2019版：口服普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤专家共识(全文)

2019版：口服普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤专家共识（全文）

婴幼儿血管瘤(infantile hemangiomas，IHs)是儿童最常见的良性血管肿瘤，据流行病学统计数据显示，其在1岁以内白种儿童中的发病率约为10%左右[1]。在早产儿及低体重儿的发病率更高，如出生时体重500～1 000 g未成熟儿发病率为22.9%，出生时体重达1 000～1 500 g者发病率降为15.6%，出生时体重1 500～2 600 g接近成熟者发病率则降为9.5%[2]。女性与男性的发病率之比约为3～4∶1。血管瘤约67%为单一病灶，4%为多发病灶，13%为节段型，主要发生于头部、颈部、躯干和四肢[3]。血管瘤有一个区别于血管畸形的非常特殊的临床及病理特征，即约30%的婴幼儿出生时即发现，但大部分是出生后几周才显现，之后则多会有一个快速增殖期，通常发生在生后5～8周，在生后3个月左右，瘤体大小可以增加达到最终面积的80%[1]。此被称为早期增殖期，之后增殖变缓，并且绝大部分血管瘤最终可在几年后逐渐消退[2]。虽然血管瘤自然消退的概率很高(60%～90%)，但是体积较大、生长迅速的血管瘤可能在消退后留下色素沉着、血管扩张、脂肪组织堆积和瘢痕等影响美观，部分血管瘤可能出现破溃、出血、感染及疼痛，影响患儿的生活质量；发生于特殊部位的，可能出现造成器官功能障碍等更严重的并发症。另外，在头面部的血管瘤，则对患儿及其亲属可以产生很大的心理压力，需要适当的积极处理。自2008年法国医生Léauté-Labrèze等[2]偶然发现普萘洛尔对血管瘤治疗有效以来，目前普萘洛尔已经成为婴幼儿血管瘤的一线治疗药物，美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)

和欧洲药品管理局(European Medicines Agency，EMA)已经批准可以使用普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤，但由于普萘洛尔治疗血管瘤的机制等尚不完全清楚，治疗经验也不完全统一，血管瘤的发病率也可能与人种、性别、出生体重等有关系，因此所使用的剂量、用药方案、疗程、不良作用监测等尚无统一标准[4,5,6]。2013年，美国儿科协会就普萘洛尔治疗血管瘤的相关问题进行讨论，提出了美国儿科医生关于普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的专家共识；也有部分中国学者在国内口腔等专业杂志上发表了口服普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤专家共识[7,8,9]。遗憾的是，作为服务于血管瘤患儿最多的中国小儿外科医生，却还没有在小儿外科专业杂志上发表相关的专家共识或指南。

为此，我们作为长期关注并在临床实践中诊治血管瘤的小儿外科医生，结合普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的药理、历史、现状、以及国内的经验，就其适应证与禁忌证、用药方案、副作用及预防、随访事项进行总结，提出我们的共识，以求能为临床使用普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤提供参考规范。

一、普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的历史与现状

2008年Léauté-Labrèze等[2]在《新英格兰医学》上首次介绍了普萘洛尔用于血管瘤的治疗经验。他们对2例出生不久而同时患有血管瘤的心脏疾病患儿在治疗的时候使用了普萘洛尔，却意外发现应用普萘洛尔之后，这2例患儿的血管瘤颜色变浅，面积也缩小了，于是又根据这个发现做了进一步探索，对另外9例颜面血管瘤患儿有目的地使用了普萘洛尔，发现所有患儿在用药后24 h内都见到血管瘤颜色变浅，并且在这11例患

儿的治疗过程中，未发现有明显的不良反应。这一发现为血管瘤的治疗及研究提供了一个新的方向，经过后面不同国家、地区的医生陆续进行的前瞻性临床试验与基础研究，现在普萘洛尔已经成为治疗婴幼儿血管瘤的一线药物。

二、普萘洛尔治疗血管瘤的基本药理机制

普萘洛尔为非选择性竞争抑制肾上腺素β受体阻滞剂，片剂口服后胃肠道吸收较完全，广泛在肝脏内代谢，生物利用度约30%。药后1～1.5 h 达血药浓度峰值，消除半衰期为2～3 h，血浆蛋白结合率在90%～95%。在心、肺、脑、肾中的药物浓度较高，个体血药浓度存在明显差异，表观分布容积为(3.9±6.0)L/kg。经肾脏排泄，主要为代谢产物，小部分(<1%)为母药，不能经透析排出。大量的临床及动物实验证实，口服普萘洛尔治疗能有效的控制婴幼儿血管瘤，甚至使其消退[2,5,10]。目前一般推测其机制应为多因素共同作用的结果，主要包括：可以阻断β肾上腺素受体，拮抗交感神经兴奋和儿茶酚胺作用，降低心脏的收缩力与收缩速度，同时抑制血管平滑肌收缩，竞争性拮抗异丙肾上腺素和去甲肾上腺素的作用，降低血浆肾素活性；具有明显的抗血小板聚集作用；下调血管瘤增殖因子碱性成纤维细胞生长因子和血管内皮生长因子，同时加速毛细血管内皮凋亡；选择性抑制基质金属蛋白酶-9在血管内皮细胞的表达，影响血管形成等[5,10,11]。

三、口服普奈洛尔的临床应用及指征

目前对于口服普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤，临床尚无统一指征，根据我们的经验及相关文献，我们推荐普萘洛尔口服治疗血管瘤的指征如下：

1．服药适应证

主要包括生长于特殊部位，可能已经出现并发症或者危及生命的血管瘤，包括巨大血管瘤或生长迅速的血管瘤，肝血管瘤引发的心功能不全，PHACE综合征，呼吸道、鼻腔、咽喉部及声门下血管瘤导致的气道梗阻，已导致弱视或即将导致弱视的眼周血管瘤，血管瘤病灶溃疡或者即将形成溃疡的风险，乳腺、肛周及生殖器血管瘤，以及其他特殊部位生长迅速或易受到机械损伤的血管瘤，或者可能损伤邻近组织、器官造成功能障碍的血管瘤，以及部分在头面部等体表暴露比较明显的部位从而对患儿及其亲属产生很大心理压力的血管瘤等。

推荐理由：血管瘤的发生部位、生长速度和是否产生相关并发症及对治疗的需求是使用普萘洛尔的重要参考指标。虽然婴幼儿血管瘤一般有自行消退的可能，但是一旦出现上述情况，我们称之为复杂难治性的血管瘤，为防止更大损害，均应积极治疗。对于非上述情况或者病灶不大、生长不迅速、非常表浅局部以及比较稳定的血管瘤，由于存在自行消退的机会，或者有其他更简便有效的方式可选择，因此一般不推荐使用普萘洛尔治疗。

2．服药禁忌证

普萘洛尔是非选择性β肾上腺素受体阻断药，口服经胃肠道完全吸收，大量被肝脏代谢，90%以上代谢产物经肾脏排泄。β肾上腺素受体广泛分布于全身，如心脏、血管、支气管等[5]。根据上述作用机制，我们推荐常见禁忌证见表1。