＲ.Ａｎｅｗａｐｐｒｏａｃｈｔｏｔｈｅａｄｏｐｔｉｖｅｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙｏｆｃａｎｃｅｒｗｉｔｈｔｕｍｏｒ￣ｉｎｆｉｌｔｒａ￣ｔｉｎｇｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ[Ｊ].Ｓｃｉｅｎｃｅꎬ１９８６ꎬ２３３(４７７０):１３１８￣１３２１.[９]ＲｏｓｅｎｂｅｒｇＳＡꎬＰａｃｋａｒｄＢＳꎬＡｅｂｅｒｓｏｌｄＰＭꎬｅｔａｌ.Ｕｓｅｏｆｔｕｍｏｒ￣ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓａｎｄｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ￣２ｉｎｔｈｅｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｍｅｔａｓｔａｔｉｃｍｅｌａｎｏｍａ.Ａｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙｒｅｐｏｒｔ[Ｊ].ＮＥｎｇｌＪＭｅｄꎬ１９８８ꎬ３１９(２５):１６７６￣１６８０.[１０]ＳｖａｎｅＩＭꎬＶｅｒｄｅｇａａｌＥＭ.ＡｃｈｉｅｖｅｍｅｎｔｓａｎｄｃｈａｌｌｅｎｇｅｓｏｆａｄｏｐｔｉｖｅＴｃｅｌｌｔｈｅｒａｐｙｗｉｔｈｔｕｍｏｒ￣ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇｏｒｂｌｏｏｄ￣ｄｅｒｉｖｅｄｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓｆｏｒｍｅｔａｓｔａｔｉｃｍｅｌａｎｏｍａ:ｗｈａｔｉｓｎｅｅｄｅｄｔｏａｃｈｉｅｖｅｓｔａｎｄａｒｄｏｆｃａｒｅ?[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＩｍｍｕｎｏｌＩｍｍｕｎｏ￣ｔｈｅｒꎬ２０１４ꎬ６３(１０):１０８１￣１０９１.[１１]ＳｃｈｍｉｄｔＲＥꎬＭｕｒｒａｙＣꎬＤａｌｅｙＪＦꎬｅｔａｌ.ＡｓｕｂｓｅｔｏｆｎａｔｕｒａｌｋｉｌｌｅｒｃｅｌｌｓｉｎｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｂｌｏｏｄｄｉｓｐｌａｙｓａｍａｔｕｒｅＴｃｅｌｌｐｈｅｎｏｔｙｐｅ[Ｊ].ＪＥｘｐＭｅｄꎬ１９８６ꎬ１６４(１):３５１￣３５６.[１２]ＲｕｔｅｌｌａＳꎬＩｕｄｉｃｏｎｅＰꎬＢｏｎａｎｎｏＧꎬｅｔａｌ.Ａｄｏｐｔｉｖｅｉｍｍｕｎｏ￣ｔｈｅｒａｐｙｗｉｔｈｃｙｔｏｋｉｎｅ￣ｉｎｄｕｃｅｄｋｉｌｌｅｒｃｅｌｌｓｇｅｎｅｒａｔｅｄｗｉｔｈａｎｅｗｇｏｏｄｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇｐｒａｃｔｉｃｅ￣ｇｒａｄｅｐｒｏｔｏｃｏｌ[Ｊ].Ｃｙｔｏ￣ｔｈｅｒａｐｙꎬ２０１２ꎬ１４(７):８４１￣８５０.[１３]ＳａｎｇｉｏｌｏＤ.Ｃｙｔｏｋｉｎｅｉｎｄｕｃｅｄｋｉｌｌｅｒｃｅｌｌｓａｓｐｒｏｍｉｓｉｎｇｉｍｍｕ￣ｎｏｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｓｏｌｉｄｔｕｍｏｒｓ[Ｊ].ＪＣａｎｃｅｒꎬ２０１１ꎬ２:３６３￣３６８. [１４]Ｓｃｈｍｉｄｔ￣ＷｏｌｆＩＧꎬＦｉｎｋｅＳꎬＴｒｏｊａｎｅｃｋＢꎬｅｔａｌ.ＰｈａｓｅⅠｃｌｉｎｉ￣ｃａｌｓｔｕｄｙａｐｐｌｙｉｎｇａｕｔｏｌｏｇｏｕｓｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌｅｆｆｅｃｔｏｒｃｅｌｌｓｔｒａｎｓｆｅｃｔｅｄｗｉｔｈｔｈｅｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ￣２ｇｅｎｅｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｍｅｔａｓｔａｔｉｃｒｅｎａｌｃａｎｃｅｒꎬｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒａｎｄｌｙｍｐｈｏｍａ[Ｊ].ＢｒＪＣａｎｃｅｒꎬ１９９９ꎬ８１(６):１００９￣１０１６.[１５]ＳｃｈｍｅｅｌＬＣꎬＳｃｈｍｅｅｌＦＣꎬＣｏｃｈＣꎬｅｔａｌ.Ｃｙｔｏｋｉｎｅ￣ｉｎｄｕｃｅｄｋｉｌｌｅｒ(ＣＩＫ)ｃｅｌｌｓｉｎｃａｎｃｅｒｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ:ｒｅｐｏｒｔｏｆｔｈｅｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌｒｅｇｉｓｔｒｙｏｎＣＩＫｃｅｌｌｓ(ＩＲＣＣ)[Ｊ].ＪＣａｎｃｅｒＲｅｓＣｌｉｎＯｎｃｏｌꎬ２０１５ꎬ１４１(５):８３９￣８４９.[１６]ＨｏｎｔｓｃｈａＣꎬＢｏｒｃｋＹꎬＺｈｏｕＨꎬｅｔａｌ.ＣｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓｏｎＣＩＫｃｅｌｌｓ:ｆｉｒｓｔｒｅｐｏｒｔｏｆｔｈｅｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌｒｅｇｉｓｔｒｙｏｎＣＩＫｃｅｌｌｓ(ＩＲＣＣ)[Ｊ].ＪＣａｎｃｅｒＲｅｓＣｌｉｎＯｎｃｏｌꎬ２０１１ꎬ１３７(２):３０５￣３１０.[１７]ＬｉＸＤꎬＸｕＢꎬＷｕＪꎬｅｔａｌ.ＲｅｖｉｅｗｏｆＣｈｉｎｅｓｅｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓｏｎＣＩＫｃｅｌｌｔｒｅａｔｍｅｎｔｆｏｒｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ[Ｊ].ＣｌｉｎＴｒａｎｓｌＯｎｃｏｌꎬ２０１２ꎬ１４(２):１０２￣１０８.[１８]ＳｕｅｈｉｒｏＹꎬＨａｓｅｇａｗａＡꎬＩｉｎｏＴꎬｅｔａｌ.ＣｌｉｎｉｃａｌｏｕｔｃｏｍｅｓｏｆａｎｏｖｅｌｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｖａｃｃｉｎｅｗｉｔｈＴａｘｐｅｐｔｉｄｅ￣ｐｕｌｓｅｄｄｅｎ￣ｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌｓｆｏｒａｄｕｌｔＴｃｅｌｌｌｅｕｋａｅｍｉａ/ｌｙｍｐｈｏｍａｉｎａｐｉｌｏｔｓｔｕｄｙ[Ｊ].ＢｒＪＨａｅｍａｔｏｌꎬ２０１５ꎬ１６９(３):３５６￣３６７. [１９]ＸｉｅＳꎬＷｕＸꎬＺｈａｎｇＧꎬｅｔａｌ.Ｒｅｍａｒｋａｂｌｅｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆａｌｕｎｇｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅｆｒｏｍａｎｕｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄｅｍｂｒｙｏｎａｌｓａｒｃｏ￣ｍａｏｆｔｈｅｌｉｖｅｒｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈａＤＣｖａｃｃｉｎｅｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｉｍｍｕｎｅｃｅｌｌｓ:ａｃａｓｅｒｅｐｏｒｔ[Ｊ].ＣｅｌｌＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１４ꎬ２９０(２):１８５￣１８９.[２０]ＣｈｅｎＲꎬＤｅｎｇＸꎬＷｕＨꎬｅｔａｌ.Ｃｏｍｂｉｎｅｄｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙｗｉｔｈｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌｓａｎｄｃｙｔｏｋｉｎｅ￣ｉｎｄｕｃｅｄｋｉｌｌｅｒｃｅｌｌｓｆｏｒｍａｌｉｇｎａｎｔｔｕｍｏｒｓ:ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗａｎｄｍｅｔａ￣ａｎａｌｙｓｉｓ[Ｊ].Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０１４ꎬ２２(２):４５１￣４６４. [２１]ＨｉｒａＳＫꎬＶｅｒｍａＤꎬＭａｎｎａＰＰ.Ｔｕｍｏｒａｎｔｉｇｅｎ￣/ｃｙｔｏｋｉｎｅ￣ｐｕｌｓｅｄｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌｓｉｎｔｈｅｒａｐｙａｇａｉｎｓｔｌｙｍｐｈｏｍａ[Ｊ].ＭｅｔｈｏｄｓＭｏｌＢｉｏｌꎬ２０１４ꎬ１１３９:４５￣５６.[２２]ＧｕｈａＴｈａｋｕｒｔａＤꎬＳｈｅｉｋｈＮＡꎬＦａｎＬＱꎬｅｔａｌ.Ｈｕｍｏｒａｌｉｍｍｕ￣ｎｅｒｅｓｐｏｎｓｅａｇａｉｎｓｔｎｏｎ￣ｔａｒｇｅｔｅｄｔｕｍｏｒａｎｔｉｇｅｎｓａｆｔｅｒｔｒｅａｔｍｅｎｔｗｉｔｈｓｉｐｕｌｅｕｃｅｌ￣Ｔａｎｄｉｔｓａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｗｉｔｈｉｍ￣ｐｒｏｖｅｄｃｌｉｎｉｃａｌｏｕｔｃｏｍｅ[Ｊ].ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓꎬ２０１５[Ｅｐｕｂａｈｅａｄｏｆｐｒｉｎｔ].[２３]ＺｈａｎｇＧꎬＺｈａｏＨꎬＷｕＪꎬｅｔａｌ.Ａｄｏｐｔｉｖｅｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｎｏｎ￣ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｂｙＮＫａｎｄｃｙｔｏｔｏｘｉｃＴｌｙｍｐｈｏ￣ｃｙｔｅｓｍｉｘｅｄｅｆｆｅｃｔｏｒｃｅｌｌｓ:ｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｃｌｉｎｉｃａｌｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ[Ｊ].ＩｎｔＩｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０１４ꎬ２１(２):３９６￣４０５. [２４]ＭａｒｃｕｓＡꎬＥｓｈｈａｒＺ.Ａｌｌｏｇｅｎｅｉｃｃｈｉｍｅｒｉｃａｎｔｉｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒ￣ｍｏｄｉｆｉｅｄｃｅｌｌｓｆｏｒａｄｏｐｔｉｖｅｃｅｌｌｔｈｅｒａｐｙｏｆｃａｎｃｅｒ[Ｊ].Ｅｘ￣ｐｅｒｔＯｐｉｎＢｉｏｌＴｈｅｒꎬ２０１４ꎬ１４(７):９４７￣９５４.[２５]ＳｈａｒｐｅＭꎬＭｏｕｎｔＮ.ＧｅｎｅｔｉｃａｌｌｙｍｏｄｉｆｉｅｄＴｃｅｌｌｓｉｎｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙ:ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓａｎｄｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ[Ｊ].ＤｉｓＭｏｄｅｌＭｅｃｈꎬ２０１５ꎬ８(４):３３７￣３５０.[２６]ＭｅｓｉａｎｏＧꎬＬｅｕｃｉＶꎬＧｉｒａｕｄｏＬꎬｅｔａｌ.Ａｄｏｐｔｉｖｅｉｍｍｕｎｏ￣ｔｈｅｒａｐｙａｇａｉｎｓｔｓａｒｃｏｍａｓ[Ｊ].ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎＢｉｏｌＴｈｅｒꎬ２０１５ꎬ１５(４):５１７￣５２８.[２７]ＭｏｒｇａｎＲＡꎬＤｕｄｌｅｙＭＥꎬＷｕｎｄｅｒｌｉｃｈＪＲꎬｅｔａｌ.Ｃａｎｃｅｒｒｅ￣ｇｒｅｓｓｉｏｎｉｎｐａｔｉｅｎｔｓａｆｔｅｒｔｒａｎｓｆｅｒｏｆｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ[Ｊ].Ｓｃｉｅｎｃｅꎬ２００６ꎬ３１４(５７９６):１２６￣１２９. [２８]ＬｉｂｕｔｔｉＳＫ.Ｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓａｎｄａｄｏｐ￣ｔｉｖｅｃｅｌｌｔｈｅｒａｐｙ:ｃａｎｃｅｒｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｓｓｍａｒｔｂｏｍｂｓ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＧｅｎｅＴｈｅｒꎬ２０１５ꎬ２２(２):６３.[２９]ＵｃｋｅｒｔＷꎬＳｃｈｕｍａｃｈｅｒＴＮ.ＴＣＲｔｒａｎｓｇｅｎｅｓａｎｄｔｒａｎｓｇｅｎｅｃａｓｓｅｔｔｅｓｆｏｒＴＣＲｇｅｎｅｔｈｅｒａｐｙ:ｓｔａｔｕｓｉｎ２００８[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＩｍｍｕｎｏｌＩｍｍｕｎｏｔｈｅｒꎬ２００９ꎬ５８(５):８０９￣８２２.[３０]ＨｏｍｂａｃｈＡＡꎬＨｏｌｚｉｎｇｅｒＡꎬＡｂｋｅｎＨ.Ｔｈｅｗｅａｌａｎｄｗｏｅｏｆｃｏｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎｉｎｔｈｅａｄｏｐｔｉｖｅｔｈｅｒａｐｙｏｆｃａｎｃｅｒｗｉｔｈｃｈｉ￣ｍｅｒｉｃａｎｔｉｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒ(ＣＡＲ)￣ｒｅｄｉｒｅｃｔｅｄＴｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＣｕｒｒＭｏｌＭｅｄꎬ２０１３ꎬ１３(７):１０７９￣１０８８.[３１]ＭｉｌｏｎｅＭＣꎬＦｉｓｈＪＤꎬＣａｒｐｅｎｉｔｏＣꎬｅｔａｌ.ＣｈｉｍｅｒｉｃｒｅｃｅｐｔｏｒｓｃｏｎｔａｉｎｉｎｇＣＤ１３７ｓｉｇｎａｌｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎｄｏｍａｉｎｓｍｅｄｉａｔｅｅｎ￣ｈａｎｃｅｄｓｕｒｖｉｖａｌｏｆＴｃｅｌｌｓａｎｄｉｎｃｒｅａｓｅｄａｎｔｉｌｅｕｋｅｍｉｃｅｆｆｉ￣ｃａｃｙｉｎｖｉｖｏ[Ｊ].ＭｏｌＴｈｅｒꎬ２００９ꎬ１７(８):１４５３￣１４６４. [３２]ＣａｒｐｅｎｉｔｏＣꎬＭｉｌｏｎｅＭＣꎬＨａｓｓａｎＲꎬｅｔａｌ.ＣｏｎｔｒｏｌｏｆｌａｒｇｅꎬｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄｔｕｍｏｒｘｅｎｏｇｒａｆｔｓｗｉｔｈｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙｒｅｔａｒｇｅｔｅｄｈｕｍａｎＴｃｅｌｌｓｃｏｎｔａｉｎｉｎｇＣＤ２８ａｎｄＣＤ１３７ｄｏｍａｉｎｓ[Ｊ].ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡꎬ２００９ꎬ１０６(９):３３６０￣３３６５. [３３]ＴｉｌｌＢＧꎬＪｅｎｓｅｎＭＣꎬＷａｎｇＪꎬｅｔａｌ.ＣＤ２０￣ｓｐｅｃｉｆｉｃａｄｏｐｔｉｖｅｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｌｙｍｐｈｏｍａｕｓｉｎｇａｃｈｉｍｅｒｉｃａｎｔｉｇｅｎｒｅ￣ｃｅｐｔｏｒｗｉｔｈｂｏｔｈＣＤ２８ａｎｄ４￣１ＢＢｄｏｍａｉｎｓ:ｐｉｌｏｔｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｒｅｓｕｌｔｓ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２０１２ꎬ１１９(１７):３９４０￣３９５０. [３４]ＭｏｒｇａｎＲＡꎬＹａｎｇＪＣꎬＫｉｔａｎｏＭꎬｅｔａｌ.Ｃａｓｅｒｅｐｏｒｔｏｆａｓｅ￣ｒｉｏｕｓａｄｖｅｒｓｅｅｖｅｎｔｆｏｌｌｏｗｉｎｇｔｈｅａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｏｆＴｃｅｌｌｓｔｒａｎｓｄｕｃｅｄｗｉｔｈａｃｈｉｍｅｒｉｃａｎｔｉｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒｒｅｃｏｇｎｉｚｉｎｇＥＲＢＢ２[Ｊ].ＭｏｌＴｈｅｒꎬ２０１０ꎬ１８(４):８４３￣８５１.[３５]ＭａｇｅｅＭＳꎬＳｎｏｏｋＡＥ.Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓｔｏｃｈｉｍｅｒｉｃａｎｔｉｇｅｎｒｅ￣ｃｅｐｔｏｒ(ＣＡＲ)￣Ｔｃｅｌｌｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＤｉｓｃｏｖＭｅｄꎬ２０１４ꎬ１８(１００):２６５￣２７１.[３６]ＢｕｄｈｕＳꎬＬｏｉｋｅＪＤꎬＰａｎｄｏｌｆｉＡꎬｅｔａｌ.ＣＤ８＋Ｔｃｅｌｌｃｏｎｃｅｎ￣ｔｒａｔｉｏｎｄｅｔｅｒｍｉｎｅｓｔｈｅｉｒｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙｉｎｋｉｌｌｉｎｇｃｏｇｎａｔｅａｎｔｉ￣ｇｅｎ￣ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇｓｙｎｇｅｎｅｉｃｍａｍｍａｌｉａｎｃｅｌｌｓｉｎｖｉｔｒｏａｎｄｉｎｍｏｕｓｅｔｉｓｓｕｅｓ[Ｊ].ＪＥｘｐＭｅｄꎬ２０１０ꎬ２０７(１):２２３￣２３５. [３７]ＢｅｓｓｅｒＭＪꎬＳｈａｐｉｒａ￣ＦｒｏｍｍｅｒＲꎬＩｔｚｈａｋｉＯꎬｅｔａｌ.Ａｄｏｐｔｉｖｅｔｒａｎｓｆｅｒｏｆｔｕｍｏｒ￣ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｍｅｔａｓｔａｔｉｃｍｅｌａｎｏｍａ:ｉｎｔｅｎｔ￣ｔｏ￣ｔｒｅａｔａｎａｌｙｓｉｓａｎｄｅｆｆｉｃａｃｙａｆｔｅｒｆａｉｌｕｒｅｔｏｐｒｉｏｒｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｉｅｓ[Ｊ].ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓꎬ２０１３ꎬ１９(１７):４７９２￣４８００.(收稿日期:２０１５￣０５￣２３㊀本文编辑:徐海琴)。
肿瘤免疫治疗的临床研究进展
肿瘤免疫治疗的临床研究进展王虹伊;陆军【摘要】免疫系统在调节肿瘤生长过程中起重要作用.恶性肿瘤有逃避免疫系统并且增殖和转移的能力.免疫治疗的目标是提高组织适应性免疫反应的特异性和长期记忆,以实现持久的肿瘤消退和可能的治愈.目前已经研究出了很多免疫治疗的方法,这些方法因为治疗效果明显而取得了成功,使得肿瘤免疫治疗临床研究迈上了新的台阶,增加了研究者开发更有效的免疫治疗策略的信心.【期刊名称】《实用医学杂志》【年(卷),期】2018(034)006【总页数】3页(P917-919)【关键词】肿瘤;免疫治疗【作者】王虹伊;陆军【作者单位】兰州军区总医院肿瘤中心放疗病区兰州735000;兰州军区总医院肿瘤中心放疗病区兰州735000【正文语种】中文免疫系统在调节肿瘤生长过程中起重要作用。
某些类型的炎症反应可以促进肿瘤生长，而肿瘤特异的适应性免疫应答可以潜在地控制肿瘤生长。
恶性肿瘤有逃避免疫系统并且增殖和转移的能力。
免疫治疗的目标是提高组织适应性免疫反应的特异性和长期记忆，以实现持久的肿瘤消退和可能的治愈。
目前已经研究出了很多免疫治疗的方法，包括外源性细胞因子或治疗性疫苗的应用以增加肿瘤特异性T细胞的频率、肿瘤特异性免疫效应细胞的过继转移，以及最近应用各种免疫检查点抑制剂和共刺激激动剂受体以克服肿瘤诱导的免疫抑制机制，这些方法因为治疗效果明显而取得了成功，使肿瘤免疫治疗临床研究迈上了新的台阶，增加了研究者开发更有效的免疫治疗策略的信心。
本文详细讨论肿瘤免疫治疗目前的研究进展。
1 肿瘤免疫治疗的合理性长期以来人们一直认为，免疫系统和恶性细胞通常共存于动态平衡状态，并且生长的肿瘤与免疫系统之间的复杂相互作用可能决定疾病的过程［1］。
肿瘤必须发展其增殖和转移的能力来逃避免疫系统。
目前免疫监测研究理论表明，免疫系统能够主动消除异常细胞，预防体内癌变，而免疫功能受损或抑制的患者却增加了发生癌症的风险［2］。
2 肿瘤免疫治疗的目的肿瘤免疫治疗的目的是增强组织适应性免疫反应的特异性和长期记忆，用以提高或恢复免疫系统的能力，通过克服肿瘤逃避机制和抑制免疫反应，去检测和破坏癌细胞［1］，以实现持久的肿瘤消退和可能的治愈。
肝细胞癌过继细胞疗法研究进展
肝细胞癌过继细胞疗法研究进展
赫丽杰;李婷婷;张宇;李景圆;荣耀星;王大庆
【期刊名称】《中国医学创新》
【年(卷),期】2024(21)9
【摘要】肝细胞癌是严重威胁人类生存的一类疾病,中国肝细胞癌死亡率居世界第三。
由于肝细胞癌发病早期无特异性症状,晚期的治疗方案又存在复发率高等的种种弊端,因此寻找行之有效的治疗新方法迫在眉睫。
过继细胞疗法是一种细胞免疫疗法,在肝脏多样化和复杂的免疫微环境中,通过结合肿瘤特异性抗原或是非特异性的调节免疫平衡,过继细胞疗法在肝细胞癌的治疗中逐渐发挥出优势。
在这篇综述中我们阐述了肝细胞癌靶向治疗常用生物标志物的形态结构及信号通路,探讨总结了近年来过继细胞疗法治疗肝细胞癌的研究手段及取得的临床效果,并对接下来的研究方向进行了展望。
【总页数】8页(P173-180)
【作者】赫丽杰;李婷婷;张宇;李景圆;荣耀星;王大庆
【作者单位】辽宁省人民医院肿瘤科;沈阳汇智细胞产业技术创新研究院有限公司;沈阳细胞治疗工程技术研发中心有限公司
【正文语种】中文
【中图分类】R73
【相关文献】
1.肝细胞癌过继细胞免疫治疗研究进展
2.肿瘤浸润淋巴细胞的过继性T细胞疗法在宫颈癌中的研究进展
3.过继细胞免疫疗法治疗胆管癌的研究进展
4.免疫检查点抑制剂联合过继性细胞疗法在实体瘤中的研究进展
5.过继细胞免疫疗法的研究进展
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过继免疫治疗在肝细胞性肝癌中的疗效荟萃评价
过继免疫治疗在肝细胞性肝癌中的疗效荟萃评价程吉华【期刊名称】《西北国防医学杂志》【年(卷),期】2017(38)4【摘要】目的:对肝细胞性肝癌(HCC)术后治疗中过继免疫治疗(AIT)的有效性、安全性进行系统评价.方法:对中英文数据库进行电子检索,纳入HCC、AIT的随机对照试验(RCT),检索时间为2000～2015年.由2名研究者独立筛选文献,交叉核对,并基于RevMan 5.0软件行荟萃分析.结果:纳入4篇文献,分析结果显示,AIT治疗可有效控制HCC术后1年、3年复发率(95％CI:0.33～0.64,P＜0.01)、(95％CI:0.62～0.88,P＜0.01);对1年病死率、3年病死率无较大影响(95％CI:0.24～1.04,P＞0.05)、(95％％CI:0.48～1.06,P＞0.05);不良反应主要有短暂性发热、持续性低热、头晕、恶心、头痛、腹水等,未见肝功能衰竭、感染、死亡等.结论:HCC术后AIT治疗可有效降低复发率,且不良反应较轻,但对生存率无显著改善.但因纳入研究的方法有待进一步提升,且样本量较小,故还需要高质量、大样本、多中心的试验作进一步证实.%Objective:To evaluate the efficacy and safety of adoptive immunotherapy (AIT)on hepatocellular carcinoma(HCC).Methods:Electronic retrieval was conducted in Chinese and English database,and included HCC and AIT randomized controlled trial (RCT),and the retrieval time was 2000-2015 years.By two researchers independently screened literature,cross check,and based on the RevMan 5.0 software line Meta analysis.Results:Four articles were included at last.The analysis results show that AIT treatment can effectively control HCC after 1 years,the 3year recurrence rate:(95％CI:0.33-0.64,P＜0.01),(95％CI:0.62-0.88,P＜0.01).The 1 year mortality and 3 year mortality rate had no significant effect on (95％CI:0.24-1.04,P＞0.05),(95％CI:0.48-1.06,P＞0.05).The main adverse effects were transient fever,persistentfever,dizziness,nausea,headache,ascites,no liver failure,infection and death.Conclusion:AIT treatment can effectively reduce the recurrence rate in HCC,and less adverse reaction,but there was no significant improvement in survival rate.However the methods included in the study of treatment needs to be enhanced,and the small sample size,it also requires high-quality,a lot of this,as a multi-center trial further confirmed.【总页数】4页(P264-267)【作者】程吉华【作者单位】上海市普陀区中心医院,上海200062【正文语种】中文【中图分类】R735.7【相关文献】1.过继免疫治疗在肝细胞性肝癌术后的应用 [J], 钟鉴宏;马良2.DEB-TACE与cTACE治疗不可切除肝细胞性肝癌的疗效与安全性对比:系统综述与荟萃分析 [J], 蒋成胜;俞广进;熊奇如3.安罗替尼联合PD-1单抗(AK105)治疗13例晚期转移性肝细胞肝癌的疗效及安全性评价 [J], 韩春;叶斯斯;李娟;张鹏飞;董苑梅;白莉4.安罗替尼联合PD-1单抗(AK105)治疗13例晚期转移性肝细胞肝癌的疗效及安全性评价 [J], 韩春;叶斯斯;李娟;张鹏飞;董苑梅;白莉5.钇-90微球放射栓塞与传统经肝动脉灌注化疗栓塞治疗手术不可切除肝细胞性肝癌的系统性评价及荟萃分析——钇-90微球放射栓塞系列回顾(六) [J], 陈斌;贾中芝;谢双双;王维平因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
专题题录报道:肿瘤过继免疫基因疗法
专题题录报道：肿瘤过继免疫基因疗法
佚名
【期刊名称】《中国医药导报》
【年(卷),期】2000(000)008
【摘要】0031063 肿瘤学中逆病毒基因转运的临床应用:一份法国人研究的肿瘤浸润性淋细胞与耐新霉素基因转导的结果/Mer-rouche Y//J Clin Oncol.-
1995,13(2).-410～418 医科情0031064 以 IFN 基因转动做癌的基因治疗
/Watanabe Y//Tanpakushitsu Kakusan Koso.-1995,40(17).-2700～2708 医科情0031065 成纤维细胞介导的白介素-2基因治疗时提高的免疫功能和抗肿瘤活性/Cao XT//Chung Hua I Hsueh Tsa Chih.-1995,75(9).-521～524,573 医科情【总页数】3页(P196-198)
【正文语种】中文
【中图分类】R730.5
【相关文献】
1.专题题录报道:炭疽病 [J],
2.专题题录报道:细胞移植 [J],
3.专题题录报道:克隆缺失 [J],
4.专题题录报道:远程医学 [J],
5.专题题录报道:抗生素滥用 [J],
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细胞因子诱导杀伤细胞过继免疫治疗恶性血液肿瘤的临床应用进展
细胞因子诱导杀伤细胞过继免疫治疗恶性血液肿瘤的临床应用进展王艳飞;杨丹;杨同华;撒亚莲【期刊名称】《生命科学研究》【年(卷),期】2015(019)005【摘要】细胞因子诱导的杀伤细胞(cytokine-induced killer cells,CIK cells)是将脐血、外周血和骨髓等不同来源的单个核细胞经适当浓度的IFN-γ、IL-2和CD3单抗等联合诱导后获得的异质细胞群.CIK细胞具有增殖能力强、溶瘤谱广、对耐药细胞株也有杀伤作用,且兼有T细胞强大的杀伤活性和NK细胞(nature killer cells)非主要组织相容性复合体(non-major histocompatibility complex,non-MHC)限制性的特点,使其在肿瘤治疗中具有广阔的临床应用前景.恶性血液肿瘤患者接受CIK细胞过继免疫治疗的生存时间延长,不良反应少,但仍面临许多问题.【总页数】6页(P465-470)【作者】王艳飞;杨丹;杨同华;撒亚莲【作者单位】昆明理工大学医学院,中国云南昆明650032;云南省第一人民医院临床基础医学研究所,中国云南昆明650032;云南中医学院中药学院,中国云南昆明650500;云南省第一人民医院血液科,中国云南昆明650032;云南省第一人民医院临床基础医学研究所,中国云南昆明650032【正文语种】中文【中图分类】R730.51【相关文献】1.自体细胞因子诱导杀伤细胞治疗恶性肿瘤致发热、寒战的原因分析及预防 [J], 汪碧琼;傅少志;张艳;郭德芬2.恶性血液病大剂量白细胞介素-2过继免疫治疗的护理 [J], 赵俊杰;郭智;陈霞;杨丽华3.自身细胞因子诱导杀伤细胞过继性免疫治疗恶性肿瘤的临床观察 [J], 梁娇4.扶正消瘤汤辅助细胞因子诱导杀伤细胞对晚期恶性肿瘤患者临床改善情况的影响[J], 吴亭;邱晓堂;陈学武5.恶性实体瘤患者自体细胞因子诱导杀伤细胞过继免疫治疗的安全性改进 [J], 撒亚莲;华映坤;严新民;贾玲;张丽萍;邹云莲;宋建新因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
肝癌免疫治疗的研究现状及进展
肝癌免疫治疗的研究现状及进展作者：李宛真谭玲玲丁维俊来源：《中外医疗》 2012年第2期李宛真谭玲玲丁维俊(成都中医药大学成都 610000)【摘要】肝癌是我国常见恶性肿瘤之一。
它的发生与肿瘤的免疫逃避密切相关。
随着免疫学与分子生物学的发展,免疫治疗已成为热点,并开始在临床使用,显示出广阔的应用前景。
本文既从主动免疫、过继免疫治疗两方面对肝癌免疫治疗的现状及进展做一综述。
【关键词】肝癌免疫治疗【中图分类号】 R735.7 【文献标识码】 A 【文章编号】 1674-0742(2012)01(b)-0189-01肝癌(hepatocarcinoma,HCC)是我国常见的恶性肿瘤之一,目前主要的治疗方法有手术切除、肝血管栓塞化疗、射频治疗、生物反应修饰剂治疗等。
放化疗最大的缺点是其杀伤没有针对性,副作用大,易造成机体继发性损伤,且即使是根治性手术也只能解决局部问题,术后复发率及转移率极高,预后差。
研究表明肿瘤的发生发展与机体的免疫系统密切相关,免疫逃避是其主要原因之一。
如何打破机体的免疫耐受、激活机体杀伤肿瘤的功能,是当前肿瘤免疫治疗的主要方向。
目前,肝癌免疫治疗策略有如下几种。
1 主动免疫(active immunity)主动免疫是指利用肿瘤细胞的特异性抗原,诱导机体产生特异性免疫,从而主动地杀伤肿瘤细胞。
目前用于临床的肝癌主动免疫包括树突状细胞疫苗、肿瘤细胞疫苗和异种重组甲胎蛋白疫苗。
1.1 树突状细胞疫苗树突状细胞(Dendritic Cell,DC)是目前已知的体内功能最强的抗原提呈细胞。
DC最大的功能是能强有力地激活静息T细胞。
由于许多肿瘤患者缺乏功能性DC而不能激发抗原特异性T细胞应答,故在体外诱导功能性DC用于主动免疫治疗具有重要意义。
目前实验多采用细胞因子或转录因子激活、或热休克蛋白及肿瘤细胞负荷DC,制成DC疫苗,再将这些致敏的DC疫苗回输体内,以诱导机体产生有效地肿瘤免疫排斥力。
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李艳，等． 肝细胞癌过继细胞免疫治疗研究进展
１８５３
子刺激后可扩增到原来的１０００ 倍左右［５］，这就增加了ＣＩＫ 过 疫疗法分为自体ＮＫ 细胞免疫疗法和同种异体ＮＫ 细胞
继免疫治疗的可行性。最新研究［６］指出ＣＩＫ 中ＮＫＴ 细胞占比 （ＣＤ３４ ＋ 造血干细胞、ＮＫ９２ 细胞等）免疫疗法。自体ＮＫ 过继
得到的，不具备肿瘤特异性靶向杀伤作用，抗肿瘤活性较弱；另 种异体ＮＫ 细胞表面ＫＩＲ 的不同匹配程度预测ＮＫ 细胞的临床
一方面则是因为肝脏“免疫特赦”的特点，ＨＣＣ 患者的肿瘤免疫 疗效，结果显示，在ＫＩＲ 不匹配的肿瘤患者中有７５％ 获得了完
微环境处于抑制状态，使回输的ＣＩＫ 耗损较多。Ｙｕ 等［１０］研究 全缓解；而在ＫＩＲ 匹配的情况下，只有１３． ３％ 的患者获得了完
ｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｃｙｔｏｋｉｎｅ － ｉｎｄｕｃｅｄ ｋｉｌｌｅｒ ｃｅｌｌｓ ＤＣ － ＣＩＫ
跟踪研究发现，肝癌切除术后５ 年生存率为３６． ９％ ［２］；而其 ５ 年复发率却高达７０％ ［３］。因此，急需开发新的个体化治疗方 案，以改善患者生存率。
润性淋巴细胞（ ， ）以及嵌合抗 Ｔ
比于对照组（未经ＣＩＫ 辅助治疗），ＨＣＣ 患者的无进展生存期 明显的临床疗效；随后的一项Ⅰ期临床研究结果也表明自体
和总生存期都得到了有效延长［８］。然而，近期一项临床研究［９］ ＮＫ 细胞的临床疗效甚微［１６］。从分子水平上分析，肿瘤细胞表
报道却指出ＣＩＫ 治疗在改善ＨＣＣ 患者无进展生存期的同时并 面往往高表达与自身ＮＫ 细胞表面相匹配的ＮＫ 细胞表面抑制
关键词：癌， 肝细胞； 免疫疗法， 过继； 治疗学 中图分类号：Ｒ７３５． ７ 文献标志码：Ａ 文章编号： （ ） １００１ － ５２５６ ２０２０ ０８ － １８５２ － ０６
Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ａｄｏｐｔｉｖｅ ｃｅｌｌ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ
， ， ， ， （ ， ＬＩ Ｙａｎ ＹＡＮ Ｈｕｌｉｎｇ ＳＨＩ Ｙｉｎｇ ＺＨＡＮＧ Ｄｉ ＨＵＡＮＧ Ｘｉａｏｌｕｎ． Ｃｅｌｌ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ Ｃｅｎｔｅｒ Ｔｈｅ Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ ’ ， ， ） Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｃｈｉｎａ ＆ Ｓｉｃｈｕａｎ Ｐｒｏｖｉｎｃｉａｌ Ｐｅｏｐｌｅ ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｃｈｅｎｇｄｕ ６１００４１ Ｃｈｉｎａ
ｔｕｍｏｒ ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ ＴＩＬ
原受体淋巴细胞（ ， Ｔ
ｃｈｉｍｅｒｉｃ ａｎｔｉｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｔ － ｃｅｌｌｓ ＣＡＲ －
Ｔ）。本文就这几种过继免疫细胞治疗ＨＣＣ 的研究现状及临床
近年来，随着对肝癌组织结构及免疫微环境认知的深入， 研究进展进行简单综述。
射粒子植入治疗肝癌小鼠的研究［１１］表明，联合治疗能有效抑 有效的肿瘤特异性靶向作用，抗肿瘤活性弱；其次，肝癌的免疫
制肿瘤的生长。免疫监测点抑制剂通过阻断免疫监测点信号 抑制微环境抑制了回输的ＮＫ 细胞的免疫活性。据此，有临床
通路来阻止肿瘤细胞发生免疫逃逸，增加免疫细胞对肿瘤细胞 研究将同种异体ＮＫ 细胞免疫治疗和其他肝癌治疗方法联用以
时间。 肝脏由于其特殊的生理结构特点而发挥着免疫调节功能，基于此，肝癌的免疫治疗逐渐表现出了其临床优势，成为继手术、
化疗、放疗后第四种肝癌治疗方法。 过继细胞免疫疗法近几年在肝细胞癌的治疗中发展迅速。 用于过继细胞免疫治疗的免疫细胞
有 ＣＩＫ、ＮＫ、ＤＣ － ＣＩＫ、ＴＩＬ、ＣＡＲ － Ｔ 细胞，简单概述了这几种过继免疫细胞在肝细胞癌治疗中的研究现状及临床进展。
： ， ； ， ； Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ａｄｏｐｔｉｖｅ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ
肝癌是全球最常见恶性肿瘤之一，据统计［１］全球每数８４． １ 万人，肝癌相关死亡病例数７８． ２ 万人，其中约 式不同，可分为免疫监测点抑制剂、免疫疫苗以及过继细胞免
基于以上研究结果，将ＣＩＫ 与其他治疗方法联用可能有助 的免疫功能，改善患者的生活质量［１８］。
于增强ＣＩＫ 疗法的有效性。Ｉ１２５放射粒子植入是肿瘤放射治疗 以上的研究结果表明，具有广谱抗肿瘤效应的ＮＫ 细胞只
的一种方法，其可以达到局部杀伤肿瘤的效果。ＣＩＫ 联合Ｉ１２５放 能在短期内使部分ＨＣＣ 患者从中受益。一方面，ＮＫ 细胞缺乏
没有明显提高患者的总生存期。而导致该矛盾产生的原因除 性受体（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｋｉｌｌｅｒ ｃｅｌｌ ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ － ｌｉｋｅ ， ） ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＫＩＲ
了各自临床设计以及患者纳入标准等有所不同以外，基于其分 使肿瘤细胞极易发生免疫逃逸。由此便促进了同种异体ＮＫ 细
子机制，一方面由于ＣＩＫ 是通过细胞因子刺激外周单核细胞而 胞过继免疫治疗的发展。Ｍｉｌｌｅｒ 等［１７］通过肿瘤细胞表面和同
８０％ 。 ～９０％ ＨＣＣ 的具体发病机制尚不明确，既往研究提示其 向特异性不同可将其分为非特异性肿瘤杀伤免疫细胞和特异
致病因素包括病毒性肝炎、酒精性肝硬化、非酒精性脂肪性肝 性肿瘤杀伤免疫细胞。具有非特异性肿瘤杀伤作用的免疫细
硬化等。目前针对ＨＣＣ 的临床治疗还是以手术切除为主，并 胞包括细胞因子诱导杀伤细胞（ｃｙｔｏｋｉｎｅ － ｉｎｄｕｃｅｄ ｋｉｌｌｅｒ ， ｃｅｌｌｓ
： ， ， ， Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｔｈｅ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｒａｔｅ ｏｆ ｌｉｖｅｒ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｉｎ Ｃｈｉｎａ ｉｓ ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔｌｙ ｗｈｉｃｈ ｇｒｅａｔｌｙ ｔｈｒｅａｔｅｎｓ ｈｕｍａｎ ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ
， ｉｔ ｉｓ ｕｒｇｅｎｔ ｔｏ ｅｘｐｌｏｒｅ ｍｏｒｅ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｍｅｔｈｏｄｓ ｔｏ ｐｒｏｌｏｎｇ ｔｈｅ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｔｉｍｅ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ． Ｂｅｃａｕｓｅ ｏｆ ｉｔｓ ｓｐｅｃｉａｌ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ， ｔｈｅ ｌｉｖｅｒ ｐｌａｙｓ ａｎ ｉｍｍｕｎｏｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｒｏｌｅ ａｎｄ ｔｈｕｓ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｌｉｖｅｒ ｃａｎｃｅｒ ｇｒａｄｕａｌｌｙ ｓｈｏｗｓ ｉｔｓ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｄｖａｎｔａｇｅｓ ａｎｄ ｈａｓ ｂｅｃｏｍｅ ｔｈｅ ， ， ｆｏｕｒｔｈ － ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｌｉｖｅｒ ｃａｎｃｅｒ ａｆｔｅｒ ｓｕｒｇｉｃａｌ ｒｅｓｅｃｔｉｏｎ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ． Ａｄｏｐｔｉｖｅ ｃｅｌｌ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ （ ） ， ， ， ， ｈａｓ ｂｅｅｎ ｄｅｖｅｌｏｐｅｄ ｒａｐｉｄｌｙ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ＨＣＣ ｉｎ ｒｅｃｅｎｔ ｙｅａｒｓ． ＣＩＫ ＮＫ ＤＣ － ＣＩＫ ＴＩＬ ａｎｄ ＣＡＲ － Ｔ
可作为预测ＣＩＫ 治疗肝切除术后ＨＣＣ 患者预后的重要指标。 免疫细胞是用细胞因子刺激外周单核细胞中ＣＤ５６ＢｉｒｇｈｔＮＫ 细胞
鉴于ＣＩＫ 的广谱抗肿瘤特性，其已被广泛研究用于治疗临 的体外扩增得到的，研究［１４］发现经细胞因子刺激后能将外周
床肿瘤患者。目前，已有许多临床试验证明ＣＩＫ 过继细胞免疫 血中ＮＫ 细胞扩增到原来的１４０ 倍左右，并表现出对肝癌细胞
免疫治疗ＨＣＣ 的临床研究重点可转向联合治疗，有望使更多 的免疫状态，延长患者的无疾病进展期和总生存期。最近１ 例
１８５２
临床肝胆病杂志第 卷第期 年月 ， ， ３６ ８ ２０２０ ８ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｈｅｐａｔｏｌ Ｖｏｌ．３６ Ｎｏ．８ Ａｕｇ．２０２０
肝细胞癌过继细胞免疫治疗研究进展
李 艳，严胡铃，石 瑛，张 第，黄孝伦
电子科技大学附属医院·四川省人民医院细胞移植中心，成都６１００４１
摘要：我国肝癌患者的病死率正在不断上升，严重威胁着人类的健康，因此急需探索出更多有效的治疗方法以延长患者的生存
治疗在晚期或一线治疗无效的肿瘤患者中的可行性和有效性。 的细胞毒性作用。Ｐａｒｋｈｕｒｓｔ 等［１５］首次将自体ＮＫ 细胞用于治
一项多中心Ⅲ期临床试验［７］结果表明，ＣＩＫ 治疗能将ＨＣＣ 患者 疗８ 例晚期黑色素瘤和肾癌患者的临床研究结果表明，ＮＫ 细
的无进展生存期延长至４４ 个月，随后的５ 年随访结果显示，相 胞可在肿瘤患者外周中持续停留１ 个月之久，但并没有表现出
根据患者病情考虑介入、消融、放疗、化疗等综合治疗方案。肝 ＣＩＫ）和自然杀伤细胞（ＮＫ 细胞）；而具有特异性肿瘤杀伤作用
癌早期诊断的局限性和术后复发率高等因素都限制了肝癌切 的免疫细胞包括树突状细胞－ 细胞因子诱导的杀伤细胞（ｄｅｎ
除术的临床获益。一项对 例 患者手术切除治疗后的 ， ）、肿瘤浸 １３３０ ＨＣＣ
外刺激外周单核细胞扩增而得到的一类异质性混合淋巴细胞 群，主要包括ＮＫ 样Ｔ 淋巴细胞（ＮＫＴ 细胞）、细胞毒性Ｔ 淋巴 细胞和ＮＫ 细胞。 ［４］ ＮＫＴ 细胞是发挥抗肿瘤活性的主要效应 细胞，作为固有免疫应答中的一员，其主要是通过释放细胞因 子或激活Ｆａｓ／ 、 ＦａｓＬ ＮＫＧ２Ｄ 等途径发挥非特异性肿瘤杀伤作 用。ＮＫＴ 细胞在外周单核细胞中占比较少，但在经体外细胞因
ｃｅｌｌｓ ａｒｅ ｉｍｍｕｎｅ ｃｅｌｌｓ ｕｓｅｄ ｆｏｒ ａｄｏｐｔｉｖｅ ｃｅｌｌ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ． Ｔｈｉｓ ａｒｔｉｃｌｅ ｂｒｉｅｆｌｙ ｓｕｍｍａｒｉｚｅｓ ｔｈｅ ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅｓｅ ｉｍｍｕｎｅ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ＨＣＣ．