肝细胞癌过继细胞免疫治疗研究进展 李艳

李艳，等． 肝细胞癌过继细胞免疫治疗研究进展
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子刺激后可扩增到原来的１０００ 倍左右［５］，这就增加了ＣＩＫ 过 疫疗法分为自体ＮＫ 细胞免疫疗法和同种异体ＮＫ 细胞
继免疫治疗的可行性。最新研究［６］指出ＣＩＫ 中ＮＫＴ 细胞占比 （ＣＤ３４ ＋ 造血干细胞、ＮＫ９２ 细胞等）免疫疗法。自体ＮＫ 过继
没有明显提高患者的总生存期。而导致该矛盾产生的原因除 性受体（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｋｉｌｌｅｒ ｃｅｌｌ ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ － ｌｉｋｅ ， ） ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＫＩＲ
了各自临床设计以及患者纳入标准等有所不同以外，基于其分 使肿瘤细胞极易发生免疫逃逸。由此便促进了同种异体ＮＫ 细
子机制，一方面由于ＣＩＫ 是通过细胞因子刺激外周单核细胞而 胞过继免疫治疗的发展。Ｍｉｌｌｅｒ 等［１７］通过肿瘤细胞表面和同
免疫治疗逐渐成为ＨＣＣ 治疗研究的热点。肿瘤的免疫治疗是
１ 非特异性肿瘤杀伤免疫细胞 １． １ 细胞因子诱导杀伤细胞（ＣＩＫ）
ＣＩＫ 是通过细胞因子体
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ｔｕｍｏｒ ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ ＴＩＬ
原受体淋巴细胞（ ， Ｔ
ｃｈｉｍｅｒｉｃ ａｎｔｉｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｔ － ｃｅｌｌｓ ＣＡＲ －
Ｔ）。本文就这几种过继免疫细胞治疗ＨＣＣ 的研究现状及临床
近年来，随着对肝癌组织结构及免疫微环境认知的深入， 研究进展进行简单综述。
： ， ， ， Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｔｈｅ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｒａｔｅ ｏｆ ｌｉｖｅｒ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｉｎ Ｃｈｉｎａ ｉｓ ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔｌｙ ｗｈｉｃｈ ｇｒｅａｔｌｙ ｔｈｒｅａｔｅｎｓ ｈｕｍａｎ ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ
， ｉｔ ｉｓ ｕｒｇｅｎｔ ｔｏ ｅｘｐｌｏｒｅ ｍｏｒｅ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｍｅｔｈｏｄｓ ｔｏ ｐｒｏｌｏｎｇ ｔｈｅ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｔｉｍｅ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ． Ｂｅｃａｕｓｅ ｏｆ ｉｔｓ ｓｐｅｃｉａｌ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ， ｔｈｅ ｌｉｖｅｒ ｐｌａｙｓ ａｎ ｉｍｍｕｎｏｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｒｏｌｅ ａｎｄ ｔｈｕｓ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｌｉｖｅｒ ｃａｎｃｅｒ ｇｒａｄｕａｌｌｙ ｓｈｏｗｓ ｉｔｓ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｄｖａｎｔａｇｅｓ ａｎｄ ｈａｓ ｂｅｃｏｍｅ ｔｈｅ ， ， ｆｏｕｒｔｈ － ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｌｉｖｅｒ ｃａｎｃｅｒ ａｆｔｅｒ ｓｕｒｇｉｃａｌ ｒｅｓｅｃｔｉｏｎ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ． Ａｄｏｐｔｉｖｅ ｃｅｌｌ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ （ ） ， ， ， ， ｈａｓ ｂｅｅｎ ｄｅｖｅｌｏｐｅｄ ｒａｐｉｄｌｙ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ＨＣＣ ｉｎ ｒｅｃｅｎｔ ｙｅａｒｓ． ＣＩＫ ＮＫ ＤＣ － ＣＩＫ ＴＩＬ ａｎｄ ＣＡＲ － Ｔ
的识别及杀伤作用。Ｈｕａｎｇ 等［１２］通过降低肝癌细胞中程序性 期加强ＮＫ 细胞免疫治疗的临床疗效。不可逆电穿孔技术是一
死亡受体（１ ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｄｅａｔｈ ，１ ＰＤ － １）表达可以改善ＣＩＫ 对 种创伤小、周期短的肿瘤治疗方法，研究［１９］发现，不可逆电穿孔
肝癌细胞的敏感性，增加其抗肿瘤活性。由此可见，未来ＣＩＫ 技术和同种异体ＮＫ 细胞联合治疗能有效改善晚期ＨＣＣ 患者
射粒子植入治疗肝癌小鼠的研究［１１］表明，联合治疗能有效抑 有效的肿瘤特异性靶向作用，抗肿瘤活性弱；其次，肝癌的免疫
制肿瘤的生长。免疫监测点抑制剂通过阻断免疫监测点信号 抑制微环境抑制了回输的ＮＫ 细胞的免疫活性。据此，有临床
通路来阻止肿瘤细胞发生免疫逃逸，增加免疫细胞对肿瘤细胞 研究将同种异体ＮＫ 细胞免疫治疗和其他肝癌治疗方法联用以
基于以上研究结果，将ＣＩＫ 与其他治疗方法联用可能有助 的免疫功能，改善患者的生活质量［１８］。
于增强ＣＩＫ 疗法的有效性。Ｉ１２５放射粒子植入是肿瘤放射治疗 以上的研究结果表明，具有广谱抗肿瘤效应的ＮＫ 细胞只
的一种方法，其可以达到局部杀伤肿瘤的效果。ＣＩＫ 联合Ｉ１２５放 能在短期内使部分ＨＣＣ 患者从中受益。一方面，ＮＫ 细胞缺乏
ｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｃｙｔｏｋｉｎｅ － ｉｎｄｕｃｅｄ ｋｉｌｌｅｒ ｃｅｌｌｓ ＤＣ － ＣＩＫ
跟踪研究发现，肝癌切除术后５ 年生存率为３６． ９％ ［２］；而其 ５ 年复发率却高达７０％ ［３］。因此，急需开发新的个体化治疗方 案，以改善患者生存率。
润性淋巴细胞（ ， ）以及嵌合抗 Ｔ
ｃｅｌｌｓ ａｒｅ ｉｍｍｕｎｅ ｃｅｌｌｓ ｕｓｅｄ ｆｏｒ ａｄｏｐｔｉｖｅ ｃｅｌｌ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ． Ｔｈｉｓ ａｒｔｉｃｌｅ ｂｒｉｅｆｌｙ ｓｕｍｍａｒｉｚｅｓ ｔｈｅ ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅｓｅ ｉｍｍｕｎｅ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ＨＣＣ．
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临床肝胆病杂志第 卷第期 年月 ， ， ３６ ８ ２０２０ ８ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｈｅｐａｔｏｌ Ｖｏｌ．３６ Ｎｏ．８ Ａｕｇ．２０２０
肝细胞癌过继细胞免疫治疗研究进展
李 艳，严胡铃，石 瑛，张 第，黄孝伦
电子科技大学附属医院·四川省人民医院细胞移植中心，成都６１００４１
摘要：我国肝癌患者的病死率正在不断上升，严重威胁着人类的健康，因此急需探索出更多有效的治疗方法以延长患者的生存
发现，ＣＩＫ 能增加肿瘤中免疫抑制细胞的浸润，从而抑制ＣＩＫ 全缓解，说明与肿瘤ＫＩＲ 受体不匹配的同种异体ＮＫ 细胞具有
自身的抗肿瘤活性。由此可见，ＣＩＫ 治疗并不能使所有的ＨＣＣ 更好的临床疗效。一项针对ＫＩＲ 错配的同种异体ＮＫ 细胞治疗
患者从中获益。
ＨＣＣ 的临床结果初步提示ＮＫ 细胞能在短期内提高ＨＣＣ 患者
比于对照组（未经ＣＩＫ 辅助治疗），ＨＣＣ 患者的无进展生存期 明显的临床疗效；随后的一项Ⅰ期临床研究结果也表明自体
和总生存期都得到了有效延长［８］。然而，近期一项临床研究［９］ ＮＫ 细胞的临床疗效甚微［１６］。从分子水平上分析，肿瘤细胞表
报道却指出ＣＩＫ 治疗在改善ＨＣＣ 患者无进展生存期的同时并 面往往高表达与自身ＮＫ 细胞表面相匹配的ＮＫ 细胞表面抑制
来自百度文库
得到的，不具备肿瘤特异性靶向杀伤作用，抗肿瘤活性较弱；另 种异体ＮＫ 细胞表面ＫＩＲ 的不同匹配程度预测ＮＫ 细胞的临床
一方面则是因为肝脏“免疫特赦”的特点，ＨＣＣ 患者的肿瘤免疫 疗效，结果显示，在ＫＩＲ 不匹配的肿瘤患者中有７５％ 获得了完
微环境处于抑制状态，使回输的ＣＩＫ 耗损较多。Ｙｕ 等［１０］研究 全缓解；而在ＫＩＲ 匹配的情况下，只有１３． ３％ 的患者获得了完
根据患者病情考虑介入、消融、放疗、化疗等综合治疗方案。肝 ＣＩＫ）和自然杀伤细胞（ＮＫ 细胞）；而具有特异性肿瘤杀伤作用
癌早期诊断的局限性和术后复发率高等因素都限制了肝癌切 的免疫细胞包括树突状细胞－ 细胞因子诱导的杀伤细胞（ｄｅｎ
除术的临床获益。一项对 例 患者手术切除治疗后的 ， ）、肿瘤浸 １３３０ ＨＣＣ
关键词：癌， 肝细胞； 免疫疗法， 过继； 治疗学 中图分类号：Ｒ７３５． ７ 文献标志码：Ａ 文章编号： （ ） １００１ － ５２５６ ２０２０ ０８ － １８５２ － ０６
Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ａｄｏｐｔｉｖｅ ｃｅｌｌ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ
免疫治疗ＨＣＣ 的临床研究重点可转向联合治疗，有望使更多 的免疫状态，延长患者的无疾病进展期和总生存期。最近１ 例
： ， ； ， ； Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ａｄｏｐｔｉｖｅ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ
肝癌是全球最常见恶性肿瘤之一，据统计［１］全球每年新增 指直接或间接调动机体免疫系统杀灭肿瘤细胞，根据其作用方
肝癌病例数８４． １ 万人，肝癌相关死亡病例数７８． ２ 万人，其中约 式不同，可分为免疫监测点抑制剂、免疫疫苗以及过继细胞免
治疗在晚期或一线治疗无效的肿瘤患者中的可行性和有效性。 的细胞毒性作用。Ｐａｒｋｈｕｒｓｔ 等［１５］首次将自体ＮＫ 细胞用于治
一项多中心Ⅲ期临床试验［７］结果表明，ＣＩＫ 治疗能将ＨＣＣ 患者 疗８ 例晚期黑色素瘤和肾癌患者的临床研究结果表明，ＮＫ 细
的无进展生存期延长至４４ 个月，随后的５ 年随访结果显示，相 胞可在肿瘤患者外周中持续停留１ 个月之久，但并没有表现出
， ， ， ， （ ， ＬＩ Ｙａｎ ＹＡＮ Ｈｕｌｉｎｇ ＳＨＩ Ｙｉｎｇ ＺＨＡＮＧ Ｄｉ ＨＵＡＮＧ Ｘｉａｏｌｕｎ． Ｃｅｌｌ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ Ｃｅｎｔｅｒ Ｔｈｅ Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ ’ ， ， ） Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｃｈｉｎａ ＆ Ｓｉｃｈｕａｎ Ｐｒｏｖｉｎｃｉａｌ Ｐｅｏｐｌｅ ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｃｈｅｎｇｄｕ ６１００４１ Ｃｈｉｎａ
时间。 肝脏由于其特殊的生理结构特点而发挥着免疫调节功能，基于此，肝癌的免疫治疗逐渐表现出了其临床优势，成为继手术、
化疗、放疗后第四种肝癌治疗方法。 过继细胞免疫疗法近几年在肝细胞癌的治疗中发展迅速。 用于过继细胞免疫治疗的免疫细胞
有 ＣＩＫ、ＮＫ、ＤＣ － ＣＩＫ、ＴＩＬ、ＣＡＲ － Ｔ 细胞，简单概述了这几种过继免疫细胞在肝细胞癌治疗中的研究现状及临床进展。
５０％来自中国，极大的增加了社会经济负担。肝细胞癌 疫疗法等。过继细胞免疫治疗是指通过体外扩增培养具有肿
（ＨＣＣ）、胆管细胞癌以及两者的混合型癌是原发性肝癌的三种 瘤杀伤作用的免疫细胞，再将其回输到肿瘤患者体内达到抗肿
主要常见类型，其中以ＨＣＣ 最为多发，大约占原发性肝癌的 瘤目的的一种被动免疫治疗方法。根据免疫细胞对肿瘤的靶
可作为预测ＣＩＫ 治疗肝切除术后ＨＣＣ 患者预后的重要指标。 免疫细胞是用细胞因子刺激外周单核细胞中ＣＤ５６ＢｉｒｇｈｔＮＫ 细胞
鉴于ＣＩＫ 的广谱抗肿瘤特性，其已被广泛研究用于治疗临 的体外扩增得到的，研究［１４］发现经细胞因子刺激后能将外周
床肿瘤患者。目前，已有许多临床试验证明ＣＩＫ 过继细胞免疫 血中ＮＫ 细胞扩增到原来的１４０ 倍左右，并表现出对肝癌细胞
外刺激外周单核细胞扩增而得到的一类异质性混合淋巴细胞 群，主要包括ＮＫ 样Ｔ 淋巴细胞（ＮＫＴ 细胞）、细胞毒性Ｔ 淋巴 细胞和ＮＫ 细胞。 ［４］ ＮＫＴ 细胞是发挥抗肿瘤活性的主要效应 细胞，作为固有免疫应答中的一员，其主要是通过释放细胞因 子或激活Ｆａｓ／ 、 ＦａｓＬ ＮＫＧ２Ｄ 等途径发挥非特异性肿瘤杀伤作 用。ＮＫＴ 细胞在外周单核细胞中占比较少，但在经体外细胞因
８０％ 。 ～９０％ ＨＣＣ 的具体发病机制尚不明确，既往研究提示其 向特异性不同可将其分为非特异性肿瘤杀伤免疫细胞和特异
致病因素包括病毒性肝炎、酒精性肝硬化、非酒精性脂肪性肝 性肿瘤杀伤免疫细胞。具有非特异性肿瘤杀伤作用的免疫细
硬化等。目前针对ＨＣＣ 的临床治疗还是以手术切除为主，并 胞包括细胞因子诱导杀伤细胞（ｃｙｔｏｋｉｎｅ － ｉｎｄｕｃｅｄ ｋｉｌｌｅｒ ， ｃｅｌｌｓ