COX-2与肿瘤的关系汇总
COX2-PGE2调节肿瘤的发生和发展机制研究进展
COX2-PGE2调节肿瘤的发生和发展机制研究进展张翅腾;王毅【摘要】前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)是体内的一种花生四烯酸代谢产物,它与机体的发热、炎症反应和细胞生长及分化等生理活动密切相关.环氧化酶2(Cyclooxygenase 2,COX2)是PGE2合成的主要限速酶,主要在细胞因子、生长因子等促炎症因素作用下产生.近年来的一些研究发现COX2-PGE2信号通路与多种类型的肿瘤细胞的增殖和转移有关,然而,其具体机制尚未完全清楚,目前的研究提示其在不同的肿瘤细胞中可能具有不同的作用机制.针对COX2-PGE2通路调节肿瘤细胞生长的机制的研究对深入了解肿瘤的发生和发展具有重要的意义,并有望为抗肿瘤药物的研发提供一个新靶点.【期刊名称】《西南军医》【年(卷),期】2018(020)001【总页数】4页(P50-53)【关键词】前列腺素E2;肿瘤;环氧合酶2【作者】张翅腾;王毅【作者单位】421000 湖南衡阳,南华大学附属第二医院泌尿外科;421000 湖南衡阳,南华大学附属第二医院泌尿外科【正文语种】中文【中图分类】R73.34恶性肿瘤是21世纪威胁人类健康最重要的因素之一，每年至少有800万人死于恶性肿瘤。
预计在下一个20年内，全球每年新发癌症病例数将由2012年的1400万上升到2200万。
正因如此，恶性肿瘤的发生与治疗也成为了本世纪医学研究最热门的课题之一。
随着肿瘤发病机制研究的深入以及临床治疗方案的不断改进，人类已经在肿瘤的预防和治疗方面取得了很大的进步。
但是目前临床普遍应用的肿瘤治疗方案，包括各类手术切除、放疗和/或化疗等的疗效都在很大程度上依赖肿瘤的早期诊断。
然而，在实际临床工作中，大多数癌症患者就诊时已经处于肿瘤的中晚期，目前所用的常规治疗方案只能维持较短的生存期限(一般小于5年)。
因此，我们迫切的需要进一步明确肿瘤发生及发展的相关机制，并研发出更为有效的抗肿瘤药物。
cox-2
环氧化酶-2人类COX- 2 基因定位于1 号染色体的1q25.2—q25.3, 全长8.3 kb，由10 个外显子和9个内含子构成，编码604 个氨基酸残基组成的多肽。
在5′端转录起始点上游有一些转录调控序列，包括2个核转录因子- κB （nuclear factor- κB，NF-κB）位点、2个激活蛋白质-（2 activator portein- 2，AP- 2）位点、TATA box序列、cAMP反应元件（cAMPres pons ive element, CRE）、CCAAT 增强子结合蛋白位点（CCAAT/enhancer binding protein, C/EBP）、Ets- 1转录因子位点等。
COX- 2 与COX- 1具有61%的同源性，但却表现出明显的功能差异。
COX- 2主要分布于细胞核膜上，其表达调控主要集中在转录水平。
诱导其表达的因素包括癌基因、白细胞介素- 1、缺氧、紫外线、转化生长因子和肿瘤坏死因子- α （tumor necros is factor- α,TNF- α）等，而地塞米松、抗氧化剂、抑癌蛋白P53 则可抑制其表达。
COX- 2 的致癌机制，现在比较认同的观点是认为COX- 2 可通过促进细胞增殖、抑制细胞凋亡、促进血管形成、抑制免疫功能等机制，参与肿瘤的发生和发展。
其中主要是促进细胞增殖和抑制凋亡、促进血管形成。
2.1 COX- 2 通过促进细胞增殖和抑制细胞凋亡参与肿瘤的发生和发展COX- 2 的催化产物前列腺素E2 （pros taglandinE2，PGE2）和其他前列腺素可诱导Bcl- 2 原癌基因的表达，同时下调E- cadherin 和转化生长因子- D受体表达并提高细胞内Cyclin AMP 浓度从而抑制细胞凋亡，促进肿瘤发生。
研究表明，PGE2 的释放在介导生长因子和癌基因的生长促进起决定作用。
研究发现，COX- 2 特异抑制剂和非特异抑制剂在多种肿瘤细胞包括胰腺癌、胶质瘤、结肠癌等均可引起凋亡。
COX-2及其选择性抑制剂在胃癌中的研究进展
例腺癌 患者 中 ， ２例早 期 胃癌 Ｃ Ｘ ２蛋 白表 达水平在 Ｏ －
癌组织 中与癌 旁黏 膜 中都 比较 低 ，ｌ 进 展期 胃癌 ３例
组织 中发 现 １ ０例 （６ ９ ） Ｏ － 过 度 表 达 ， 时癌 ７ ． Ｃ Ｘ ２ 同 组织 中 Ｃ 一 ＯＸ ２的高度表 达 与 胃壁 中淋 巴管 的浸润 （ Ｐ ＝０ ０ １ 和 区域 性 淋 巴结 的 转 移 明显 相 关 （ ．２） Ｐ＝０ ．
关 键 词 ： 氧 合 酶一 ； 择 性 抑 制 剂 ； 环 ２选 胃癌
Ｓｕ ｙｏ ｙ ｌｏ ｙ ｅ ａｅ２ａ ｄ ｉ ｅｅ ｔ ｅｉｈ ｂｔｒ ｔ ａ ｔｉ ｃｎ ｅ ＡＩＸｉ— ｏ ｔｄ ｆｃ ｃｏ ｘ ｇ ｎ ｓ－ ｎ ｔ ｓｌｃｉ ｉｉ ｓｗｉ ｇ ｓｒｃ ａ ｃｒ ｓ ｖ ｎ ｏ ｈ ｎ ｂ ＰＡＮ ｅ —ｈ ｎ Ｄｅ ａ ｔ ｎ ／ Ｇａ ｔｏ ｎ Ｗ ｎｓ ｅ ｇ． ｐ ｒｍｅ ｔ ｏ ｓｒｅ
Ｃ 一 ＯＸ ２抑 制 剂 与 胃癌 的 研 究 进 展 作 一 综 述 。 １ Ｃ Ｘ ２与 胃 癌 分 化 类 型 及 转 移 Ｏ 一
因此 ， 这两 者之 问有 无 明显关 联 性 ， 尚不 清 楚 。金属
蛋 白激酶 能够降解 细胞外 基质 ， 使得 肿瘤 细胞更 加容
易浸润 和扩散 。这样 就 为肿 瘤 细胞 突 破 基底 膜 发展 到进展期 胃癌 提供 必 要条 件 。近 年来 有 学者 提 出应 用 Ｃ ＿表达水 平评估 胃癌预后 。 ＯＸ ２
Survivin、COX-2在涎腺肿瘤中的表达及研究进展
Ｋｅ ｙ ｗｏｒ ｄｓ ： ｓ ｕ ｒ ｖｉ ｖｉ ｎ； ＣＯＸ一 ２； ｓ ａ ｌ ｉ ｖａ ｙ ｒ ｇ ｌ ａ ｎｄ ｔ ｕｍｏ ｒ ｓ
涎腺肿瘤约占口腔颌面部肿瘤的２ ２ ． ７ ％，８ ０ ％ 发生于腮腺 ，女性多于男性… 。涎腺肿瘤的病理类型复 杂 ，目前对其发生发展规律尚未完全认识 ，在诊疗 中存在一定盲 目性 。Ｓ ｕ ｒ ｖ ｉ ｖ ｉ ｎ 是 目前发现最强 的凋亡 抑制因子 ，其在成人正常组织中未有表达 ，而在多种常见的恶性肿瘤出现选择性表达 。Ｃ Ｏ Ｘ 一 ２ 具有环 氧合酶和过氧化物酶的双重功能 ，其在大多数组织 中不表达或低表达，而在许多癌前病变及恶性肿瘤中
Ｓ ｕ ｒ ｖ ｉ ｖ ｉ ｎ 基因定位于染色体 １ ７ ｑ ２ ５ ｊ ２ ，靠近端粒 ，编码基因大小为１ ４ ． ７ ｋ ｂ ，含有２ 个隐性外显子 、３ Ａ ＂
内含子 和４ 个 外 显子 。Ｓ ｕ ｒ ｖ ｉ ｖ ｉ ｎ 蛋 白由 １ ４ ２ 个 氨 基酸残 基 组成 ，分 子质量 约 为 １ ６ ． ５ ｋ ｕ 。Ｃ Ｏ Ｘ一 ２ 基 因位 于第 ｌ
Ｑ Ｉ Ａ Ｏ Ｚ ｈ ｕ ， Ｌ Ｉ Ｊ ｉ ｎ ｙ ｕ ａ ｎ
（ Ｃ ｏ ｌ ｌ ｅ ｇ ｅ ｏ ＪＯ ｒ ａ ｌ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ｉ ｎ ｅ ， Ｈｅ ｂ ｅ ｉ Ｕ ｎ ｉ ｔ ｅ ｄ Ｕ ｎ ｉ ｖ ｅ ｒ ｓ ｉ ｔ ｙ ， Ｔ ａ ｎ ｇ ｓ ｈ ａ ｎ ０ ６ ３ ０ ０ ０ ， Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ ）
CDX2和COX2在人大肠肿瘤中的表达特点及与转移的关系
ｎ ｙ ｌ ｘｇ ｎ ｓ一 ａ ｄＣ ｃ ｏｙｅ ａｅ ２ （ Ｏ ２ ｐｏ ｉ ｈ ａｃ ｏ ｅ ｅｉ， ｐｏ ｒｓｉ ， ｉｖｓ ｎａ ｄｍｅ ｓ ｓｓｏ ｕ ｎ ｏ Ｃ Ｘ ） ｒｔ ｎｉ ｔｅｃｒｉ ｇｎ ｓ ｅ ｎ ｎ ｓ ｒｇｅｓ ｎ ｎ ａｉ ｔ ｔ ｉ ｆ ｍａ ｏ ｏ ｎ ａａ ｈ
ＣＸ Ｏ ２蛋 白定位于细胞浆和细胞膜 ，从大肠腺瘤 到大肠腺 癌其蛋 白表达 明显增强 （ Ｐ＝０００ ；从 高分化的大肠 ． ） ０ 腺癌到低分化的大肠腺癌之间其 蛋白表达 明显增强 （ Ｐ＝００ ９ ；在无淋巴结转 移的大肠腺癌和有淋 巴结转移的 ． ） ０ 大肠腺癌原发灶之 间其 蛋白表达差异有统计学意义 ，且 呈正 相关 （ Ｐ＝０ ３ ， ＝０２ ３ ．Ｃ Ｘ ． ５ ０ ． ） Ｄ ２蛋 白定位于细 ５ 胞核 ，从大肠 腺瘤到大肠腺 癌其蛋 白表达 明显 降低 （ Ｐ＝００ ０ ；从高分化 的大肠腺癌到低分化的大肠 腺癌之间 ． ） ０ 其蛋 白表达也 明显 降低 （ ． ８ ；在无淋巴结转移的大肠 腺癌 和有淋 巴结转移的大肠腺癌原发灶之 间其蛋 白 Ｐ＝００ ） ３ 表达差异有统 计学意义 ，且 呈负相关 （ ００ ８ ＝一 ． ７ ．Ｃ Ｘ Ｐ＝ ．４ ， ０２ ） Ｄ ２蛋 白和 Ｃ Ｘ ３ Ｏ ２蛋 白的表达在 大肠腺癌 中 呈负相关 （ ＝００ ８ ｓ ０２ ０ ．结论 Ｐ ． ，ｒ ：一 ．２ ） ２ ＣＸ Ｏ ２和 Ｃ Ｘ Ｄ ２可作为判断大肠腺癌患者预后 的指标 ．Ｃ Ｘ Ｄ ２蛋 白与 ＣＸ Ｏ ２蛋 白在大肠腺 癌中的作用有 负相关关系． ［ 关键词］大肠肿瘤 ；肿瘤转移 ；Ｃ Ｘ ；Ｃ Ｘ Ｏ ２ Ｄ ２ ［ 中图分类号］Ｒ ３ ．４ ［ ７ ５３ 文献标 识码］Ａ ［ 文章编号］ １０ —４ ０ （０ ０ １ ０ １ —０ ０ ３ ７ ６ ２ １）Ｏ — ０ ９ ５
COX-2在肾癌中的表达及其临床意义
１１ 标本 来源 收集 ２０ ． ０３年 １ 月到 ２０ ０９年 ８月在 临汾 市人 民 医院住院患 者手术 切术 的肾癌 标本和 由于非 肿瘤 原 因行 肾切除 的 部分 正常 肾组 织 ， 中肾 癌标 本 ４ 其 ８例 ， 男性 ３ ２例 ， 性 １ 女 ６例 ， 年 龄３ ７ ４— ６岁 ， 均年 龄 ５ ．９岁。术 后 均 经病 理 证 实 为 肾细 胞 平 ６２ 癌 。由于非肿 瘤原 因行 肾切 除 的部分正 常 肾组 织 ５例 ， 男性 ３例 ，
期诊 断的指标 。
【 关键词】 环氧化酶 一 ； ； ２ 肾癌 生存率； 免疫组化 【 中图分类号】 ７０ ３ Ｒ ３． 【 文献标识码 】 Ｂ 【 文章编号】６ ２ ２２ （０ １０ — ０ １ ０ １７ — ５３ ２ １） ８ ０１ ～ ３
２２ Ｃ Ｘ一 ． Ｏ ２的表达 与 临床病 理 参数 之 间 的关 器 Ｃ Ｘ一 Ｏ ２的 表达 与肾癌 的病 理分级 之 间呈 显著 的负 相关 关 系 ， 相关 系 数 为 一 ０３４ Ｐ＜ ．５见 表 ２ 。Ｃ Ｘ一 ．５ （ Ｏ ０ ， ） Ｏ ２的表 达 与 肾癌 临床 分期 （ Ｎ ＴＭ 分期 ） 间无相关 关系 （ ００ ， 之 Ｐ＞ ．５ 见表 ２ ， 早 期 肾癌 （Ｉ Ⅱ） ）但 、 中 Ｃ Ｘ一 Ｏ ２的表达 阳性率 （ ５ ） ７％ 高于其 在 晚期 肾癌 （ Ⅳ ） 的表 Ⅲ、 中 达 阳性率 （ １４ ） ７ ．％ 。按肿 瘤直 径 将所 有 肾癌 组织 分 为三 组 ： Ａ组 （ ≤ ）Ｂ组（ ｎ ≤７ｃ ） ｃ ｄ ｎ ， 组 肿 瘤组 织 中 ｄ ４ｅ 、 ｍ ４ｅ ＜ｄ ｎ 、 （ ＞７ｃ ） 三 ／ １ ／ Ｃ Ｘ一 Ｏ ２表达 的 阳性 率两两 进行 比较 ， 验水 准 ＝ ．１５ 其 Ｐ 检 ００ ２ ， 值均 大于 ００２ ， ． １５ 即三组 中 Ｃ Ｘ一 Ｏ ２表 达 阳性 率 两两 比较 差 异无 统计 学 意义 。Ｃ Ｘ一２的 表达 与患 者 的性 别 、 Ｏ 年龄 无 显著 相关 性
环氧化酶-2与肺部疾病的关系
环氧化酶-2与肺部疾病的关系摘要】环氧化酶-2（COX-2）为一种诱导酶，在正常组织中很少表达，当细胞受到炎症等刺激时可高表达。
近年来研究表明，COX-2与肺部疾病的发展密切相关。
本文就COX-2与肺部疾病的研究进展作一综述。
【关键词】环氧化酶-2 肺部疾病环氧化酶（COX）又称前列腺素合成酶，是催化花生四烯酸(AA）合成前列腺素(PGs)和血栓素(ATXA2)的限速酶。
COX具有环氧化酶和过氧化物酶双重功能，目前发现COX至少有2种亚型，即COX-1和COX-2。
前者为结构型，主要存在于血管、胃、肾等组织中，参与血管舒缩、血小板聚集、胃粘膜血流、胃黏液分泌及肾功能等的调节，其功能与保护胃肠黏膜、调节血小板聚集、调节外周血管的阻力和调节肾血流量分布。
COX-1的表达基本是恒定的，在大多数组织和细胞中表达，被称为“管家基因”。
后者为诱导型，静息时不表达，当细胞受到炎症信号、某些细胞因子、促癌剂等刺激后表达增加，因此被称为“炎症诱导基因”。
1 COX-2的结构特点及表达人类COX-2基因位于第1号染色体，长度约为8.3Kb，由10个外显子和9个内含子组成，其mRNA产物约为4.5 Kb。
环氧化酶-2在其转录起始位点上游5'侧翼区有一个30bp保守的TATA盒。
其中5'端有许多调节转录的位点如CCAAT/EBP、IL-6反应元件、cAMP反应元件、AP2、SP1、NF-KB、糖皮质激素等反应元件。
正常情况下,绝大部分组织细胞不表达COX-2基因,只有在细胞内外受到广泛刺激后经过一系列信号转导并作用到5'端转录，诱导COX-2表达，目前证实上述反应元件是影响COX-2转录调控的重要因素，调控COX-2的主要表达[1]。
2 COX-1与COX-2的区别COX的两种异构酶在分布、结构、调控、功能等方面均有差别,COX-1分布于内质网，COX-2分布于核膜，因此COX-2产生的前列素产物优要进入核内，调节其转录。
COX-2垂体瘤侵袭性关系进展论文
COX-2与垂体瘤侵袭性关系的研究进展【中图分类号】r736 【文献标识码】 a 【文章编号】1672-3873（2011）03-0231-01环氧化酶-2(cyclooxygenase-2, cox-2)在许多上皮性肿瘤中普遍存在cox-2异常表达[1].近年来发现cox-2在侵袭性垂体瘤中亦高表达,cox-2通过促进肿瘤细胞增殖,抑制肿瘤细胞凋亡,促进肿瘤血管生成以及降低机体抵抗力等机制发挥重要作用.现就其研究进展作一综述.1 环氧化酶-2(cox-2)的生物学特性环氧化酶（cox）又称前列腺素合成酶, 是分解花生四烯酸生成各种内源性前列腺素(pgs)过程中关键的限速酶. cox目前发现有3种同工酶,即构成型酶cox-1,诱导型酶cox-2和cox-3,前两种研究相对比较成熟,后者于2002年才被证实存在.cox-1主要分布于胃,肾,血小板和内皮细胞等部位,表达水平较高,浓度较稳定,对维持正常的肾功能,保持胃黏膜完整性和稳定内环境有重要作用,被称为看家蛋白酶[2].关于cox-3的功能目前研究仍未取得一致看法.cox-2基因位于1号染色体q25.2～q25.3,全长8.3kb ,与cox-1有59%-61%的同源性.cox-2在细胞外网状结构和细胞边缘起作用,在正常生理状态下,多数组织内检测不到[1].cox-2表达的调控主要在转录及转录后水平上,细胞内的多种生长因子和/或细胞因子能够刺激诱导cox-2的表达,包括:生长因子如:表皮生长因子,血小板衍生生长因子等;细胞因子如:白细胞介素,肿瘤坏死因子等,癌基因如ras等,以及人类绒毛膜促性腺激素,一氧化氮,丝裂原,内毒素,促癌剂等.各种刺激因子有各自不同的胞内信号传导系统,各种信号传导系统的激酶并不能直接增加cox-2的酶活性,而只能通过激活其下游的转录调节因子,从而促进cox-2基因的转录.2 cox-2与肿瘤的关系cox-2及其催化产物pgs可通过多种致病机制参与许多实体瘤的发生和发展过程,具有重要的临床意义[1].许多癌前病变和恶性肿瘤中都有cox-2的高表达,如胃肠上皮化生,barret食管,胃癌,结肠癌,食管癌,肝癌,乳腺癌,膀胱癌和非小细胞肺癌等.经研究cox-2有多种功能:1)抑制机体的免疫反应, cox-2的产物pge2可通过抑制机体重要的肿瘤免疫因子il一12和肿瘤坏死因子生成使机体免疫监视能力下降,从而发挥抑制机体免疫效应.pge2还可以抑制t细胞和b细胞的增殖以及自然杀伤细胞的细胞毒反应.2)可能促进肿瘤细胞不断增殖,又使之失去分化成熟并凋亡的能力.国内外研究表明[3] cox-2可能作为上游调控分子使survivin表达上调,从而使肿瘤细胞的抗凋亡能力大大增强.3)促进浸润和转移,cox-2高表达可引起基质金属蛋白酶（mmps）表达增高,使肿瘤更具有侵袭性. pan等[4]通过cox-2抑制剂抑制cox-2的转录而直接抑制mmp-2的基因转录和蛋白表达,证明了cox-2可上调mmp-2的表达.4)促进肿瘤血管形成, vegf是目前已知诸多促血管生长因子中作用最强的.多项研究均表明cox-2是通过影响vegf参与了肿瘤新血管的生成[5].5)此外,因cox-2具有环氧化活性和过氧化活性,可催化多环芳香烃类化合物形成亲电性的氧化物,造成遗传物质dna损伤,使许多前致癌物活化最终成为致癌物.3 cox-2与侵袭性垂体瘤的关系近年来大量研究显示,cox-2在侵袭性垂体瘤中有的表达较高,在侵袭性垂体瘤的发生,发展和预后扮演重要角色,因此日益受到研究者的关注.onguru等[6]研究cox-2在正常垂体,垂体腺瘤和垂体腺癌中的表达情况,他们发现在正常垂体细胞中有少量cox-2,在大部分垂体腺瘤中cox-2表达水平较高,而在垂体腺癌中cox-2的表达水平最高;进一步证明了cox-2与垂体瘤的侵袭性相关,且侵袭性越高cox-2表达越高.国内徐清等[7] 通过实验得出在侵袭性垂体腺瘤中cox-2表达高于非侵袭性垂体腺瘤.认为cox-2在垂体腺瘤的发生,发展以及侵袭性生物性行为改变中起重要作用.关于cox-2对垂体瘤侵袭性的影响机制,vidal等[8]做了相关的研究,他们分析了垂体腺瘤中cox-2与细胞增殖标记物mib-1,血管生成,患者的年龄及性别以及肿瘤大小,侵袭性和转移性等的相关性.结果显示,cox-2的阳性颗粒仅分布于垂体瘤细胞的胞质中,而胞核中无明显染色;阳性的垂体腺瘤约96.3％,其中表达水平强阳性44.1%;cox-2表达水平与患者年龄,侵袭性和血管生成标记物如微血管密度(mvd)密切相关,而与肿瘤大小和mib-1标记指数无关.他们得出结论认为,cox-2参与垂体腺瘤的血管生成.4问题与展望虽然关于cox-2与恶性肿瘤及侵袭性垂体瘤的关系及内在作用机制有了较多的研究,也提出了很多学说,但仍未完全明确.许多问题还有待于进一步解答.随着对cox-2研究的深入, 以cox-2为靶分子的cox-2抑制剂日益受到广泛重视,高活性且高选择性的cox-2不可逆抑制剂的靶向治疗将是未来研究的一个主要方向.参考文献:[1] dannenberg aj,altorki nk,boyle jo,etal.cyclooxygenase 2: a pharmacological target for the prevention of cancer [j].lancet oncol,2001,2(9): 544-551.[2] 王葵,李枫.卡托普利的不良反应[j]．海峡医药,2001,13(3):109.[3]梁灼萍,余玲,陈祖尧,等．cox-2和survivin在喉癌组织中的表达及临床意义[j]．中国耳鼻咽喉颅底外科杂志,2009,15(1):6-11．[4]pan m r,chuang l y,hung w c.non-steroidalanti-inflammatory drugs inhibit matrix metallopr0teinase-2 expression via repression of transcription in lung cancer cells[j].febs lett,2001,508(3):365-368．[5]李小飞.cox-2与vegf在人肺癌组织中的表达[j].中国肺癌杂志,2005,8(3):112-115．[6] onguru o,scheithauer bw,kovacs k,et al.analysis of cox-2 and thromboxane synthase expression in pituitaryadenomas and carcinomas[j].endocr pathol, 2004,15(1):17～27.[7] 徐清,陈建,孙晓全.垂体腺瘤中cox-2蛋白的表达及意义[j].山东医药,2008,48（39）:52-53.[8] vidal s,kovacs k,bell d,et al.cyclooxygenase-2 expression in human pituitarytumors[j].cancer,2003,97(11):2814～2821.。
选择性COX-2抑制剂不依赖于COX-2的抗癌作用
【摘要】非甾体抗炎药（NSAIDs）可以抑制肿瘤的发生、发展，其中一个机制是抑制环氧化酶－2（COX-2）的活性。
COX-2在多种肿瘤组织中均高表达，从而促进肿瘤细胞增殖，抑制凋亡。
然而，COX-2抑制剂还存在着不依赖于COX-2的抗癌作用。
在这篇综述中，我们将会详细阐述COX-2抑制剂不依赖于COX-2的分子靶点，并讨论这些靶点是怎样发挥抗癌作用的。
【关键词】 COX-2抑制剂；抗癌近年来，选择性环氧化酶-2（COX-2）抑制剂的抗癌作用是备受关注的一个研究热点。
自从塞来考昔于1998年，罗非考昔于1999年进入医药市场以来，超过3000项研究显示了这类药物的分子靶点和临床效益。
然而，由于长期使用COX-2抑制剂会增加患心血管疾病的危险，使得这类药物正面临严峻考验。
伐地考昔等多种C0X-2抑制剂被FDA勒令回收，目前研究主要集中在塞来考昔和罗非考昔上。
大部分的体外试验显示塞来考昔和罗非考昔抑制肿瘤的浓度要比抑制COX-2的活性所需要的浓度高，这说明还存在着不依赖于COX-2的抗癌作用机制，而且在肿瘤的治疗中具有重要的作用。
本文主要讨论COX-2抑制剂（主要是塞来考昔和罗非考昔）不依赖于COX-2的抗癌作用机制。
一般来说，COX-2抑制剂的抗癌作用机制包括抑制细胞周期进程、诱导凋亡以及抑制血管新生和转移三部分。
1 抑制细胞周期进程细胞周期各期之间的转变受多种细胞周期蛋白、周期蛋白依赖激酶CDKs和细胞周期抑制蛋白的调控。
塞来考昔能使多种肿瘤细胞发生G1 期阻滞，同时伴随着周期蛋白A、B、D 表达减少，细胞周期抑制蛋白p21和p27表达增加，CDK失活。
这些改变，在一定程度上是不依赖于COX-2抑制剂的，因为塞来考昔抑制细胞增殖的浓度要高于抑制COX-2活性所需要的浓度；加入PGE2 并不能抵消该效应，抑制COX-2的活性也不能模拟该效应。
罗非考昔虽然抑制COX-2的效价比塞来考昔高，却不能始终如一的产生类似的效应。
COX-2和Ki-67在喉鳞状细胞癌中的表达及临床意义
C O X一2和K i一67在喉鳞状细胞癌中的表达及临床意义司远征杨华磊吴奇【摘要】目的探讨喉鳞癌组织中环氧合酶一2(C O X一2)和K i一67表达的相互关系及临床意义。
方法应用免疫组化sP法检测60例喉鳞癌组织、20例声带息肉组织中CO X一2、K i一67蛋白的表达。
结果C O X一2蛋白在喉鳞癌和声带息肉组织中的表达差异有统计学意义(P<0．05)；CO X一2蛋白在喉鳞癌和声带息肉组织中的表达差异也有统计学意义(P<0．05)；CO X一2和K i一67蛋白在喉鳞癌组织中的表达分别与分化程度、临床分期和淋巴结转移有关(P均<0．05)，而与患者的性别及年龄无关(P均>0．05)。
C O X一2和K i一67蛋白在喉癌组织中的表达呈正相关(r=一0．673，P<0．05)。
结论CO X一2和K i一67蛋白在喉鳞癌组织中的高表达，可能与喉鳞癌的生长及转移密切相关，同时可作为喉鳞状细胞癌早期诊断及预后判断的分子指标之一。
【关键词】喉鳞癌；C O X一2蛋白；K i一67蛋白；免疫组织化学环氧合酶一2(CO X一2)是一种膜结合蛋白，参与花生四烯酸向前列腺素的转化，近年来研究表明，CO X一2在大多数正常组织检测不到，而在肿瘤发生时高表达，可快速诱导机体对促癌剂、细胞因子、生长因子等刺激因子产生反应，并通过多种途径参与肿瘤的发生和发展…。
增殖细胞核抗原K i一67是一种贯穿表达于增殖期细胞中的核抗原，可以准确地反映细胞的增殖活性，也是目前较为肯定的核增殖标志基因，其表达的高低被认为与肿瘤的分化程度密切相关。
C O X一2和K i一67同时在喉鳞癌组织中表达情况国内报道较少。
本实验通过检测CO X一2、K i一67在喉鳞癌组织中的表达，来分析其与喉鳞癌生物学行为之间的关系，并对其临床意义进行初步探讨。
1材料与方法1．1研究材料：实验标本收集我院耳鼻喉科2000年1月至2008年6月手术切除喉癌标本60例，均经组织病理学检查证实为鳞状细胞癌。
COX_2与肿瘤发生中的作用机制研究进展
#文献综述#COX-2与肿瘤发生中的作用机制研究进展李印杰李世峰近年来的大量实验研究表明,环氧合酶-2(cy-cloox yg enase2,COX-2)在许多类型的肿瘤中表达增高,并通过促进血管形成、抑制凋亡、增加肿瘤的侵袭性和免疫抑制等机制促进肿瘤的发生[1],应用非甾体类抗炎药(Non-ster oidal anti-inflammatory drugs, NSA IDs)可以有效地预防和治疗多种类型的肿瘤,因而受到广泛关注。
现就COX-2在肿瘤发生中的作用机制以及COX-2抑制剂在预防和治疗肿瘤方面的研究进展作一综述。
一、COX-2与肿瘤血管形成COX-2是花生四烯酸/前列腺素(PG)代谢中的一个关键限速酶,是由烷类环氧家族组成,由体内绝大部分类型的细胞产生,通过自身特异性受体以自分泌或旁分泌的形式发挥作用。
PG的合成始于花生四烯酸中心由细胞膜的磷脂酶A2(Phospho lipase,PLA2)释放的五碳环氧化,然后传递给内质网和核膜,在此, COX-2限速催化生成PGG2和PGH2[2],然后再转化为PGD2、PGF2、PGI2和TXA2。
1997年,Seed等在使用非选择性抑制剂diclofe-nac抑制COX-2阳性小鼠的结肠细胞生长时,观察到diclofenac是通过抑制血管生成而起效的[3]。
而后,在角膜模型的研究中发现,COX-2选择性抑制剂能够有效地抑制新生血管形成,而且这个效果能够被TXA2受体拮抗剂所逆转。
大量研究结果表明,在不同类型的癌症细胞中COX-2与许多血管生成因子如VEGF,PDGF,bFGF和T NF-B共同表达[4]。
为了进一步研究COX-2与肿瘤血管形成的关系,T sujii采用结肠癌细胞与血管内皮细胞共同培养的方法研究发现,COX-2从多个环节参与肿瘤血管的形成[5,6]。
首先,COX-2上调导致PG不同产物的生成增加。
不同PG产物在不同细胞类型和不同条件下产生不同的促进血管生长的作用[7]。
换氧化酶COX-2
环氧合酶（cyclooxygenase，COX）又称前列腺素过氧化物合成酶，是前列腺素（PG）合成过程中一个重要的限速酶，可以将花生四烯酸代谢成各种前列腺素产物，从而在机体的生理和病理过程中发挥作用。
目前研究证实，细胞中至少有两种COX的编码基因，即COX-1和COX-2。
COX-1在维持人体正常生理功能中起重要作用，如胃肠道细胞保护、调节肾脏血流等。
而COX-2在人类许多良性癌前病变和恶性肿瘤中均有高表达［1，2］，如Barrett 食管炎、肠上皮化生、异型增生、消化道息肉、腺瘤、结直肠癌、胃癌、肺癌、肝癌、乳腺癌、胰腺癌等，提示COX-2可能参与了恶性肿瘤的发生、发展。
1 COX-2的生物学特性1.1 COX-2的基因结构人类COX-2基因定位于染色体1q25.2～25.3，全长约8.3kb，由10个外显子和9个内含子构成，转录后形成4.5kb mRNA，编码一604个氨基酸的开放阅读框架，含有17个氨基酸残基，在SDS-PAGE电泳上呈现两条带，分子量为72000和74000 ［3，4］。
1.2 COX-2的表达与分布特点生理状态下，COX-2基因在绝大多数组织细胞中不表达，只有在细胞内外广泛的刺激下才诱导性表达。
刺激COX-2表达的因素存在于细胞内外，主要包括:生长因子和细胞因子（如PD-GF、TNF、EGF、bFGF、IL-1等）、血清、促肿瘤剂、癌基因（如ras、V-rsc等）、一氧化氮等。
一般情况下，当刺激作用于细胞，30min后即可测到COX-2mRNA 的表达，诱导产生的COX-2的量随细胞类型不同而改变，随着COX-2mRNA的产生，有大量的COX-2蛋白及其代谢产物合成。
生理状态下，COX-2蛋白在大多数组织中测不到，仅在肾和脑的部分组织中可见，COX-2蛋白是一种膜结合蛋白，亚细胞定位于内质网与核膜及核内，而且在核膜的表达较在内质网强。
2 COX-2与肿瘤2.1 COX-2在肿瘤中的表达研究 Dubois等［5］报道85%～95%的结肠癌和有恶变倾向的40%～50%的结肠腺瘤有COX-2mRNA及蛋白水平的增高，而COX-1水平则无明显变化。
COX-2、PTEN与胆管癌
ＣＯＸ－2、ＰＴＥＮ与胆管癌胆管癌（Cholangiocellular Carcinoma，CCC）被认为是一种难于早期诊断，手术根治率低，预后很差的肿瘤，占肝胆系统恶性肿瘤的10%～15%。
近20年来，无论国外或国内的流行病学资料均表明:该肿瘤的发生率有明显升高。
因此，围绕胆管肿瘤特别是胆管癌及相关疾病的诊治与预防问题开展研究工作，将是今后我国胆管外科研究领域长期的努力方向。
1 COX-2与胆管癌1.1 环氧合酶(COX)：COX是催化花生四烯酸转化为前列腺素的关键酶。
它有2种同工酶:COX-1和COX-2。
人COX-1基因约22.5kb，位于9q32-33.3，该基因编码599~600个氨基酸；COX-2基因约8.3 kb，由10个外显子和9个内含子构成，位于1q25.2-25.3，该基因编码604个氨基酸。
COX-1被认为是“看家基因”，在大多数组织均有表达，参与维持机体正常生理功能，如保护胃黏膜、维持肾脏血流和控制血小板聚集；COX-2被认为是“早期即刻基因”，在正常生理状态下虽然有些组织如脑、肾、妊娠后期的胎盘表达COX-2，但多数组织检测不到，只有当细胞受到某些细胞因子生长因子、炎症介质、促癌剂及一些癌基因产物等刺激才能迅速诱导表达COX-2。
COX-2表达的调控主要是转录的调控，其中启动子及其活性对于转录的调控有重要意义。
研究发现COX-2与肿瘤的关系密切，包括（1）许多良性癌前病变和恶性肿瘤中均有COX-2基因的扩增及其蛋白的高表达；（2）催化产生的前列腺素产物可促进正常和肿瘤细胞的增殖和生长，并在介导生长因子和癌基因的促生长作用中起重要作用，而COX-2抑制剂则抑制多种肿瘤细胞的生长；（3）与肿瘤细胞凋亡有关；（4）促进肿瘤血管生成和侵袭。
1.2 胆管癌发病的高危因素与COX-2：胆管癌高危因素主要包括：原发性硬化性胆管炎、肝胆管结石、先天性胆管扩张症、胰胆管合流异常，寄生虫感染、慢性炎症性肠病等。
COX
COX2与人类常见恶性肿瘤发生的关系[ 10-09-14 10:12:00 ] 编辑：studa20作者：刘亚辉王广义纪柏郝恩源谭毓铨刘永利【关键词】环氧合酶2；肿瘤；恶性；病因学环氧合酶（cyclooxygenase,COX）是前列腺素类物质生物合成的限速酶。
目前它有两个亚型，即COX1（constitutive,构建型）和COX2（inducible,诱导型）。
近年来国内外许多学者研究发现COX2在肿瘤的发生、发展及预后等方面起着重要作用。
基于此发现，有学者将COX2抑制剂应用于抗肿瘤研究，取得了一定效果。
本文通过复习COX2的生物学特性、总结国内外有关COX2诱导肿瘤发生的机制、COX2抑制剂在抑制肿瘤中的作用等方面的相关研究进展，为肿瘤的预防、诊断和治疗提供一个新的靶向。
1 COX2的生物学特性COX1和COX2基因在人体组织中均存在。
正常情况下,COX1基因是构建性表达,COX2基因是诱导性表达。
生理情况下，诱导产生的COX2 mRNA和蛋白质的量较少,其中，COX 2 mRNA可以检测到,而COX2蛋白质却测不出,但它对维持人体正常生理功能起着重要的作用；而病理条件下COX2 mRNA和蛋白质表达水平增加，如在炎症、肿瘤形成时可以很容易检测到。
人类COX2基因长约8.3 kb,含有10个外显子,9个内含子,位于1q25.2q25.3,它的促进子含有一个保守的TATA盒,转录起始点在翻译起始点上游的134位碱基,转录后形成4.5 kb mRNA,编码一个604个氨基酸的开放阅读框架,含有17个氨基酸残基。
在SDS PAGE电泳上呈现两条带,分子量为72 000和74 000,前者与COX1相似,后者是因为含有4个寡糖,COX2蛋白质醣基化的原因不清,但它对该酶活性的表达是必要的〔1〕。
COX2需要一个血红素基团维持其活性,血红素结合于374位点的组氨酸上,阿司匹林能将COX2的516位点上的丝氨酸乙酰化,导致COX2活性降低〔2〕。
胃癌中hMLH1、hMSH2及COX-1、COX-2蛋白的表达及意义
中文摘要胃癌中ｈＭＬＨｌ、ｈＭＳＨ２和ＣＯＸ一１、ＣＯＸ－２蛋白的表达及意义摘要目的：胃癌是消化道最常见的恶性肿瘤，死亡率成为各类癌症的首位。
近年来，人们虽然通过多种途径对胃癌进行了研究，但没有任何一种指标能确切解释其发病机制。
已知胃癌的发生是多途径的，众多研究发现，错配修复酶的缺乏，特别是ｈＭＬＨｌ或ｈＭＳＨ２蛋白的缺乏，是导致基因组微卫星不稳定性（ＭＳＩ）发生的直接原因，从而导致肿瘤的发生；同时，还针对还氧化酶（ＣＯＸ）进行了大量的研究，ＣＯＸ．１蛋白维持细胞的正常功能，ＣＯＸ．２蛋白被认为主要参与多种病理生理过程，特别是与肿瘤的发生、发展有关。
Ｙａｍａｍｏｔｏ等发现在ＭＳＩ（．）的胃癌组织中ＣＯＸ一２蛋白过表达；Ｋａｍｅｓ等发现ＣＯＸ。
２蛋白在缺乏错配修复酶、ＭＳＩ（＋）的结直肠癌组织中表达明显减少。
国内外对错配修复酶与ＣＯＸ一２蛋白之间关系研究尚少，我们应用免疫组化ＳＰ法研究胃癌中ｈＭＬＨｌ、ｈＭＳＨ２、ＣＯＸ一１和ＣＯＸ一２蛋白的表达情况，并探讨其间的关系，进一步探讨胃癌的发生途径和生物学行为，为胃癌的早期诊断、治疗和判断预后提供实验依据。
方法：收集术前未接受任何抗肿瘤治疗的胃癌标本４８例，其中男３０例、女１８例。
年龄３６～８４岁，平均５７．２ｌ岁。
其中高、中分化腺癌１８例，粘液腺癌１３例，印戒细胞癌４例，低分化癌和未分化癌１３例。
全部组织按分化程度分为高、中分化和低、未分化两组，高、中分化组１８例，低、中文摘要来分化组３０例。
收集同时期因胃溃疡手术切除胃正常组织４８例作为对照组，其年龄、性别与肿瘤组差异无显著性。
所有标本均为手术切除新鲜标本，取材后由中性福尔马林固定，石蜡包埋，４ｕｍ连续切片，常规ＨＥ染色及免疫组化ＳＰ染色。
结果判定：阳性细胞数＞２５％为阳性病例，根据细胞的着色程度和着色细胞数目分为．、＋、＋＋、＋＋＋四个等级。
统计学处理采用Ｘ２检验及ｓｐｅａｒｍａｎ相关分析，用ＳＡＳ６．１２统计软件处理，Ｐ＜０．０５被认为有统计学意义。
宫颈癌组织中COX-2的表达变化及意义
宫 颈 癌 组 织 中 Ｃ Ｘ ２的表 达 Ｏ 一 变 化 及 意 义
徐 卓
（ 河北 北方 学 院第一 附属 医院 ， 北张 家 口 ０ ５ ０ ） 河 ７００
摘 要： 目的
观察宫颈癌组织 中环氧合酶 （ Ｏ － Ｃ Ｘ）２的表 达变化 ， 探讨其 意义。方法 并
采用免疫 组化 法检测
Ｉ 、Ｏ例正常 宫颈组织 中的 Ｃ Ｘ２ ２ ＣＮ） ２ Ｏ ．。结果
Ｃ Ｘ２在 正常宫颈 组织 中 Ｏ 一
无表达 ， ＣＮ中的阳性表 达率为 ４ ．％ （ １２ ） 在宫颈癌 中为 ８ ． ％（ ７ ４ ）三 者相 比 ， 在 Ｉ ４ ０ １／ ５ ， ２ ２ ３／ ５ ， Ｐ均 ＜ ． １ ０ ０ 。Ｇ． 级宫 颈癌 Ｃ Ｘ－ Ｏ ２的阳性表达率高 于 Ｇ 、 ， （ ２Ｇ 级 Ｐ均 ＜ ．５ ， 淋巴结转 移的宫颈癌 Ｃ Ｘ２阳性 表达率高 于无淋 巴结 ００ ）有 Ｏ －
速 酶 ， 括 Ｃ Ｘ １和 Ｃ Ｘ一¨ 。 近 年 来 研 究 表 包 Ｏ － Ｏ ２ 明 ＪＣ Ｘ ２的过 度 表 达 可 能 是 促 进 肿 瘤 发 生 、 ，Ｏ 一 发
ｅａ ｄｃｃ ｏｙ ｅａｅ２ ｅｐｅｓ ｎ ｉ ｒ ｓ ａ ｃｒ Ｊ ． Ｃ ｎｅ ｖｔ ｙｌ ｘｇｎｓ－ ｘ ｒｓｉ ｎ ｂｅ ｔｃｎｅ ［ ］ ａ ｃｒ ｅ ｏ ｏ ａ Ｒ ｓ ２０ ６ ３ ： ３ — ３ ． ｅ ， ０２， ２（ ） ６ ２ ６ ５
Ｃ Ｘ２在 正 常宫 颈组 织 中无 表达 ， ＣＮ 中 的 Ｏ － 在 Ｉ 阳性 表达 率 为 ４ ． ％ （ １２ ） 在 宫 颈 癌 中 的 阳性 ４ ０ １／５ ， 率 为 ８ ．％ （７ ４ ）三 者 相 比， ２２ ３／５ ， Ｐ均 ＜ ． １ ０Ｏ 。宫 颈 癌组 织 中 Ｇ 级 ２ ３例 ， 中 Ｃ Ｘ－ 其 Ｏ ２阳性 ２ ２例 、 阴性 １例 ； ２ ， ２ Ｇ 一Ｇ 级 ２例 ， 中 Ｃ Ｘ ２阳性 １ 其 Ｏ － ５例 、 阴性
选择性环氧合酶-2抑制剂塞来昔布抗肿瘤作用机制的研究进展
选择性环氧合酶-2抑制剂塞来昔布抗肿瘤作用机制的研究进展郝兴;刘建生;陈博艺;张宝明【期刊名称】《中国现代医生》【年(卷),期】2016(054)034【摘要】近年来,国内外大量研究表明环氧合酶-2(COX-2)在许多肿瘤如肺癌、乳腺癌、消化道恶性肿瘤、前列腺癌等中高表达,其与肿瘤发生、发展和转移有密切联系.抑制肿瘤COX-2的表达具有抗肿瘤作用.塞来昔布(Celecoxib)是一种选择性COX-2的抑制剂,目前发现其对多种肿瘤具有抗肿瘤作用,但其抗肿瘤机制尚不完全明确.本文对近年来塞来昔布抗肿瘤机制的研究进行综述.【总页数】4页(P157-160)【作者】郝兴;刘建生;陈博艺;张宝明【作者单位】山西医科大学,山西太原030000;山西医科大学第一医院普外科,山西太原030000;山西医科大学,山西太原030000;山西医科大学,山西太原030000【正文语种】中文【中图分类】R730.5【相关文献】1.环氧合酶-2选择性抑制剂塞来昔布防治大鼠创伤性异位骨化的机制 [J], 曾荣东;柳明忠;陈巧凤;陈小青;许志通;张志珊;郑锦阳;连涛2.选择性COX-2抑制剂塞来昔布抑制B细胞淋巴瘤细胞株MDR-1及Bcl-2的mRNA表达并增强表柔比星的抗肿瘤作用 [J], 化范例;王玲燕;赵鑫;李莹;邬扬炯;高松3.选择性环氧合酶-2抑制剂NS-398依赖和不依赖环氧合酶-2途径抑制胰腺癌细胞作用机制的研究 [J], 刘华;万荣;周莹群;徐选福;郭传勇;王兴鹏4.环氧合酶-2及其选择性抑制剂塞来昔布对结肠癌肝转移瘤VEGF、FGF-2影响的实验研究 [J], 刘占奎;张超5.环氧合酶-2及其选择性抑制剂塞来昔布对结肠癌肝转移瘤VEGF、FGF-2影响的实验研究 [J], 刘占奎;张超因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
COX-2与结肠癌的研究进展 优秀专业论文
C0X-2与结肠癌的研究进展结肠癌是临床最常见的恶性肿瘤之一，在世界范围，随着饮食习惯及老龄化的发展，每年新增的癌症患者中大约8%是结肠癌。
由于结肠癌极易发生肝脏及其他脏器转移，流行病学调查提示该病的发生率及死亡率均呈逐年上升趋势。
虽然随着医疗技术的不断发展，结肠癌治疗的方法得到了极大的改进，但是患者术后及治疗后的总体有效率及生存率并未明显改善。
C0X-2作为花生四烯酸的限速酶，在多数肿瘤的发生，发展中存在着密切关系。
结肠癌的发生、发展是多途径共同作用的结果，其具体发生机制较为复杂。
研究显示，环氧化酶-2通过参与调控细胞增殖、分化，抑制细胞凋亡、存进肿瘤血管生成及淋巴转移等途径促进肿瘤的发生和发展。
1C0X-2的表达与调控1.1COX简介环氧化酉每(Cyclooxygenase, COX )是前列腺素子、炎症介质、促癌剂等刺激下，C0X-2诱导表达增加，参与多种病理生理过程，包括炎症和肿瘤的发生、发展。
目前已知胃上皮壁细胞、肠粘膜细胞、单核/巨噬细胞、平滑肌细胞、血管内皮细胞、滑膜细胞和成纤维细胞均可表达COX-2,而血小板不含COX-2 o 1.2 C0X-2的表达与调控人类C0X-2基因定位于第1号染色体的q252q253 约8.3Kb, 由10个外显子和9个内含子构成。
COX-2编码604个氨基酸，含17 个氨基酸残基的信号肽。
人类COX-1基因定位第9号染色体的q32-q33.3,约22.5Kb,由11个外显子和10个内含子构成。
COX-1 编码602个氨基酸。
两种异构体分子量相同，均为71 kDa,氨基酸序列有61%的同源性。
与COX-1基因相比，COX-2基因有如下特点: COX-2编码的多肽N端缺少COX-1中大的疏水性信号肽，取而代之的是较短的粘性信号肽。
②COX-2氨基酸序列C端有一特异的18个氨基酸片段，而COX-1不含此片段，人工合成这个特异性的18肽片段制备抗体，可以检测COX-2蛋白。
环氧化酶-2研究进展
环氧化酶-2研究进展环氧化酶(cyclooxgenase,COX)是前列腺素(PGs)合成过程中一个主要的限速酶，已知哺乳动物的COX至少有两种异构酶COX-1和COX-2。
COX-1是一种结构型蛋白；COX-2是一种诱导型表达蛋白，主要表达于核膜，在正常生理状态下表达很少，当细胞受到相应刺激时表达增加，参与炎症、肿瘤等的发生、发展。
2 COX-2与肿瘤在许多癌前病变和恶性肿瘤中都有COX-2的高表达，如结肠癌、食管癌、乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌等，其与肿瘤的发生、发展及转移密切相关。
研究表明，COX-2表达与VEGP表达及微血管密度的表达呈正相关[1]，肿瘤血管生成是肿瘤生长的前提。
在促进肿瘤细胞的增殖和抑制凋亡中，有学者认为，PGEs可能作用于同种或邻近周围细胞，与细胞膜的EP受体结合，通过G2蛋白偶联途径或核内过氧化物酶增殖体激活受体来促进细胞的生长[2]。
通过上调bcl-2的表达等，催化花生四烯酸转化为PGEs使神经酰胺生成减少，抑制细胞的凋亡[3]。
肿瘤的侵袭与转移与细胞粘附分子表达的改变及基质的降解密切相关。
舌癌的研究发现，^-catenin、Cox-2蛋白在舌癌的发生发展过程中相互影响。
正常情况下，^-catenin常表达于细胞膜，具有参与细胞黏附功能，对于维持组织结构完整和抑制肿瘤侵袭起着重要的作用。
?^-catenin在细胞膜表达减少可使细胞失去黏附功能导致细胞分散，癌细胞表型改变获得高侵袭性，易于发生浸润与转移[4]。
另外，PGE2可影响树突状细胞(DC)表型及共刺激分子的表达，增加IL-10、减少IL-12的产生，抑制DC的抗原提呈功能。
IL-12能促进Th0细胞向Thl细胞分化增殖，诱导NK细胞的激活，增强细胞毒活性并诱导产生IFN-γ介导的抗肿瘤效应。
共刺激分子的缺乏可使DC不能有效地提呈肿瘤抗原，而且其刺激同种异体T淋巴细胞增殖能力减弱[5]。
3 COX-2与动脉粥样硬化炎症是动脉粥样硬化(AS)的主要发病机制。
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诱导产生， 存在于受损伤
的组织中，
功能： 稳定细胞功能 保护细胞，
如被抑制：胃肠道反应
具有强烈的致炎、 致痛作用，促肿 瘤生长 抗炎作用
COX-2在肿瘤中的作用
COX-2
Survivin
促进肿瘤细胞增殖
Caspase
抑制凋亡
上调IL-10，下调IL-12 提高肿瘤免疫耐受
VEGF
促进肿瘤新生血管形成
调控MDR1PgpMDR 癌细胞耐药
ＣＯＸ－２ 的过表达是慢性炎症向恶性肿瘤的转变中的重要因素之一
COX-2在肠癌中研究
Steimbach用双盲、安慰对照研究中以celecoxib可使（家族 性腺瘤性息肉病 ）FAP患者地结、直肠癌息肉数量和直径总 和（负荷）明显降低。
FDAe批准400mg 二/日celecoxib用于FAP。
（N.Engl.J.Med 2000;342:1946）
COX-2在肺癌中表达与预后的关系
Ⅰ期NSCLC的研究
COX-2的表达
高表达
中或低表达 不表达
生存时间（年） 1.04
5.50
8.54
The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center ，Fadlo R. Khuri德克萨斯 大学安德森肿瘤中心
抑制炎性细胞因子的分泌——非甾体抗炎药 （NSAIDs）
NSAIDs是一类不含有甾体结构的抗炎药， 具有 解热、 镇痛、 抗炎、 抑制血小板聚集等作用。
NSAIDs主要通过抑制环氧化酶（COX）活性， 减 少体内前列腺素（PG）的合成来发挥抗炎功能。 也将称为COX抑制剂
环氧化酶（cyclooxygenase, COX）
指南推荐 单独使用非甾体类抗炎药似乎能提供一些
好处（推荐水平：弱阳性；平均共识7.36）。 NSAIDs作为多模式干涉的一部分可能更
有效。 在血清高CRP患者中的应用指针仍在讨论
中。 在难治性恶病质患者中不推荐使用NSAIDs。
晚期恶病质癌症患者的临床实践指南（欧洲临床指南）
COX-2抑制剂的局限性和挑战性
1. 细胞生长发育
4.炎症
2. 细胞的调亡 3. 维持机体代谢
Cox
5. 细胞恶性转化
参与多种生理过程，并在一些 病理过程中起重要作用。
.
环氧化酶(COX) (有COX-1和 COX-2两种 同工酶)
COX-1
COX-2
结构型（固有型）
诱导型
生成： 固有的， 存在于正常组织中， （血管、胃、肾），
COX-2抑制剂在肺癌治疗方面的应用
有文献报道，EGFR 信号途径可以降低细胞 内 15-羟前列腺素脱氧酶的表达，其为 PGE2 的代谢酶，可以间接调节 COX-2 的 表达水平，则 COX-2 亦可调节EGFR 的表 达活性 。
EGFR 及 COX-2 的表达都参与了肿瘤的发 生与发展，联合靶向阻断 EGFR 和COX-2 信号途径可能会成为肺癌治疗的新靶向。
非甾体抗炎药对恶病质患者的作用
Lundholm等人(Lundholm 2004)进行了一项对 比体重减轻的癌症患者与有营养不良的非 癌症患者的回顾性病例对照研究得出癌症 组中长期吲哚美辛治疗能降低升高的静息 能量消耗。
McMillan等研究：单独使用甲地孕酮不能预 防体重减轻，但是甲地孕酮联合布洛芬治 疗能增加体重(McMillan 1999)。体重增加也 与生活质量增加相关。
慢性炎症在肿瘤发生发 二、COX抑制剂在肿瘤中的防治 作用
炎症 肿瘤
炎症治疗与肿瘤治疗
炎症的刺激可导致肿瘤的发生和发展。在 合适的阶段治愈炎症，可以在很大程度上 防治肿瘤。
炎症治疗可以从3个方面着手: 针对炎性因子; 针对参与炎症反应的促炎细胞; 针对重要的 信号通路进行阻断。
美国食品与药品局(FDA):整类COX-2抑 制剂都有增加患心血管疾病的可能性; 亦存在胃肠道粘膜损伤的风险。
COX-2 抑制剂对什么样的患者有作用、 怎样使得疗效更好、什么指标可以更 好的检测 COX-2 抑制剂的联合协同效 应，这些问题有待于进一步的深入了 解。