恶性肿瘤的生物治疗与靶向治疗
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7 SD, 总有效率 25.0% 5)生存：6 个有效的患者生存期 2.1 年。
Cancer Immunol Immunother. 2010 Feb;59(2):293-301.
过继免疫治疗
TIL细胞 CIK细胞 （DC-CIK） LAK细胞
过继免疫治疗
1.概念： (1)Rosenberg八十年代首创了LAK细胞，TIL取自浸润淋巴细胞 (2)CIK：迄今为止在临床上应用最为广泛的过继免疫治疗 2.特点： （1)繁琐的制备过程和严重的副作用限制了临床上推广 （2)治疗疗效有限 （3)CD3AK和CIK的问世没有产生新的局面 （4)对恶性黑色素瘤、肾癌、癌性胸腹水的治疗效果比较好
DC, 树突状细胞；APCs, 抗原递呈细胞；CTLA-4,细胞毒性T淋巴细胞抗原-4;MHC,主 要组织相容性复合体; TCR,T细胞受体；PD-1, 程序死亡分子－1；PD-L1，程序死亡分 子M－ell1m配an体et al Nature 2011
肿瘤的免疫逃逸机制
下调抗原的表达促使T细 胞识别下降 1
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
免疫治疗的主要方式
1.被动免疫治疗 非特异性被动免疫治疗
2.主动免疫治疗 非特异性主动免疫治疗 特异性主动免疫治疗
非特异性免疫治疗
细菌或病毒提取物： 胞壁佳 短小棒状杆菌 卡介苗 高聚金葡素
生物因子
1. 干扰素 2. 白细胞介素-2 3. 肿瘤坏死因子
由单核细胞核淋巴细胞分泌 抑制肿瘤细胞增殖 诱导NK细胞的活化 诱导MHC-I类抗原的表达 抗肿瘤新生血管形成
由激活的淋巴细胞分泌 促进淋巴细胞增殖和活化 激活NK细胞的活化
由巨噬细胞分泌 具有抑制肿瘤细胞增殖的能力 促进肿瘤营养血管坏死
1，干扰素(INF)
1)用法：300-900万单位， 每周2-3次 ，皮下注射 2)适应症：
联合化疗治疗毛细胞白血病 多发性骨髓瘤 肾癌 恶性黑色素瘤 淋巴瘤
2，白介素-2(IL-2)
2.基因灭活（Gene inactivation）：利用反义核酸技术 或核酶特异地封闭基因表达或降解转录产物
3.前体药转换（Prodrug acitvation）：采用给予前体药 物的方法减少化疗药物对正常细胞的损伤。
基因治疗的途径
1.体外途径：安全，但操作烦琐，设备要求比 较高
1. Topfer, et al. 2011. 2. Nurieva, et al. 2013. 3. Mellman, et al. 2011.
T淋巴细胞表达的免疫抑制性受体
• 细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 (CTLA4) • 程序性死亡分子1（programmed death
1,PD-1） • 程序性死亡分子配体1（programmed
Chimeric antigen receptor T cells (CAR-T cells)
特异性主动免疫治疗
核酸疫苗(DNA,RNA) 肿瘤细胞疫苗 抗原蛋白疫苗或多肽疫苗 树突状细胞疫苗
树突状细胞-免疫治疗的关键细胞
体内最强大抗原递呈细胞
多中心II期临床试验
方法：8 次自身DC细胞的培养，采用三株黑色素瘤 细胞的融解物冲击
第二部分
肿瘤的基因治疗
基因治疗(Gene therapy)
1. 用正常基因校正或置换致病基因 2.过程：导入目的基因到靶细胞内并使之表达。 3.目标：直接或间接消灭肿瘤细胞。 4.概念的扩展：采用分子生物学的方法和原理，
在核酸水平上开展的疾病治疗方法都可称为 基因治疗。
基因治疗策略
1.基因增补（Gene augmentation）又称基因修饰，目 的基因的表达产物能修饰或加强缺陷细胞的功能
患者：33 例 结果：CR1例，PR 2例，总疾病控制率：27% 结论：对转移灶不多的患者有一定的治疗效果。
J Transl Med. 2010; 8: 89.
Provenge 治疗前列腺癌临床效果
免疫治疗的三大策略
疫苗
单克隆抗体
• 不直接针对肿瘤细胞 • 直接针对免疫细胞
树突状细胞
CD4+T细胞 共刺激信号 CD8+T细胞
death ligand 1,PD-L1）
首要终点——OS
CheckMate 017 SQ
CheckMate 057 non-SQ
生存优势能 否持续？
K. Reckamp , et al. 2015WCLC Oral 02.01. Luis Paz-Ares, et al. 2015 ASCO, abstract LBA109
肿瘤学概论 恶性肿瘤的生物治疗与靶向治疗
第一部分
肿瘤的免疫治疗
现代免疫学奠基人
Edward Jenner 牛痘的发明者
(1796)
1926年-1930 年，印度天 花导致50万 人死亡。
肿瘤的免疫监视
DC向 APCs转化， 递呈抗原
肿瘤表达特 异性抗原
T效应细胞 活化与增殖
检查与平衡
T 和 NK 细 胞攻击杀伤 肿瘤细胞
TCR MHC I
CCL21 TGF-β
IDO VEGF
IL-10
肿瘤细胞
下调APCs上协同刺
B7.1
激因子配体（如B7.1）
及诱导型协同刺激因
子配体（ICOSL）的
表达，导致免疫功能
缺陷 2
PD-L1 PD-1
建立免疫抑制微环境，促使抑制 性免疫细胞的分化和扩增 3
表达抑制性受体（如PD-L1， PD-L2）导致T细胞功能抑制 3
1)用法：40-120万单位，每周2-3次, 皮下或 局部注射
2)特点：对恶性黑色素瘤、肾癌有效 有效率大约在10-20%左右 其它恶性肿瘤的治疗效果不明显 局部应用比全身应用效果好
腹腔灌注IL-2治疗卵巢癌
1)方法：IL-2 60万单位/m2 1/周 共十六周 2)病人：泰素、顺铂抗拒的卵巢癌病人31例 3)副作用：可耐受，无IL-2相关的3/4级毒性 4)结果：24 可评价病人中 4 CR, 2 PR,
免疫调节
细胞毒性
ADCC CDC 凋亡
肿瘤细胞 细胞毒性
过继细胞治疗
Cancer Control 2013;20:32.
免疫治疗的临床地位
1.免疫治疗有可能是最有前途的抗肿瘤手段之一 2.目前尚未起主导作用,但近年来迅猛发展。 3.定位于手术、放化疗后清除残留病灶,目标是 预防复发 4.未来与现有的治疗方式联合，有可能达到晚 期肿瘤长期生存的目标。
Cancer Immunol Immunother. 2010 Feb;59(2):293-301.
过继免疫治疗
TIL细胞 CIK细胞 （DC-CIK） LAK细胞
过继免疫治疗
1.概念： (1)Rosenberg八十年代首创了LAK细胞，TIL取自浸润淋巴细胞 (2)CIK：迄今为止在临床上应用最为广泛的过继免疫治疗 2.特点： （1)繁琐的制备过程和严重的副作用限制了临床上推广 （2)治疗疗效有限 （3)CD3AK和CIK的问世没有产生新的局面 （4)对恶性黑色素瘤、肾癌、癌性胸腹水的治疗效果比较好
DC, 树突状细胞；APCs, 抗原递呈细胞；CTLA-4,细胞毒性T淋巴细胞抗原-4;MHC,主 要组织相容性复合体; TCR,T细胞受体；PD-1, 程序死亡分子－1；PD-L1，程序死亡分 子M－ell1m配an体et al Nature 2011
肿瘤的免疫逃逸机制
下调抗原的表达促使T细 胞识别下降 1
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
免疫治疗的主要方式
1.被动免疫治疗 非特异性被动免疫治疗
2.主动免疫治疗 非特异性主动免疫治疗 特异性主动免疫治疗
非特异性免疫治疗
细菌或病毒提取物： 胞壁佳 短小棒状杆菌 卡介苗 高聚金葡素
生物因子
1. 干扰素 2. 白细胞介素-2 3. 肿瘤坏死因子
由单核细胞核淋巴细胞分泌 抑制肿瘤细胞增殖 诱导NK细胞的活化 诱导MHC-I类抗原的表达 抗肿瘤新生血管形成
由激活的淋巴细胞分泌 促进淋巴细胞增殖和活化 激活NK细胞的活化
由巨噬细胞分泌 具有抑制肿瘤细胞增殖的能力 促进肿瘤营养血管坏死
1，干扰素(INF)
1)用法：300-900万单位， 每周2-3次 ，皮下注射 2)适应症：
联合化疗治疗毛细胞白血病 多发性骨髓瘤 肾癌 恶性黑色素瘤 淋巴瘤
2，白介素-2(IL-2)
2.基因灭活（Gene inactivation）：利用反义核酸技术 或核酶特异地封闭基因表达或降解转录产物
3.前体药转换（Prodrug acitvation）：采用给予前体药 物的方法减少化疗药物对正常细胞的损伤。
基因治疗的途径
1.体外途径：安全，但操作烦琐，设备要求比 较高
1. Topfer, et al. 2011. 2. Nurieva, et al. 2013. 3. Mellman, et al. 2011.
T淋巴细胞表达的免疫抑制性受体
• 细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 (CTLA4) • 程序性死亡分子1（programmed death
1,PD-1） • 程序性死亡分子配体1（programmed
Chimeric antigen receptor T cells (CAR-T cells)
特异性主动免疫治疗
核酸疫苗(DNA,RNA) 肿瘤细胞疫苗 抗原蛋白疫苗或多肽疫苗 树突状细胞疫苗
树突状细胞-免疫治疗的关键细胞
体内最强大抗原递呈细胞
多中心II期临床试验
方法：8 次自身DC细胞的培养，采用三株黑色素瘤 细胞的融解物冲击
第二部分
肿瘤的基因治疗
基因治疗(Gene therapy)
1. 用正常基因校正或置换致病基因 2.过程：导入目的基因到靶细胞内并使之表达。 3.目标：直接或间接消灭肿瘤细胞。 4.概念的扩展：采用分子生物学的方法和原理，
在核酸水平上开展的疾病治疗方法都可称为 基因治疗。
基因治疗策略
1.基因增补（Gene augmentation）又称基因修饰，目 的基因的表达产物能修饰或加强缺陷细胞的功能
患者：33 例 结果：CR1例，PR 2例，总疾病控制率：27% 结论：对转移灶不多的患者有一定的治疗效果。
J Transl Med. 2010; 8: 89.
Provenge 治疗前列腺癌临床效果
免疫治疗的三大策略
疫苗
单克隆抗体
• 不直接针对肿瘤细胞 • 直接针对免疫细胞
树突状细胞
CD4+T细胞 共刺激信号 CD8+T细胞
death ligand 1,PD-L1）
首要终点——OS
CheckMate 017 SQ
CheckMate 057 non-SQ
生存优势能 否持续？
K. Reckamp , et al. 2015WCLC Oral 02.01. Luis Paz-Ares, et al. 2015 ASCO, abstract LBA109
肿瘤学概论 恶性肿瘤的生物治疗与靶向治疗
第一部分
肿瘤的免疫治疗
现代免疫学奠基人
Edward Jenner 牛痘的发明者
(1796)
1926年-1930 年，印度天 花导致50万 人死亡。
肿瘤的免疫监视
DC向 APCs转化， 递呈抗原
肿瘤表达特 异性抗原
T效应细胞 活化与增殖
检查与平衡
T 和 NK 细 胞攻击杀伤 肿瘤细胞
TCR MHC I
CCL21 TGF-β
IDO VEGF
IL-10
肿瘤细胞
下调APCs上协同刺
B7.1
激因子配体（如B7.1）
及诱导型协同刺激因
子配体（ICOSL）的
表达，导致免疫功能
缺陷 2
PD-L1 PD-1
建立免疫抑制微环境，促使抑制 性免疫细胞的分化和扩增 3
表达抑制性受体（如PD-L1， PD-L2）导致T细胞功能抑制 3
1)用法：40-120万单位，每周2-3次, 皮下或 局部注射
2)特点：对恶性黑色素瘤、肾癌有效 有效率大约在10-20%左右 其它恶性肿瘤的治疗效果不明显 局部应用比全身应用效果好
腹腔灌注IL-2治疗卵巢癌
1)方法：IL-2 60万单位/m2 1/周 共十六周 2)病人：泰素、顺铂抗拒的卵巢癌病人31例 3)副作用：可耐受，无IL-2相关的3/4级毒性 4)结果：24 可评价病人中 4 CR, 2 PR,
免疫调节
细胞毒性
ADCC CDC 凋亡
肿瘤细胞 细胞毒性
过继细胞治疗
Cancer Control 2013;20:32.
免疫治疗的临床地位
1.免疫治疗有可能是最有前途的抗肿瘤手段之一 2.目前尚未起主导作用,但近年来迅猛发展。 3.定位于手术、放化疗后清除残留病灶,目标是 预防复发 4.未来与现有的治疗方式联合，有可能达到晚 期肿瘤长期生存的目标。