糖尿病机理
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? 脂肪组织也存在胰岛素抵抗，使脂肪细胞的脂解 作用增强， 游离脂肪酸（ FFA ）释放入血增多， 成为T2DM的第4种病理生理机制
? FFA 增加在2型糖尿病的发病机制中居于核心地位 , 它能够引起 β细胞胰岛素分泌缺陷 增加肝糖输出 减少肌肉组织对葡萄糖的摄取
精粹的五重奏——肠促胰素 （GLP-1）作用减弱
糖
血
低 重）
5
严 上 以 次 1
% （ 例 比
者
或患
4 3 2
次的 1
1
生 发
0
0
强化组 常规组
3 6 9 12 15 随机化后时间（年）
1. DCCT Research Group. Diabetes 1997; 46:271-286. 2. UKPDS Group (33). Lancet 1998; 352:837-853.
? 二甲双胍和吡格列酮是胰岛素增敏剂，不担心发生低 血糖等不良反应
? 3药联合能够充分发挥益处，有望 HbA1c<6.0%
降糖药不同的基础：作用机制不同
增加脂肪的合成
和葡萄糖的代谢 双胍类，胰岛素 噻唑烷二酮类
增加肌肉的 葡萄糖摄取和代谢
降糖
双胍类，胰岛素 噻唑烷二酮类
GLP-1在人体中的效用: 肠促胰素调节血糖的作用机制
? 胰岛素作为治疗的最终手段 ,忽视早期胰岛素治疗可使 患者尽快达到良好的血糖控制 ,消除葡萄糖毒性作用 , 部分恢复早时相胰岛素分泌 ,保护胰岛β细胞功能,并延 缓并发症发生。
T2DM的治疗应当遵循的原则
? 基于T2DM生理病理“八重奏” , DeFronzo教授认为 ? 需用多种药物联合纠正 T2DM的多种病理生理缺陷 ? 对T2DM的治疗应当基于已知的病因 ,而不只是简单
低血糖使全因死亡率增加
以色列14670例冠心病患者的8年死亡率随访研究
*
**P<0.02 *P<0.0001
* **
*
Fisman EZ, et al. European Journal of Cardiovascular Prevention and Rehabilitation 2004, 1:135–143.
2型糖尿病发病机制与治疗的 新进展
病理生理学机制演变 从“三重奏”到“恶兆八重奏”
奏重三
?T2DM的病理生理机制最初为 肝糖生成增加 肌肉葡萄糖摄取减少引发的胰岛素抵抗 胰岛β细胞功能受损
?DeFronzo教授认为除了这三个方面外,还有更 多的组织器官参与了糖尿病的病理生理过程
不协调的四重奏——脂代谢紊乱
的降低HbA1c ? 必须在T2DM自然病程早期给予干预 ,阻止β细胞功能
衰竭
T2DM治疗新模式
基于病理生理机制的治疗模式：
? 生活方式干预 +二甲双胍+吡格列酮 +GLP-1 类似物 ? 二甲双胍和吡格列酮都有心血管保护作用， GLP-1 类
似物和吡格列酮可以保护 β细胞功能，二甲双胍和 GLP-1 类似物则能够抵消 TZD 引起的体重增加
T2DM治疗现状——血糖控制不理想
? 盖德(Gaede) 等研究发现 ,仅有15%的患者达到糖化血红 蛋白(HbA1c)<6.5% 的控制目标
? UKPDS研究随访6年后发现 ,现有治疗(包括胰岛素、格 列本脲、二甲双胍等单药治疗 )未能改变 T2DM 自然病 程
? 2006年发表在《新英格兰医学杂志》上的 ADOPT 研究 显示, 罗格列酮 、二甲双胍 和格列本脲 单药治疗 5年累 计失败率分别为 15%、21%和34%
中枢神经递质功能障碍
?下丘脑对血糖的调控紊乱
下丘脑在调节能量摄入和饮食行为中 发挥着重要作用。研究显示,与身材较瘦的 人比较,肥胖者摄入葡萄糖后下丘脑室旁核 和腹正中核的抑制显著减弱,并且达到最大 抑制的时间明显延迟。
?DeFronzo教授将所有这些影响2型糖尿病高 血糖形成的因素称为糖尿病生理病理 “恶 兆八重奏”
?“八重奏”进一步揭示了2型糖尿病病理生 理的复杂性,为临床用药带来了新的思考
T2ห้องสมุดไป่ตู้M治疗现状——血糖控制不理想
?T2DM以胰岛素抵抗及β细胞功能缺陷为特 征,其自然病程为糖耐量正常、糖耐量受损 (IGT)和(或)空腹血糖受损(IFG)、糖尿病,最 终导致多种并发症。
?β细胞功能在病程中逐渐衰退,但初始衰退远 早于预期。有研究发现,处于IGT阶段的患 者,β细胞功能丧失已高达80%。
低血糖患者心脏缺血事件明显增加
美国19例72小时血糖检测研究
60
50
数
件 40
事
生 发
? 现行T2DM治疗策略对血糖控制的总体效果不理想。
T2DM的自然病程及现行治疗方案
T2DM血糖控制不理想的原因
? 现行方案保守 , 遵循“阶梯式”原则 , 血糖长期控制不 佳,当患者不得不使用胰岛素治疗时 , β细胞功能已严 重衰退
? 未实现个体化治疗 ? 处方降糖药保守，缺乏可阻断 β细胞功能衰竭的新药
? 肠促胰岛素效应减弱
IGT及T2DM患者餐后 GLP-1 分泌减少 糖依赖性胰岛素释放肽 (GIP)水平升高
? 使得GLP-1类似物应运而生
尖锐参差的六重奏
割裂的七重奏
? 胰岛α细胞分泌胰高血糖素增多
2型糖尿病患者基础胰高血糖素水平增高 ,会 导致基础肝糖输出增加
? 肾小管对葡萄糖的重吸收增加
肾小管对葡萄糖的重吸收与钠依赖性葡萄糖转 运蛋白2(SGLT2) 有关,而2型糖尿病患者的 SGLT2 增加,葡萄糖重吸收增加
UKPDS 研究： 二甲双胍有大血管收益，而磺脲类 /胰岛素无
心肌梗死
全因死亡
P=0.044
Lancet 1998;352:854-865.
P=0.010
P=0.011
2型糖尿病防治新策略
SELECT高质量降糖六大要点
?平稳 ?早期 ?长期 ?有效 ?联合 ?降低总危险
Smooth Early Long-term Effective Combination Total Risk Reduction
平稳控制血糖——Smooth
?降低高血糖 ?避免低血糖 ?减轻血糖波动
低血糖是血糖达标的最大障碍
DCCT (1型糖尿病)
年 100
人
病 80
数 /100 60
次 作
40
发 糖
20
血
低0
强化组 常规组
5 6 7 8 9 10 11 12 1314
研究期间 HbA1C 水平(%)
UKPDS(2型糖尿病)
? FFA 增加在2型糖尿病的发病机制中居于核心地位 , 它能够引起 β细胞胰岛素分泌缺陷 增加肝糖输出 减少肌肉组织对葡萄糖的摄取
精粹的五重奏——肠促胰素 （GLP-1）作用减弱
糖
血
低 重）
5
严 上 以 次 1
% （ 例 比
者
或患
4 3 2
次的 1
1
生 发
0
0
强化组 常规组
3 6 9 12 15 随机化后时间（年）
1. DCCT Research Group. Diabetes 1997; 46:271-286. 2. UKPDS Group (33). Lancet 1998; 352:837-853.
? 二甲双胍和吡格列酮是胰岛素增敏剂，不担心发生低 血糖等不良反应
? 3药联合能够充分发挥益处，有望 HbA1c<6.0%
降糖药不同的基础：作用机制不同
增加脂肪的合成
和葡萄糖的代谢 双胍类，胰岛素 噻唑烷二酮类
增加肌肉的 葡萄糖摄取和代谢
降糖
双胍类，胰岛素 噻唑烷二酮类
GLP-1在人体中的效用: 肠促胰素调节血糖的作用机制
? 胰岛素作为治疗的最终手段 ,忽视早期胰岛素治疗可使 患者尽快达到良好的血糖控制 ,消除葡萄糖毒性作用 , 部分恢复早时相胰岛素分泌 ,保护胰岛β细胞功能,并延 缓并发症发生。
T2DM的治疗应当遵循的原则
? 基于T2DM生理病理“八重奏” , DeFronzo教授认为 ? 需用多种药物联合纠正 T2DM的多种病理生理缺陷 ? 对T2DM的治疗应当基于已知的病因 ,而不只是简单
低血糖使全因死亡率增加
以色列14670例冠心病患者的8年死亡率随访研究
*
**P<0.02 *P<0.0001
* **
*
Fisman EZ, et al. European Journal of Cardiovascular Prevention and Rehabilitation 2004, 1:135–143.
2型糖尿病发病机制与治疗的 新进展
病理生理学机制演变 从“三重奏”到“恶兆八重奏”
奏重三
?T2DM的病理生理机制最初为 肝糖生成增加 肌肉葡萄糖摄取减少引发的胰岛素抵抗 胰岛β细胞功能受损
?DeFronzo教授认为除了这三个方面外,还有更 多的组织器官参与了糖尿病的病理生理过程
不协调的四重奏——脂代谢紊乱
的降低HbA1c ? 必须在T2DM自然病程早期给予干预 ,阻止β细胞功能
衰竭
T2DM治疗新模式
基于病理生理机制的治疗模式：
? 生活方式干预 +二甲双胍+吡格列酮 +GLP-1 类似物 ? 二甲双胍和吡格列酮都有心血管保护作用， GLP-1 类
似物和吡格列酮可以保护 β细胞功能，二甲双胍和 GLP-1 类似物则能够抵消 TZD 引起的体重增加
T2DM治疗现状——血糖控制不理想
? 盖德(Gaede) 等研究发现 ,仅有15%的患者达到糖化血红 蛋白(HbA1c)<6.5% 的控制目标
? UKPDS研究随访6年后发现 ,现有治疗(包括胰岛素、格 列本脲、二甲双胍等单药治疗 )未能改变 T2DM 自然病 程
? 2006年发表在《新英格兰医学杂志》上的 ADOPT 研究 显示, 罗格列酮 、二甲双胍 和格列本脲 单药治疗 5年累 计失败率分别为 15%、21%和34%
中枢神经递质功能障碍
?下丘脑对血糖的调控紊乱
下丘脑在调节能量摄入和饮食行为中 发挥着重要作用。研究显示,与身材较瘦的 人比较,肥胖者摄入葡萄糖后下丘脑室旁核 和腹正中核的抑制显著减弱,并且达到最大 抑制的时间明显延迟。
?DeFronzo教授将所有这些影响2型糖尿病高 血糖形成的因素称为糖尿病生理病理 “恶 兆八重奏”
?“八重奏”进一步揭示了2型糖尿病病理生 理的复杂性,为临床用药带来了新的思考
T2ห้องสมุดไป่ตู้M治疗现状——血糖控制不理想
?T2DM以胰岛素抵抗及β细胞功能缺陷为特 征,其自然病程为糖耐量正常、糖耐量受损 (IGT)和(或)空腹血糖受损(IFG)、糖尿病,最 终导致多种并发症。
?β细胞功能在病程中逐渐衰退,但初始衰退远 早于预期。有研究发现,处于IGT阶段的患 者,β细胞功能丧失已高达80%。
低血糖患者心脏缺血事件明显增加
美国19例72小时血糖检测研究
60
50
数
件 40
事
生 发
? 现行T2DM治疗策略对血糖控制的总体效果不理想。
T2DM的自然病程及现行治疗方案
T2DM血糖控制不理想的原因
? 现行方案保守 , 遵循“阶梯式”原则 , 血糖长期控制不 佳,当患者不得不使用胰岛素治疗时 , β细胞功能已严 重衰退
? 未实现个体化治疗 ? 处方降糖药保守，缺乏可阻断 β细胞功能衰竭的新药
? 肠促胰岛素效应减弱
IGT及T2DM患者餐后 GLP-1 分泌减少 糖依赖性胰岛素释放肽 (GIP)水平升高
? 使得GLP-1类似物应运而生
尖锐参差的六重奏
割裂的七重奏
? 胰岛α细胞分泌胰高血糖素增多
2型糖尿病患者基础胰高血糖素水平增高 ,会 导致基础肝糖输出增加
? 肾小管对葡萄糖的重吸收增加
肾小管对葡萄糖的重吸收与钠依赖性葡萄糖转 运蛋白2(SGLT2) 有关,而2型糖尿病患者的 SGLT2 增加,葡萄糖重吸收增加
UKPDS 研究： 二甲双胍有大血管收益，而磺脲类 /胰岛素无
心肌梗死
全因死亡
P=0.044
Lancet 1998;352:854-865.
P=0.010
P=0.011
2型糖尿病防治新策略
SELECT高质量降糖六大要点
?平稳 ?早期 ?长期 ?有效 ?联合 ?降低总危险
Smooth Early Long-term Effective Combination Total Risk Reduction
平稳控制血糖——Smooth
?降低高血糖 ?避免低血糖 ?减轻血糖波动
低血糖是血糖达标的最大障碍
DCCT (1型糖尿病)
年 100
人
病 80
数 /100 60
次 作
40
发 糖
20
血
低0
强化组 常规组
5 6 7 8 9 10 11 12 1314
研究期间 HbA1C 水平(%)
UKPDS(2型糖尿病)