药物合成反应(第三版_闻韧)第三章 酰化反应
《药物合成反应(闻韧主编第三版)》人名反应整理
《药物合成反应（闻韧主编第三版）》人名反应整理一、卤化反应1、Hunsdriecke反应（汉斯狄克反应）：羧酸银盐和溴或碘反应，脱去二氧化碳，生成比原反应物少一个碳原子的卤代烃。
2、Sandmeyer反应（桑德迈尔反应）：用氯化亚铜或溴化亚铜在相应的氢卤酸存在下，将芳香重氮盐转化成卤代芳烃。
3、Gattermann反应（加特曼反应）：将Sandmeyer反应条件改为铜粉和氢卤酸。
4、Schiemann反应（席曼反应）：将芳香重氮盐转化成不溶性的重氮氟硼酸盐或氟磷酸盐，或将芳胺直接用亚硝酸钠和氟硼酸进行重氮化，此重氦盐再经热分解(有时在氟化钠或铜盐存在下加热)，就可以制得较好收率的氟代芳烃。
二、烃化反应5、Willamson合成（威廉姆森合成）：醇在碱(钠，氢氧化钠，氢氧化钾等) 存在下与卤代烃反应生成醚的反应。
6、Gabriel合成（盖布瑞尔合成）：将氨先制备成邻苯二甲酰亚胺，利用氮上氢的酸性，先与氢氧化钾形成钾盐，然后与卤代烃作用，得N-烃基邻苯二甲酰亚胺，肼解或酸水解即可得纯伯胺。
7、Delepine反应（德勒频反应）：用卤代烃与环六亚甲基四胺(乌洛托品Methenamine)反应得季铵盐，然后水解可得伯胺。
8、Leuckart-Wallach反应（鲁卡特-瓦拉赫反应）：用甲酸及其铵盐可以对醛酮进行还原烃化，得各类胺。
9、Ullmann反应（沃尔曼反应）：卤代芳烃与芳香伯胺在铜或碘化铜及碳酸钾存在并加热的条件下可得二苯胺及其同系物。
三、酰化反应10、Friedel-Crafts反应（傅列德尔-克拉夫茨反应，也称傅-克酰基化反应）：羧酸及羧酸衍生物在质子酸或Lewis酸的催化下，对芳烃进行亲电取代生成芳酮的反应。
11、Hoesch反应（赫施）：腈类化合物与氯化氢在Lewis 酸催化剂ZnCl2的存在下与烃基或烷氧基取代的芳烃进行反应可生成相应的酮亚胺，再经水解则羟基或烷氧基取代的芳香酮。
12、Gattemann反应（伽特曼反应）：将羟基或烷氧基取代的芳烃在AlCl3、ZnCl2催化下与氰化氢及氯化氢反应生成牙胺盐酸盐，再经水解生成相应芳香醛的反应。
药物合成反应_第三章___酰化反应2
•
在消除阶段反应是否易于进行主要取决于L的离去倾向。L碱性越强，越不容易离去，Cl- 是很弱的碱，-OCOR的碱性 较强些，OH-、OR-是相当强的碱，NH2-是更强的碱。
•
• •
∴ RCOCl＞(RCO)2O＞RCOOH 、RCOOR′ ＞RCONH2 ＞ RCONR2′
R: R为吸电子基团 有利于进行反应；R为给电子基团不利 于反应 R的体积若庞大，则亲核试剂对羰基的进攻有位阻，不利 于反应进行
• 苄醇、烯丙醇由于p-p共轭，使活性降低
• ②羧酸的结构
• R带吸电子基团-利于进行反应；R带给电子 不利于反应 • R的体积若庞大，则亲核试剂对羰基的进攻 有位阻，不利于反应进行 • 羰基的a位连有不饱和基和芳基，除诱导效 应外，还有共轭效应，使酸性增强。
•③催化剂 •i提高羧酸反应活性
•(a)质子酸催化法: 浓硫酸,氯化氢气体,磺酸等
反应速率低于伯醇，而叔醇在酸催化下会形成碳正
离子，所以叔醇的酯化一般是单分子亲核取代(SN1)
机理。
（3）影响因素
① 醇结构影响 •醇的结构对酰化反应的影响 •立体影响因素:伯醇＞仲醇＞叔醇、烯丙醇 •叔碳正离子倾向与水反应而逆转
• 电子效应的影响
• 羟基a位吸电子基团通过诱导效应降低O上
电子云密度，使亲核能力降低
O C X
概 述 酰化机理:加成-消除机理
R L 加成 R C L Nu O 消除 R Nu
C O + HNu
C O + HL
(L=OH、OR、OCOR、X、NH2等）
•
加成阶段反应是否易于进行决定于羰基的活性：
•
•
若L的电子效应是吸电子的，不仅有利于亲核试剂的进 攻，而且使中间体稳定；若是给电子的作用相反。
《药物合成反应》-闻韧主编第三章酰化反应-知识点总结
#2.11打卡# 完成学习目标第三章酰化反应Acylation Reaction1 定义：有机物分子中O、N、C原子上导入酰基的反应.2 分类：根据接受酰基原子的不同可分为：氧酰化、氮酰化、碳酰化3 用途：药物本身有酰基活性化合物的必要官能团结构修饰和前体药物羟基、胺基等基团的保护。
酰化机理：加成-消除机理加成阶段反应是否易于进行决定于羰基的活性：若L的电子效应是吸电子的，不仅有利于亲核试剂的进攻，而且使中间体稳定；若是给电子的作用相反。
根据上述的反应机理可以看出，作为被酰化物质来讲，无疑其亲核性越强越容易被酰化。
具有不同结构的被酰化物的亲核能力一般规律为；RCH2－＞R—NH－＞R—O－＞R—NH2＞R—OH。
在消除阶段反应是否易于进行主要取决于L的离去倾向：L-碱性越强，越不容易离去，Cl- 是很弱的碱，-OCOR的碱性较强些，OH-、OR-是相当强的碱，NH2-是更强的碱。
RCOCl＞(RCO)2O＞RCOOH 、RCOOR′ ＞RCONH2＞RCONR2′R: R为吸电子基团利于进行反应；R为给电子基团不利于反应R的体积若庞大，则亲核试剂对羰基的进攻有位阻，不利于反应进行酸碱催化碱催化作用是可以使较弱的亲核试剂H-Nu转化成亲核性较强的亲核试剂Nu-，从而加速反应。
酸催化的作用是它可以使羰基质子化，转化成羰基碳上带有更大正电性、更容易受亲核试剂进攻的基团，从而加速反应进行。
氧原子的酰化反应是一类形成羧酸酯的反应，是羧酸和醇的酯化反应，是羧酸衍生物的醇解反应醇的结构对酰化反应的影响伯醇(苄醇、烯丙醇除外）＞仲醇＞叔醇1) 羧酸为酰化剂：提高收率：(1)增加反应物浓度(2)不断蒸出反应产物之一(3)共沸除水、添加脱水剂或分子筛除水。
（无水CuSO4，无水Al2(SO4)3，(CF3CO)2O，DCC。
）加快反应速率:(1)提高温度(2)催化剂(降低活化能)催化剂(1)质子酸催化法: 无机酸：浓硫酸,氯化氢气体,有机酸：苯磺酸，对甲苯磺酸等。
药物合成反应第三章酰化反应
在有机合成中的应用
1
酰化反应是有机合成中的一种重要反应类型，可 用于合成各种具有特定结构的化合物。
2
酰化反应可以用于合成羧酸、酯、酰胺等有机化 合物，这些化合物在化学工业、农药、染料等领 域具有广泛的应用。
3
酰化反应在有机合成中还常用于合成复杂化合物 和天然产物的全合成。
在材料科学中的应用
酰化反应在材料科学中也有一定的应用，主要用于合成高分子材料和功能材料。
药物合成反应第三章 酰化反应
目录
CONTENTS
• 酰化反应概述 • 常用酰化试剂 • 酰化反应的应用 • 酰化反应的实验操作与注意事项 • 案例分析
01 酰化反应概述
定义与重要性
定义
酰化反应是一种有机化学反应，涉及 醇或酚与羧酸或其衍生物在催化剂的 作用下，通过酯化或酰胺化形成酯或 酰胺的过程。
羧酸酯
总结词
羧酸酯是一种酰化试剂，可以通过羧酸 与醇的酯化反应制备，其在药物合成中 应用广泛。
VS
详细描述
羧酸酯是羧酸与醇通过酯化反应生成的化 合物，其结构中包含一个羰基和一个酯基 。在酰化反应中，羧酸酯可以与醇或酚反 应生成相应的酯或酚酯，广泛应用于药物 合成中。由于羧酸酯的反应活性较低，通 常需要在酸性或碱性条件下进行反应。
羧酸酯的合成与性质
总结词
羧酸酯的合成通常采用羧酸与醇在酸性或碱性条件下进行酯化反应得到，其性质主要取 决于酯基和羰基的结构。
详细描述
羧酸酯的合成通常采用羧酸与醇在酸性或碱性条件下进行酯化反应得到。在酸性条件下， 羧酸与醇反应生成酯和水；在碱性条件下，羧酸与醇反应生成酯和盐。羧酸酯的性质主 要取决于酯基和羰基的结构，如取代基的性质、空间位阻等都会影响羧酸酯的反应活性。
第三章 酰化反应-药物合成反应_gczppt课件
RCOOR'+R''OH
RCOOR'' +R'OH
RCOOR'+R''COOH
R'COOR'' +RCOOH
RCOOR'+R''COOR'''
RCOOR''' +R''COOR'
上述三种酯交换方式都是利用反应的可逆性来实现的，其中第 一种酯交换方式应用最广，其反应过程常用质子酸或醇钠进行 催化。
2）酰化能力与羧酸酯的OR’的共轭酸R’OH的酸性大小有关， R’OH酸性越强，酯的酰化能力越强，所以一般而言， RCOOAr>RCOOMe>RCOOEt.
3）由于在反应过程中常常采用蒸出所生成的低沸点的醇（如 甲醇、乙醇等）来打破平衡，所以一般选用甲酯和乙酯。
25
第三章 酰化反应
氧原子上的酰化反应(酯的制备)
反应进行，常常设法除去反应生成的水
H
R 'O H HO R '
RCO H
RCO H
RCO H
O
O H
O H
O R '
RCO ¨ H
O H 2
-H2O OH H
O
-H2ORCOR'
RCOR'
8
第三章 酰化反应
氧原子上的酰化反应(酯的制备)
•提高收率:(1)增加反应物浓度
•
(2)不断蒸出反应产物之一
•
第三章 酰化反应
Chapter 3 Acylation Reaction
药物合成反应_第三章_酰化反应
N
O O C R NO2
羧 酸 酯 酰 化 剂
羧酸三硝基苯酯：
O2N
Cl NO2
RCOONa
O2N
O O C R
NO2
2
反应机理：单分子亲电取代
酸酐属强酰化剂，可形成酰基正离子，对醇进行亲电取代。
O R C R C O O H R C R C O O OH O O R C OH + R C
酸酐通常需要催还，常见的条件是质子酸、Lewis酸或吡啶类有机碱。
与酸酐类似，酰氯属强酰化试剂，能解离出酰基正离子进行单分子亲电酰化。
影响因素：
酸碱催化
通常用Lewis酸或有机碱来催化酰氯的酰化，吡啶类有机碱兼具缚酸剂效果；
与其他酰化一致，能是酰基碳电子云密度降低的就能促进反应，所以脂肪族酰
酰氯的结构
氯的活性一般强于芳香族酰氯；
应用特点 1,2-邻二醇的选择酰化
酰 氯 为 酰 化 剂
有机锡催化剂催化位阻小的伯醇酰化；
O (CH3)2SnCl2/K2CO3 r.t.,12h O OH O
OH OH Cl
4
非1,2-邻二醇的选择酰化
OH OH
2,3,5-三甲基吡啶（collodine）催化位阻小的伯醇酰化；
O collidine Cl - 40C O OH O 相对比例98.5%
N O C N O C N R
O C N Br C O
N
N
+
RCOOH
N
+
CO2 + N N H
CDI碳酰二咪唑
加入少量NBS 还可增强活性！
O C N R
N
+
O C NLeabharlann RN Br酰 胺 做 酰 化 剂
最新《药物合成反应(闻韧主编第三版)》人名反应整理资料
《药物合成反应（闻韧主编第三版）》人名反应整理一、卤化反应1、Hunsdriecke反应（汉斯狄克反应）：羧酸银盐和溴或碘反应，脱去二氧化碳，生成比原反应物少一个碳原子的卤代烃。
2、Sandmeyer反应（桑德迈尔反应）：用氯化亚铜或溴化亚铜在相应的氢卤酸存在下，将芳香重氮盐转化成卤代芳烃。
3、Gattermann反应（加特曼反应）：将Sandmeyer反应条件改为铜粉和氢卤酸。
4、Schiemann反应（席曼反应）：将芳香重氮盐转化成不溶性的重氮氟硼酸盐或氟磷酸盐，或将芳胺直接用亚硝酸钠和氟硼酸进行重氮化，此重氦盐再经热分解(有时在氟化钠或铜盐存在下加热)，就可以制得较好收率的氟代芳烃。
二、烃化反应5、Willamson合成（威廉姆森合成）：醇在碱(钠，氢氧化钠，氢氧化钾等) 存在下与卤代烃反应生成醚的反应。
6、Gabriel合成（盖布瑞尔合成）：将氨先制备成邻苯二甲酰亚胺，利用氮上氢的酸性，先与氢氧化钾形成钾盐，然后与卤代烃作用，得N-烃基邻苯二甲酰亚胺，肼解或酸水解即可得纯伯胺。
7、Delepine反应（德勒频反应）：用卤代烃与环六亚甲基四胺(乌洛托品Methenamine)反应得季铵盐，然后水解可得伯胺。
8、Leuckart-Wallach反应（鲁卡特-瓦拉赫反应）：用甲酸及其铵盐可以对醛酮进行还原烃化，得各类胺。
9、Ullmann反应（沃尔曼反应）：卤代芳烃与芳香伯胺在铜或碘化铜及碳酸钾存在并加热的条件下可得二苯胺及其同系物。
三、酰化反应10、Friedel-Crafts反应（傅列德尔-克拉夫茨反应，也称傅-克酰基化反应）：羧酸及羧酸衍生物在质子酸或Lewis酸的催化下，对芳烃进行亲电取代生成芳酮的反应。
11、Hoesch反应（赫施）：腈类化合物与氯化氢在Lewis 酸催化剂ZnCl2的存在下与烃基或烷氧基取代的芳烃进行反应可生成相应的酮亚胺，再经水解则羟基或烷氧基取代的芳香酮。
12、Gattemann反应（伽特曼反应）：将羟基或烷氧基取代的芳烃在AlCl3、ZnCl2催化下与氰化氢及氯化氢反应生成牙胺盐酸盐，再经水解生成相应芳香醛的反应。
药物合成反应(第三版_闻韧)第三章课后答案
DCC/CH2Cl2
习题及答案 1
《药物合成反应》（第三版） 闻韧主编
习题及答案
1. 根据以下指定原料、试剂和反应条件，写出其合成反应的主要产物（参考答案）
题号
答案
注释
(1)
OO
O-t-Bu
(2)
C16H33 CH CO2Et
CO2Et
(3) OO
HO N H
OH N H
(4)
O
O
O
(5)
S CHO
3. H3O+
(7) 1. POCl3, toluene, △; 2. Ac2O, pyridine, 90~95℃
(8) 1. PhCOCl, pyridine, CH2Cl2; 2. H2SO4, 0→30℃
最新药物合成反应课件--第三章 酰化反应课件ppt
(2)催化剂(降低活化能)
8
醇的结构对酰化反应的影响
立体影响因素:伯醇＞仲醇＞叔醇
RO
O
< 立 体 效 应R CCO H RCO H
R
醇 C H 3 O H E t O H n - C 3 H 7 O H C H 2 = C H C H 2 O H P h C H 2 O H 异 丙 醇 叔 丁 醇
叔醇 构型反转
P h 3 P + E t O O C - N + N - C O O E t
C H 2 - C - C H 2 C H 2 O HP h C O O H / T H F C H 3 C H C H 2 C H 2 O C O P h
O H
O H 部 分 选 择 酰 化
15
例：
C H 2 O H
根据接受酰基原子的不同可分为： 氧酰化、氮酰化、碳酰化
3 意义：药物本身有酰基；合成手段
2
常用的酰化试剂
O 羧酸 * C OH
O 羧酸酯 * C O R
酸酐 酰胺
O C
O C
O
O
C NH2 ,
O 酰卤* C X
O C NR2
乙烯酮 CH2=C=O
3
第一节 氧原子的酰化反应
O
O
R O H + R ' CL
CH=CH-COOCH3
COOH
对甲苯磺酸
TsOH
+ C12H25OH Xylene
HO
OH
HO
OH
CO OC12H25
OH OH
12
(4) DCC 二环己基碳二亚胺
CH3-N=C=N-C(CH3)3
药物合成反应(第三版_闻韧)第三章 酰化反应
Organic Reactions for Drug Synthesis
例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成
O C OH
HO CH3CH2ONa N CH3
60-80℃,45min
C-OCH2CH3 +
C OH
O C-O N CH3
O CH3Br C OH C-O N CH3 · Br CH3 (77%)
n-C4H9 CH Zn 175℃
2+
R'OH
O RCOR'
n-C4H9 n-C18H37 C COOH + H3C C
CH2 CH3
n-C18H37 C
COO C
n-C7H15 n C18H37 OH/H △ ,6min
+
n-C7H15 n-C4H9 COO C18H37-n + O H3C C CH3
Organic Reactions for Drug Synthesis
叔醇的酯化：SN1机理。
Organic Reactions for Drug Synthesis
SN1
O ' R-C-L
慢
O R-OH + R'-C
O R'-C + L O 快 R'-C-OR
SN2
O ' R-OH + R-C-L O ' + L R-O--C-R H
n-C18H37 C
n-C7H15
Organic Reactions for Drug Synthesis
3、酸酐为酰化剂
•与酸和酯作酰化剂相比，酸酐的酰化活性较强， 而且酰化反应是不可逆的。 •酰化反应过程可以被酸(硫酸等质子酸以及三氟 化硼等Lewis酸)和碱(主要为醋酸钠以及三乙胺 等有机碱)所催化。 •当酸酐难于制备时，也可采用混酸酐法。常用 的混酸酐有磺酸酐、磷酸酐和碳酸酐。
药物合成反应第三章讲解
O
CH3CN
2.5h
O O
98％
对位阻较大的醇可采用4-取代氨基吡啶作催化剂
NR2 N
(R1CO)2O
R2OH
NR2
NR2
N CO R1
H OR2
R1COOR2
-NR2为-N(CH3)2, -N=C(NMe2)2,
N RCOO H
N
Etc.
BF3
当醇、酚羟基共存时，三氟化硼可对醇羟基选择性催化酰化。 这个结果可以在一定程度上支持碱催化时活化羟基的机理。实际上，究竟是活化酸还是 活化醇(酚)羟基可能与催化剂的碱性、亲核性以及羟基的酸性和反应条件有关。
• 脱除方法：
• 50%氨-甲醇溶液：氨解，时间长，苯甲酰基脱除 • 氢氧化钠-吡啶：酰氨基较稳定 • Bu3SnOMe在二氯乙烷中或三氟化硼-乙醚在湿乙腈中：选择性地脱
除葡萄糖差向异构体羟基上的乙酰基 • DBU或甲氧基镁：苯甲酰基和乙酰基共存时，选择性地脱除乙酰基 • 碳酸钾-甲醇水溶液：仲醇及烯丙醇（100％ ） • 氰化钾－乙醇：对酸、碱敏感的物质
• 3.1.1.3 Vesley法：强酸性阳离子交换树脂
3.1.1.4 DCC及其类似物脱水法
• DCC (二环己基碳二亚胺)
O
RC
+
OH
NCN
O
NH
RCOC
N
+ R' O H
O R C O R' +
O
N CN HH
DCC类似 物
1 加入有机碱可以帮助羧酸去质子，增加其亲核能力，故在此反应过程中加入4-二甲氨基吡啶 (DMAP)等可以提高反应速率。 2 主要用于原料昂贵或结构复杂、基团敏感难以衍生的场合，如多肽合成。
《药物合成反应》酰化反应护理课件
酰化反应使用的原料和试剂可能具有腐蚀 性和毒性，因此需要佩戴个人防护用品， 并确保实验区域通风良好。
酰化反应的实验操作注意事项
遵守实验室规定
在进行酰化反应时，必须遵守 实验室的安全规定和操作规程
。
注意个人防护
佩戴实验服、化学防护眼镜、 化学防护口罩等个人防护用品 ，以防止试剂溅到身上或吸入 有害气体。
避免明火和高温
酰化反应中使用的原料和试剂 可能易燃易爆，因此应远离明 火和高温，并确保实验室通风 良好。
注意废物处理
实验结束后，应按照实验室规 定正确处理废物，避免对环境
和人体造成危害。
04 酰化反应的实例分析
酰化反应实例一：某药物的合成
总结词
通过酰化反应合成某药物，具有高效率和低成本的优势。
详细描述
酰化反应的护理要点
掌握酰化反应的基化学机制、反应条件和常用酰化试剂，为护理
提供理论基础。
熟悉酰化反应的实验操作流程
02
掌握酰化反应的实验操作步骤、试剂添加顺序和注意事项，确
保实验安全顺利进行。
了解酰化反应的实验安全风险及应对措施
03
熟悉酰化反应可能存在的安全隐患，掌握相应的应急处理措施
酰化反应的机理
总结词
酰化反应的机理可以分为两步，首先是羧酸与醇或酚形成活化态，然后是脱去水 分子生成酯或酰胺类化合物。
详细描述
在酰化反应中，羧酸与醇或酚首先在催化剂的作用下形成活化态，这是通过将羧 酸转化为羧酸盐或使用酸酐等物质实现的。然后，活化态的羧酸与醇或酚发生酯 化或酰胺化作用，脱去水分子，生成酯或酰胺类化合物。
该药物是一种治疗心血管疾病的常见药物，其合成过程中采用了酰化反应，通过酰化试剂与原料的反应，实现了 高效、低成本的合成，为药物的生产提供了重要的技术支持。
酰化反应课件
C OH
COO N CH3
3
· Br ch3 (77%)
24
第一节 氧原子的酰化反应
一 醇的氧酰化
2)羧酸酯为酰化剂
例：抗胆碱药格隆溴胺（胃长宁）的合成
OH C COOCH3 OH HO + N CH3
R
C O
C Cl
37
第一节 氧原子的酰化反应
一 醇的氧酰化
O R C Cl
4）酰氯为酰化剂(酸酐、酰氯均适于位阻较大的醇)
Lewis酸催化
O R C Cl + AlCl3
AlCl3
R
O C
AlCl4
①无 机 碱 :去 酸 剂
碱催化
②有机碱 ：Py, Et3N, DMAP PPY： DMAP：N
N N
一 醇的氧酰化
5)酰胺为酰化剂(活性酰胺)
O R
O R C N
R' N R ''
N R
C
N的 共 轭 效 应 使 酰 胺 酯 化 作 用 弱
O C N O R C N N
N
N
将氮固定在缺电子环上
N N O C N N O N N HN
+ RCOOH
R
C
+ CO2 +
N H
CDI碳 酰 二 咪 唑
40
酰化剂：羧酸，羧酸酯，酸酐，酰氯，酰胺，烯酮
12
第一节 氧原子的酰化反应
一 醇的氧酰化
1) 羧酸为酰化剂
R-OH + R'COOH R'COOR + H2O
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概 述常用的酰化试剂
常用的酰化试剂
O 羧酸 * C OH
O 羧酸酯 * C O R
酸酐 酰胺
O C
O C
O
O
C NH2 ,
O 酰卤 * C X
O C NR2
乙烯酮 CH2=C=O
Organic Reactions for Drug Synthesis
概 述 酰化机理:加成-消除机理
R C O + HNu L
概 述 催化
酸碱催化
碱催化作用是可以使较弱的亲核试剂H-Nu转化成亲核 性较强的亲核试剂Nu-，从而加速反应。
酸催化的作用是它可以使羰基质子化，转化成羰基碳 上带有更大正电性、更容易受亲核试剂进攻的基团，从 而加速反应进行。
例： R
C O+H L
R C OH
L
R C OH
L
路易斯酸
d
d
C O BH3
25℃
O
I
O
CH2 O C
O
I
96%
用4-二甲氨基吡啶（DMAP）作催化剂，使苯 甲酸与苯酚在二环己基碳二亚胺（DCC）的 存在下，反应生成苯甲酸苯酯。
催化剂 DCC/DMAP DCC DCC/吡啶 吡啶 DMAP 三 乙胺
产率 87 51 85 0 0 0
/%
DCC催化合成苯酯类物质的研究 杨玉美
Organic Reactions for Drug Synthesis
R C O + HNu L
加成
R
O 消除
C
L
Nu
R C O + HL
Nu
(L=OH、OR、OCOR、X、NH2等）
在消除阶段反应是否易于进行主要取决于L的离去倾 向。L-碱性越强，越不容易离去，Cl- 是很弱的碱，OCOR的碱性较强些 ，OH-、OR-是相当强的碱， NH2-是更强的碱。
羧酸是常用廉价的酰化剂，一般采用酸催化，由 于酰化能力较弱，常通过增加某种反应物用量或 移出生成物的方法来增加原料的平衡转化率。
其酰化对象主要是醇。反应机理一般为加成消除 机理。
催化剂可以是质子酸，如浓硫酸、磷酸、干燥氯 化氢气体以及高氯酸等，也可以是对甲苯磺酸等 有机酸。无机质子酸价廉易得；有机质子酸温和， 可避免某些不稳定底物的分解或发生副反应。
Organic Reactions for Drug Synthesis
催化剂还可以使用Lewis酸，如三氯化铝以及钛酸酯等， 可避免某些不稳定底物的分解或发生副反应。
也可以使用强酸性离子交换树脂，以及树脂负载的Lewis 酸，如强酸性离子交换树脂负载SnCl2。
肉桂酸甲酯的合成：BF3催化的加成-消除反应(质子酸催化时双 键会有反应，甚至会发生芳环上的烷基化反应)。
质子溶剂
d
d
C O H-O-R
Organic Reactions for Drug Synthesis
第一节 氧原子上的酰化反应
底物为醇或酚，亲核物种为羟基氧原子。当氧原 子电子云密度降低时反应活性会降低，由此可知， 与烷基醇相比酚及烯丙醇的酰化会困难一些，而 难以酰化的底物就需要较强的酰化剂，比如酚的 酰化一般要用酸酐或酰卤。
Organic Reactions for Drug Synthesis
除质子酸、Lewis酸外，有一些化合物可 以一定的方式与底物羧酸结合，并使其羰 基碳更容易被亲核试剂进攻，从而达到催 化目的，如DCC及其类似物。
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O R C OH +
∴ RCOCl ＞ (RCO)2O ＞ RCOOH 、 RCOOR′ ＞ RCONH2 ＞RCONR2′
R: R为吸电子基团 利于进行反应；R为给电子基团 不利于反应
R的体积若庞大，则亲核试剂对羰基的进攻有位阻， 不利于反应进行
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第三章 酰化反应
Acylation Reaction
Organic Reactions for Drug Synthesis
概述
1 定义：有机物分子中O、N、C原子上导入酰
基的反应
O
RC
O
R C L + Nu-H
酰化剂
被酰化物
O R C Nu + HL
L: X, OCOR, OH, OR', NHR Nu: R'O(O), R''NH(N), Ar(C)
加成
R
O 消除
C
L
Nu
(L=OH、OR、OCOR、X、NH2等）
R C O + HL
Nu
加成阶段反应是否易于进行决定于羰基的活性： 若L的电子效应是吸电子的，不仅有利于亲核试剂的进
攻，而且使中间体稳定；若是给电子的作用相反。 根据上述的反应机理可以看出，作为被酰化物质来讲，
无疑其亲核性越强越容易被酰化。具有不同结构的被酰 化物的亲核能力一般规律为；RCH2－＞R—NH－＞R— O－＞R—NH2＞R—OH。
此外空间障碍也是一个较大的影响因素，如仲醇 的反应速率低于伯醇，而叔醇在酸催化下会形成 碳正离子，所以叔醇的酯化一般是单分子亲核取 代(SN1)机理。
Organic Reactions for Drug Synthesis
叔醇的酯化：SN1机理。
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2 分类： 根据接受酰基原子的不同可分为： 氧酰化、氮酰化、碳酰化 3 用途：药物本身有酰基 活性化合物的必要官能团
结构修饰和前体药物 羟基、胺基等基团的保护
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NC N
NH C N RCOO
O
N
R C OC NH
RCOOH
R
O
NH
C OC
NH
R'OH
O R C O R' + RCOO +
H
O NH C NH
RCOOR' + RCOOH
R'OH RCOO
Organic Reactions for Drug Synthesis
例：CH2OHOO Nhomakorabea+
COOH DCC/DMAP
SN1
O R'-C-L
慢 O
O R'-C + L
快
O
R-OH + R'-C
R'-C-OR
O SN2 R-OH + R'-C-L
O R-O--C-R' + L
H
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O
R O
C
L
H
R'
O RO-C-R' + HL
一、醇的酰基化 1、羧酸作酰化剂