第十章药物生物信息学PPT课件
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2. 蛋白质序列分析
蛋白质序列分析包括蛋白质的组成和性 质分析 如分子量、等电点、亲水性和疏水性分 析）蛋白质二级结构和三级结构的预测
10
3.Leabharlann Baidu生物信息学软件
现代药物开发特别是生物技术药物的开 发，少不了用分子生物学的手段研究问 题、解决问题 涉及到分子生物学实验，常常需要生物 信息软件的帮助 对核酸和蛋白质序列分析、蛋白质高级 结构分析、蛋白质组研究图谱的处理、 蛋白质、核酸三维结构的显示、文件格 式转换（Seqverter）等
3
生物信息学就是在上述背景下发展起来 的综合应用生物学、数学、物理学、信 息学、计算机科学等诸多学科的理论方 法的崭新交叉学科，它研究的材料是生 物学数据库，而采用的方法则是从计算 机技术衍生而来的
基因组学和生物信息学的研究也改变了 新药开发的思路和模式
4
对基因组计划产生的核酸序列分析一方 面可以从本质上认识疾病尤其是遗传疾 病的发生原因，为这些疾病的诊断、预 防和治疗奠定基础
8
3）基因定位分析 已知序列和基因组的数据比对，可以将基
因定位 4）新基因的发现和功能预测 用已知基因的编码区与EST数据库比较， 找到感兴趣的EST，再与其它数据库比 对，如果是没有克隆的EST，通过引物 设计钓出基因，再定位到染色体上。也 可以将新基因共过基因序列比较，找到 在进化上是同源的基因，从而预测新基 因的功能
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6. 生物芯片
生物芯片的实质就是在一个不大的基质 载体上，有序地排列了固定在某一位置 的可寻址的识别分子，与待检测的物质 结合或反应是在同一条见下进行的 常见的芯片有基因芯片和蛋白质芯片 基因芯片应用在新药研究中，据计算， 传统的药物筛选方法每个样本需要花4美 元，而用芯片技术只需要花40美分
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5. 计算机辅助疫苗设计
对于一个已知序列的蛋白抗原，单纯通过实验 的方法鉴定表位常须合成大量的交叠肽，或裂 解成小肽通过多肽结合试验筛选测定，但都费 时费力 如果能先对表位进行预测，使待选多肽范围缩 小，再通过实验的方法进行验证，往往能够取 得事半功倍的效果 近些年来，随着实验技术的发展，使得越来越 多的抗原表位得以鉴定，并建立了相应的数据 库，使得抗原表位表位预测的效果不断提高
12
SARS冠状病毒的基因组序列和其他冠状 病毒的基因组序列进行多序列比对，发 现SARS冠状病毒是一种新的冠状病毒突 变体 对11个SARA冠状病毒基因组进行多序列 比对分析，发现测序结果几乎完全相同， 说明在测序这段时间内，该病毒没有发 生较大的转型
13
根据SARS病毒的生活史，推断 SARS3CL蛋白酶在SARS病毒结构基因 成熟过程中起重要作用 抑制该酶可以影响病毒的增殖和扩增 在一级结构的基础上预测了三级结构， 而且为半胱氨酸蛋白酶 设计了19种半胱氨酸蛋白酶抑制剂类药 物进行测试，发现6种可能对SARS有效
20
Genban库里的数据来源于约130，000 个物种，其中56％是人类的基因组序列
每条Genbank数据记录包含了对序列的 简要描述、它的科学命名、物种分类名 称、参考文献、序列特征表以及序列本 身
21
二、EMBL
EMBL是欧洲分子生物学实验室在 1982年开始创建 目前有欧洲生物信息学研究所管理 （EBI） 其网址为：
第十章 药物生物信息学
1
第一节 药物生物信息学概论
2
一、概念
生物信息学随着人类基因组计划的全面 开展和深入而出现的一门新兴的学科 2004年2月已经有170多个生物的基因组 被测定，核苷酸数目达到200亿 对这些数据进行处理分析就必须发展新 的分析理论、方法、技术和工具，所以 必须依赖计算机的信息处理
18
第二节 核酸序列数据库
Genbank、EMBL和DDBJ是国际上 三大主要核酸序列数据库 目前这三个数据中心各自收集世界 各国有关实验室和测序机构发布的 序列数据 通过计算机网络每天都将新发现的 或更新过的数据进行交换，以保证 这三个数据库序列信息的完整性
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一、Genbank
Genbank数据库是20世纪80年代初由美 国国家健康研究院（NIH）委托洛斯阿拉 莫斯（Los Alomos）国家实验室建立 后移交给国家生物技术信息中心 （NCBI），隶属于NIH下设的国家医学 图书馆（NLM） NCBI的网址为： Genbank的网址为：
这些核酸序列本身就是丰富的药物资源， 其中蕴藏着大量目前尚不明了的基因， 这些基因及其产物可以作为潜在的药物 或者药物靶点而开发
药物生物信息学正是在在这种背景和思 路下应运而生的
5
药物生物信息学就是综合应用药学、 生命科学、数学、计算机等等学科 的理论和方法，对伴随基因组计划 产生的生物信息进行整理和分析， 并应用于药物的设计和开发，以达 到合理药物设计目的的一门交叉学 科
11
4. 计算机辅助药物设计
以前药物的发现是通过偶然的途径或定 向筛选，但这不可避免地带有盲目性或 工作量巨大，据统计，平均筛选1.5～2 万个化合物才能发现一个新药，历时 10～12年
现在药物研究的主要方向是合理药物设 计，它是根据生命科学研究中所揭示的 药物作用靶点，在参考天然化合物结构 和其配基的基础上，设计合理的药物分 子，由于设计目的明确，可以大大减少 所筛选的化合物的数目
6
二、药物生物信息学研究和应 用的范围
7
1. 核酸序列分析
1）基因结构分析
对原核生物的操纵子，包括启动子和及其上游序 列，终止字和衰减子等；对真核生物的分析， 有内含子、重复序列、启动子和增强子等分析 等
2）核酸序列组装 用鸟枪法测序cDNA获得了大量的短的片段，一
般不超过400bp，称为序列表达标签（EST）， 它们都是mRNA的一部分，所以可以通过数据 库中的EST的分类和整合，获得潜在的全长的 cDNA
16
基因芯片测序原理
17
Heller用基因芯片来检测类风湿关节炎病 理组织和正常组织基因表达的差异 发现了已知的100多个与类风湿关节炎致 病有关的基因表达差异 发现编码IL-6和另外几个金属蛋白酶（包 括金属弹性蛋白酶）的基因表达得到增 强 弹性蛋白酶可以破坏胶原纤维和组织基 底膜层，就为治疗该病提供了新的药物 靶标
2. 蛋白质序列分析
蛋白质序列分析包括蛋白质的组成和性 质分析 如分子量、等电点、亲水性和疏水性分 析）蛋白质二级结构和三级结构的预测
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3.Leabharlann Baidu生物信息学软件
现代药物开发特别是生物技术药物的开 发，少不了用分子生物学的手段研究问 题、解决问题 涉及到分子生物学实验，常常需要生物 信息软件的帮助 对核酸和蛋白质序列分析、蛋白质高级 结构分析、蛋白质组研究图谱的处理、 蛋白质、核酸三维结构的显示、文件格 式转换（Seqverter）等
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生物信息学就是在上述背景下发展起来 的综合应用生物学、数学、物理学、信 息学、计算机科学等诸多学科的理论方 法的崭新交叉学科，它研究的材料是生 物学数据库，而采用的方法则是从计算 机技术衍生而来的
基因组学和生物信息学的研究也改变了 新药开发的思路和模式
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对基因组计划产生的核酸序列分析一方 面可以从本质上认识疾病尤其是遗传疾 病的发生原因，为这些疾病的诊断、预 防和治疗奠定基础
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3）基因定位分析 已知序列和基因组的数据比对，可以将基
因定位 4）新基因的发现和功能预测 用已知基因的编码区与EST数据库比较， 找到感兴趣的EST，再与其它数据库比 对，如果是没有克隆的EST，通过引物 设计钓出基因，再定位到染色体上。也 可以将新基因共过基因序列比较，找到 在进化上是同源的基因，从而预测新基 因的功能
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6. 生物芯片
生物芯片的实质就是在一个不大的基质 载体上，有序地排列了固定在某一位置 的可寻址的识别分子，与待检测的物质 结合或反应是在同一条见下进行的 常见的芯片有基因芯片和蛋白质芯片 基因芯片应用在新药研究中，据计算， 传统的药物筛选方法每个样本需要花4美 元，而用芯片技术只需要花40美分
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5. 计算机辅助疫苗设计
对于一个已知序列的蛋白抗原，单纯通过实验 的方法鉴定表位常须合成大量的交叠肽，或裂 解成小肽通过多肽结合试验筛选测定，但都费 时费力 如果能先对表位进行预测，使待选多肽范围缩 小，再通过实验的方法进行验证，往往能够取 得事半功倍的效果 近些年来，随着实验技术的发展，使得越来越 多的抗原表位得以鉴定，并建立了相应的数据 库，使得抗原表位表位预测的效果不断提高
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SARS冠状病毒的基因组序列和其他冠状 病毒的基因组序列进行多序列比对，发 现SARS冠状病毒是一种新的冠状病毒突 变体 对11个SARA冠状病毒基因组进行多序列 比对分析，发现测序结果几乎完全相同， 说明在测序这段时间内，该病毒没有发 生较大的转型
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根据SARS病毒的生活史，推断 SARS3CL蛋白酶在SARS病毒结构基因 成熟过程中起重要作用 抑制该酶可以影响病毒的增殖和扩增 在一级结构的基础上预测了三级结构， 而且为半胱氨酸蛋白酶 设计了19种半胱氨酸蛋白酶抑制剂类药 物进行测试，发现6种可能对SARS有效
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Genban库里的数据来源于约130，000 个物种，其中56％是人类的基因组序列
每条Genbank数据记录包含了对序列的 简要描述、它的科学命名、物种分类名 称、参考文献、序列特征表以及序列本 身
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二、EMBL
EMBL是欧洲分子生物学实验室在 1982年开始创建 目前有欧洲生物信息学研究所管理 （EBI） 其网址为：
第十章 药物生物信息学
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第一节 药物生物信息学概论
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一、概念
生物信息学随着人类基因组计划的全面 开展和深入而出现的一门新兴的学科 2004年2月已经有170多个生物的基因组 被测定，核苷酸数目达到200亿 对这些数据进行处理分析就必须发展新 的分析理论、方法、技术和工具，所以 必须依赖计算机的信息处理
18
第二节 核酸序列数据库
Genbank、EMBL和DDBJ是国际上 三大主要核酸序列数据库 目前这三个数据中心各自收集世界 各国有关实验室和测序机构发布的 序列数据 通过计算机网络每天都将新发现的 或更新过的数据进行交换，以保证 这三个数据库序列信息的完整性
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一、Genbank
Genbank数据库是20世纪80年代初由美 国国家健康研究院（NIH）委托洛斯阿拉 莫斯（Los Alomos）国家实验室建立 后移交给国家生物技术信息中心 （NCBI），隶属于NIH下设的国家医学 图书馆（NLM） NCBI的网址为： Genbank的网址为：
这些核酸序列本身就是丰富的药物资源， 其中蕴藏着大量目前尚不明了的基因， 这些基因及其产物可以作为潜在的药物 或者药物靶点而开发
药物生物信息学正是在在这种背景和思 路下应运而生的
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药物生物信息学就是综合应用药学、 生命科学、数学、计算机等等学科 的理论和方法，对伴随基因组计划 产生的生物信息进行整理和分析， 并应用于药物的设计和开发，以达 到合理药物设计目的的一门交叉学 科
11
4. 计算机辅助药物设计
以前药物的发现是通过偶然的途径或定 向筛选，但这不可避免地带有盲目性或 工作量巨大，据统计，平均筛选1.5～2 万个化合物才能发现一个新药，历时 10～12年
现在药物研究的主要方向是合理药物设 计，它是根据生命科学研究中所揭示的 药物作用靶点，在参考天然化合物结构 和其配基的基础上，设计合理的药物分 子，由于设计目的明确，可以大大减少 所筛选的化合物的数目
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二、药物生物信息学研究和应 用的范围
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1. 核酸序列分析
1）基因结构分析
对原核生物的操纵子，包括启动子和及其上游序 列，终止字和衰减子等；对真核生物的分析， 有内含子、重复序列、启动子和增强子等分析 等
2）核酸序列组装 用鸟枪法测序cDNA获得了大量的短的片段，一
般不超过400bp，称为序列表达标签（EST）， 它们都是mRNA的一部分，所以可以通过数据 库中的EST的分类和整合，获得潜在的全长的 cDNA
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基因芯片测序原理
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Heller用基因芯片来检测类风湿关节炎病 理组织和正常组织基因表达的差异 发现了已知的100多个与类风湿关节炎致 病有关的基因表达差异 发现编码IL-6和另外几个金属蛋白酶（包 括金属弹性蛋白酶）的基因表达得到增 强 弹性蛋白酶可以破坏胶原纤维和组织基 底膜层，就为治疗该病提供了新的药物 靶标